Внутрикоронарные вмешательства (ВКВ) по праву считаются одним из эффективнейших способов устранения симптомов ишемической болезни сердца (ИБС). В последнее десятилетие получено достаточно данных, позволяющих говорить не только о симптоматическом эффекте ВКВ, но и об их способности уменьшать риск серьезных осложнений ИБС, включая инфаркты миокарда (ИМ) и смерть от сердечных причин. Такие прогностически благоприятные результаты ВКВ обусловлены не только улучшением техники выполнения этих вмешательств и непрерывным совершенствованием устройств, используемых при этом, но и применением медикаментозных средств, важнейшее место среди которых занимают препараты, препятствующие тромбообразованию. Предпосылки необходимости и целесообразности использования антитромботических средств при ВКВ заложены в самом механизме выполнения так называемой пластики коронарной артерии. Дело в том, что даже при самом искусном выполнении ВКВ практически неизбежным является повреждение сосудистого эндотелия в месте устраняемого сужения коронарной артерии. Естественной реакцией на повреждение эндотелия со стороны системы гемостаза становится активация ее первичного звена – тромбоцитов. Наиболее опасное последствие активации тромбоцитов и системы гемостаза в целом – это тромбоз коронарной артерии в месте ангиопластики. Образование тромба в просвете коронарной артерии крайне редко не имеет клинических проявлений. Как правило, тромбоз приводит к развитию ИМ, а иногда может стать причиной смертельного исхода. Риск подобных осложнений ВКВ возрастает при острых коронарных синдромах (ОКС), когда месте устраняемого посредством ангиопластики сужения, как правило, уже имеется атеросклеротическая бляшка с поврежденной поверхностью. Во многих случаях просвет сосуда над этой бляшкой частично или полностью перекрывается тромбом, образовавшимся еще до выполнения ВКВ. Риск тромботических осложнений ВКВ увеличивается при этом в несколько раз.

В странах с высокоразвитой медициной потенциальная опасность тромботических осложнений ВКВ не является препятствием для инвазивного лечения всех форм коронарной недостаточности, включая крайние проявления ОКС. Во многом столь широкое использование ВКВ стало возможным благодаря медикаментозному лечению, которое предшествует внутрикоронарным манипуляциям, осуществляется в период их выполнения и продолжается после их завершения.

Основу антитромботического лечения, обеспечивающего эффективность и безопасность ВКВ, составляют антитромбоцитарные средства.

Аспирин – основа антитромбоцитарной терапии при ВКВ

В 1987-90 гг. были опубликованы результаты трех плацебо-контролируемых исследований, оценивавших значение аспирина в качестве средства предотвращения острых осложнений коронарной ангиопластики. Оказалось, что снижение риска тромботической окклюзии сосуда, подвергаемого ангиопластике, и вероятности обусловленного окклюзией ИМ при использовании аспирина составляет 45-77% (табл. 1.). В последующем предпринимались попытки усилить действие аспирина с помощью дипиридамола, однако добавление последнего не только не снижало, но даже увеличивало риск осложнений ангиопластики.

Широкое назначение аспирина до выполнения ангиопластики привело к снижению частоты острых ишемических осложнений ВКВ более чем на 2/3, однако его способность предотвращать более поздние осложнения – рестенозы до настоящего времени остается спорной.

Тиенопиридины при ВКВ: альтернатива или дополнение к аспирину?

Тиенопиридины, к числу которых относятся тиклопидин и клопидогрель, препятствуют активации тромбоцитов через механизмы, отличные от действия аспирина (рис. 1). Различие в механизмах действия аспирина и тиенопиридинов имеет два важных клинических следствия. Во-первых, препараты могут иметь различную клиническую эффективность при их прямом сравнении. Во-вторых, что более важно, они могут быть использованы одновременно, а их влияние на активацию и агрегацию тромбоцитов может быть взаимодополняющим.

Эффективность тиклопидина для предотвращения ишемических осложнений после коронарной ангиопластики оценивалась в 2 исследованиях. White с соавт. у 333 больных сопоставили эффективность применения в течение 4-5 дней до ангиопластики аспирина (2 x 325 мг) в сочетании с дипиридамолом (2 x 75 мг), тиклопидина (2 x 250 мг) и плацебо. Конечными точками в исследовании были ранняя окклюзия и рестенозы через 6 месяцев. Частота ранних осложнений после ВКВ составила в группе тиклопидина 2%, в группе аспирина/дипиридамола – 5%, в группе плацебо – 14%. Преимущество каждого из вмешательств перед плацебо было статистически значимым (p <0,005). Позднее Bertrand и соавт. у 266 больных сравнивали эффективность тиклопидина (2 x 250 мг) и плацебо, назначавшихся после БКА. Частота острых ишемических осложнений в группах составила 5,1% и 16,2% соответственно (p <0,01).

Таким образом, уже к началу 90-х гг. применение первого представителя класса тиенопиридинов – тиклопидина вполне обосновано расценивалось как эффективное вмешательство для профилактики ишемических осложнений коронарной ангиопластики. Особенно эффективным использование тиклопидина оказалось при коронарном стентировании.

Дело в том, что установка внутрикоронарных протезов (стентов) в месте устраняемого сужения коронарной артерии, вошедшая в практику интервенционной кардиологии с конца 80-х гг. прошлого века, приводила к заметному улучшению отдаленных исходов ВКВ. Однако это происходило только у тех больных, кому удалось избежать острых осложнений стентирования, так как сама процедура помещения инородного предмета в просвет артерии на первых этапах была сопряжена с высоким риском тромбоза. Главную роль в формировании тромба в месте установки стента играют активированные тромбоциты. Их активность в данной ситуации оказалась столь высока, что при использовании аспирина в качестве единственного средства профилактики тромбоза стентов риск ишемических осложнений стентирования оставался достаточно высоким. Итогом целой серии сравнительных исследований тиклопидина [1-5], результаты которых публиковались в 1996-98 гг. (табл. 2), стало включение тиклопидина в число средств, обязательных к применению в дополнение к аспирину при выполнении внутрикоронарного стентирования. Сравнительно краткосрочное (4-6 недель) применение тиклопидина с аспирином при коронарном стентировании обеспечивает, в сравнении с лечением аспирином (в сочетании с непрямыми антикоагулянтами или без них), близкое к оптимальному соотношение пользы и геморрагической безопасности.

Тиклопидин или клопидогрель: смена поколений

Несмотря на то, что тиклопидин стал частью официально рекомендованного алгоритма проведения процедуры внутрикоронарного стентирования, его широкое применение ограничивалось двумя недостатками. Замедленное начало действия препарата на агрегацию тромбоцитов при использовании стандартных доз препятствовало его применению при неотложных вмешательствах, например, при ОКС. Другой проблемой стали побочные эффекты тиклопидина. Некоторые из них (кожные и желудочно-кишечные) приводили к преждевременному прекращению лечения у значительной части больных. Другие, более редкие (нейтропения и тромбоцитопения), требовали обязательного лабораторного контроля и представляли потенциальную угрозу для жизни пациента. Большинство из побочных эффектов были прямо связаны с длительностью использования препарата. Из-за этого в качестве оптимальной продолжительности лечения тиклопидином при коронарном стентировании предлагался 4-6-недельный срок. Именно такая продолжительность лечения использовалась в большинстве исследований тиклопидина: считалось, что в этот период риск тромбоза достаточно высок.

Возможности для более широкого применения тиенопиридинов при ВКВ существенно расширились после появления препарата следующего поколения – клопидогреля. Целый ряд очевидных преимуществ клопидогреля перед тиклопидином за сравнительно короткий срок привел к практически полному вытеснению последнего в большинстве клинических ситуаций. К числу основных достоинств клопидогреля относятся: значительно лучшая, чем у тиклопидина, переносимость (включая отсутствие серьезных гематологических осложнений); быстрое наступление эффекта при использовании нагрузочных доз; возможность назначения препарата один раз в сутки; совместимость с большинством средств, используемых в кардиологии. С позиций медицины, основанной на доказательствах, важно подчеркнуть, что клопидогрель вошел в число широко применяемых дезагрегантов не из-за принадлежности к классу тиенопиридинов и экстраполяции на него данных об эффектах тиклопидина, а на основании результатов специально проведенных рандомизированных исследований, посвященных оценке эффективности и безопасности этого препарата.

CAPRIЕ: клопидогрель – единственная альтернатива аспирину

В 1996 г., менее чем через 10 лет после первого применения клопидогреля у человека, кардиологической общественности были представлены результаты одного из крупнейших в истории изучения антитромбоцитарной терапии исследования CAPRIE (n = 19185), посвященного длительному прямому сравнению этого препарата с «королем дезагрегантов» аспирином у больных с высоким риском атеротромботических осложнений (недавние ИМ или нарушение мозгового кровообращения, документированный атеросклероз периферических артерий). По результатам данного исследования, клопидогрель до настоящего времени остается единственным антитромбоцитарным средством, в отношении которого имеются доказательства преимущества перед аспирином по влиянию на риск таких серьезных событий, как сердечная смерть, ИМ и ишемический инсульт [6].

Клопидогрель и ВКВ: история взаимоотношений

Обнадеживающие данные об эффективности клопидогреля (CAPRIE), наряду с информацией о лучшей, чем у аспирина и тиклопидина, желудочно-кишечной переносимости, поставили на повестку дня вопрос о необходимости замене на него тиклопидина, считавшегося частью стандартной терапии при коронарном стентировании. Фактическим обоснованием для этого стали результаты исследования CLASSICS [7]. В нем 1020 больных ИБС, получавших 325 мг аспирина в сутки, в пределах 6 часов после процедуры коронарного стентирования были рандомизированы к стандартному лечению тиклопидином (250 мг 2 раза в сутки в течение 28 дней, n = 340), клопидогрелем (75 мг/сут в течение 28 дней, n = 335) или клопидогрелем с использованием нагрузочной дозы (300 мг в первые сутки, затем 75 мг/сут в течение 27 дней, n = 345). Основной задачей исследования было сравнение геморрагической безопасности и переносимости вышеперечисленных режимов антитромбоцитарной терапии, так как число ишемических осложнений стентирования на фоне лечения тиенопиридинами, как и ожидалось, было небольшим и оказалось близким во всех трех группах. Выяснилось, что суммарная частота таких неблагоприятных событий, как крупные кровотечения, нейтро- и тромбоцитопения, а также раннее прекращение приема препарата в связи с несердечными неблагоприятными событиями, была при использовании тиклопидина в 2 раза выше (9,12%), чем при лечении клопидогрелем (4,56%). Наименьшей частота таких событий была при применении режима с нагрузочной дозой клопидогреля (2,9% против 6,3% в группе без нагрузочной дозы, p = 0,043). Таким образом, в исследовании CLASSICS были получены доказательства лучшей переносимости клопидогреля при коронарном стентировании и показана возможность безопасного использования нагрузочной дозы препарата [7].

Помимо исследования CLASSICS, сравнению тиклопидина и клопидогреля при коронарном стентировании были посвящены несколько рандомизированных исследований и, так называемых, регистров [8-12]. В 2002 г. Bhatt с соавт. осуществили мета-анализ результатов этих исследований (рис. 2). Оказалось, что клопидогрель следует предпочесть тиклопидину не только из-за лучшей переносимости, но и большей эффективности при оценке его влияния на риск таких событий, как сердечная смерть, ИМ и необходимость повторной реваскуляризации подвергнутого стентированию сосуда. Сами авторы мета-анализа в качестве причин возможной большей эффективности клопидогреля указали на более быстрое начало действия препарата и лучшую способность больных следовать предписанному лечению (комплаентность), обусловленную хорошей переносимостью и удобством применения клопидогреля (1 таблетка 1 раз в день).

К началу XXI века применение клопидогреля при коронарном стентировании стало фактически обязательным. Накопленные к этому времени экспериментальные и клинические данные указывали на суммацию антиагрегантного действия аспирина и тиенопиридинов. Клопидогрель, уже как основной представитель этого класса антитромбоцитарных средств, имел серьезный потенциал для использования при ВКВ в целом. Во-первых, он мог оказаться полезным не только в случае стентирования коронарных артерий, но и при других вариантах ВКВ. Во-вторых, среди резервных возможностей клопидогреля при ВКВ рассматривались перспективы более раннего его применения, изменения величины нагрузочной дозы, более длительного, чем при терапии тиклопидином, использования после процедур ВКВ. Большей ясности требовал вопрос о возможности совместного применения клопидогреля и блокаторов гликопротеиновых рецепторов (IIb/IIIa) тромбоцитов (БГПР IIb/IIIa) для внутривенного введения, которые к этому времени стали частью медикаментозного лечения больных, подвергаемых ВКВ. С момента появления БГПР IIb/IIIa существовала точка зрения, согласно которой механизм действия этих средств (блокада конечного этапа агрегации тромбоцитов – рис. 1) делает бессмысленным одновременное использование препаратов (аспирин, тиклопидин, клопидогрель), подавляющих активность тромбоцитов на более ранних этапах.

CURE: изменение стандартов лечения ОКС без стойких подъемов сегмента ST

В 2001 г. показания к использованию клопидогреля в неотложной кардиологии существенно расширились благодаря результатам исследования CURE [13]. Усиление антитромбоцитарной терапии больных (n = 12562) с ОКС без стойких подъемов сегмента ST (ОКСБПST) за счет назначения клопидогреля в дополнение к аспирину привело к статистически значимому снижению риска таких событий, как сердечная смерть, ИМ и инсульт (в сумме на 20%). Представление результатов этого исследования стало одним из основных событий в кардиологии в 2001 г. Данные исследования CURE стали основанием для пересмотра существующих в Европе и США рекомендаций по лечению больных с ОКСБПST. С 2002 г. назначение клопидогреля с применением нагрузочной дозы рекомендовано всем таким больным, независимо от исходного риска и выбранной тактики ведения. Единственным исключением стали пациенты с планируемым в ближайшие 5 суток коронарным шунтированием (из-за возрастания риска кровотечения).

CURE-PCI: место клопидогреля в инвазивном лечении ОКСБПST

Благодаря достаточно высокой частоте проведения ВКВ у больных, включенных в CURE, оказалось возможным выполнение в рамках этого исследования еще одного исследования – CURE-PCI [14]. Его результаты позволили пролить свет на некоторые из нерешенных вопросов использования клопидогреля при ВКВ у больных с ОКСБПST.

2658 таких пациентов, участников CURE, подвергнутых ВКВ в период исследования, в течение 28 дней, начиная со дня выполнения вмешательства, получали стандартное антитромбоцитарное лечение. Оно, согласно существующим рекомендациям, помимо аспирина, включало тиенопиридины, выбор и дозирование которых определялись лечащим врачом. Важным отличием от обычной практики у половины больных (n = 1313) было назначение клопидогреля (300 мг – первый прием, 75 мг/сут в последующие дни) за несколько дней до процедуры ВКВ (с момента поступления в стационар с симптомами ОКС). Вторая половина больных (n = 1345) до выполнения ВКВ получала плацебо. Медиана времени приема клопидогреля (или плацебо) до ВКВ составила 10 суток. Подобный подход позволил оценить целесообразность назначения клопидогреля до выполнения ВКВ. Оказалось, что частота неблагоприятных исходов (сердечная смерть, ИМ и необходимость экстренной реваскуляризации) за 30 дней после ВКВ в группе больных, получавших (до ВКВ) клопидогрель, была достоверно ниже, чем в группе плацебо (4,5 и 6,4% соответственно, p = 0,03). Полученное преимущество может быть объяснено только влиянием предшествующего ВКВ лечения клопидогрелем, так как в течение 28 дней после ВКВ большинство больных обеих групп открыто получали тиенопиридины.

Еще одной особенностью исследования CURE-PCI был характер ведение больных по окончании 28-дневного периода «открытого» использования тиенопиридинов после ВКВ. Те из них, кто до ВКВ были рандомизированы к лечению клопидогрелем, в течение нескольких месяцев продолжали принимать его. Остальные в этот период (3-12 месяцев, в среднем 8) получали плацебо. Частота неблагоприятных исходов (сумма смертей и ИМ) в период от ВКВ до окончания наблюдения была в группе клопидогреля (6%) достоверно ниже, чем в группе плацебо (8%, p = 0,047). Кривые накопления риска неблагоприятных исходов при использовании клопидогреля и плацебо продолжали расходиться в течение всего периода исследования (рис. 3), а относительное снижение риска смерти и/или ИМ с момента рандомизации до окончания наблюдения составило 31% (8,8% в группе клопидогреля против 12,6% плацебо; p = 0,002).

Таким образом, результаты исследования CURE-PCI существенно изменили отношение к срокам использования клопидогреля при ВКВ (как минимум, у больных с ОКСБПST). Лечение клопидогрелем в подобной ситуации должно начинаться до выполнения ВКВ, а продолжительность его применения после ВКВ не может ограничиваться ранее рекомендованными 28 сутками и должна быть увеличена (из-за нарастающего положительного действия препарата) до нескольких (3-12) месяцев. Важным итогом исследования CURE-PCI стало расширение показаний для использования клопидогреля при ВКВ. Преимущество клопидогреля перед плацебо было отмечено не только в случае стентирования, но и в случаях, когда вмешательство ограничивалось обычной баллонной ангиопластикой коронарных артерий. При этом снижение риска смерти, ИМ и инсульта было даже более выраженным (44%), чем при ангиопластике, дополненной коронарным стентированием (27%).

Клопидогрель и ВКВ: вопросы остаются

Результаты исследования CURE-PCI заметно повлияли на применение клопидогреля при ВКВ. Стали очевидными необходимость длительного использования клопидогреля после ВКВ, назначение его до этого вмешательства и целесообразность применения препарата по такой схеме не только при стентировании коронарных артерий, но и у больных, подвергнутых обычной баллонной ангопластике.

Однако данные, полученные в этом исследовании, касались лишь больных с ОКСБПST. Кроме остававшейся спорной целесообразности применения клопидогреля при других клинических проявлениях ИБС, требовали уточнения вопросы об оптимальном времени начала лечения этим препаратом до ВКВ и о способности клопидогреля положительно влияниять на исходы ВКВ в случае одновременного использования с БГПР IIb/IIIa.

CREDO: клопидогрель при ВКВ – всем, сразу и надолго

Осень 2002 г. стала еще одним этапом в истории антитромбоцитарной терапии в целом и в ее оптимизации при ВКВ в частности. Фактически одновременно с представлением на заседании «горячей линии» Американской Ассоциации Сердца были опубликованы [15] результаты исследования CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation), основной целью которого было выяснение оптимальной продолжительности лечения клопидогрелем как до, так и после выполнения планового ВКВ. Подходящими для данного исследования считались больные, направленные на ВКВ или имевшие высокую вероятность выполнение этой процедуры.

2116 больных «в дополнение» к приему аспирина (85-325 мг/сут) были рандомизированы к получению нагрузочной дозы клопидогреля (300 мг) или плацебо в пределах 3-24 часов до ВКВ. После ВКВ все больные получали аспирин и клопидогрель в течение 28 дней. Затем пациенты, рандомизированные к нагрузочной дозе клопидогреля (до ВКВ), продолжали прием препарата в дозе 75 мг/сут в течение еще 11 месяцев. Больные, рандомизированные к получению плацебо, в течение этого периода продолжали получать плацебо. Одновременно пациенты обеих групп должны были принимать аспирин.

Основным оцениваемым исходом в исследовании была объединенная конечная точка, включавшая смерть, ИМ и инсульт за весь период наблюдения.

Для оценки влияния приема клопидогреля до ВКВ была проанализирована частота таких событий, как смерть, ИМ и неотложная реваскуляризация подвергнутого ВКВ сосуда, за 28 суток после рандомизации.

Через год наблюдения применение клопидогреля привело к статистически значимому снижению риска смерти, ИМ и инсульта на 26,9%. Абсолютное снижение риска составило 3%. Основное уменьшее риска пришлось на период после 28 дня исследования (табл. 3). Вдохновленный результатами исследования, первый автор публикации результатов CREDO и их докладчик на заседании Американской Ассоциации Сердца, S.R. Steinhubl, выступая на пресс-конференции, привел цифры, характеризующие последствия возможного внедрения полученных результатов в практику: «Если бы результаты исследования могли быть применены у 1,5 млн. больных в мире, ожидающих в этом году чрескожного вмешательства, более 50 тыс. из них избежали бы сердечного приступа, инсульта или смерти».

Сходное по амплитуде снижение риска было отмечено и для отдельных составляющих главной конечной точки – смерти и ИМ (табл. 4)

Как и в исследовании CURE-PCI, снижение риска в случае лечения клопидогрелем было сходным в большинстве специально выделенных подгрупп: у мужчин и женщин, больных с сахарным диабетом и без него.

Принципиальное значение имеет тот факт, что, по данным исследования CREDO, у больных со стабильным течением ИБС (без ОКС) клопидогрель снижал риск серьезных неблагоприятных событий в той же степени, что и пациентов с ОКС.

Важнейшим результатом CREDO стала демонстрация эффективности клопидогреля у больных, подвергнутых ВКВ на фоне внутривенного введения БГПР IIb/IIIa. Более того, положительное влияние клопидогреля на риск серьезных неблагоприятных событий в подгруппе получавших БГПР IIb/IIIa больных был даже более выраженным, чем у пациентов, не получавших эти мощнейшие блокаторы агрегации тромбоцитов.

Разумеется, что усиление антитромбоцитарной терапии за счет клопидогреля потенциально сопряжено с риском кровотечений. Однако увеличение частоты крупных кровотечений в группе клопидогреля (8,8% против 6,7% в группе плацебо) не являлось статистически значимым (p = 0,07). Абсолютное большинство таких кровотечений в обеих группах было связано с инвазивными процедурами, в основном – с шунтирующими операциями на открытом сердце.

Вторая цель исследования CREDO состояла в определении значения быстрой подготовки больных к ВКВ с помощью однократного применения клопидогреля (300 мг за 3-24 часа до процедуры) для ближайших (в течение 28 суток) исходов. В этом отношении были получены неоднозначные результаты. В целом, по сравнению с плацебо, клопидогрель снижал риск достижения объединенной конечной точки на 18,5%, однако этот эффект не был статистически значимым. В то же время в подгруппе больных, получивших клопидогрель за 6-24 часа до процедуры (исключены те, кто получил препарат в интервале 3-6 часов до ВКВ), снижение риска ближайших неблагоприятных исходов оказалось достоверным и составило 38,6% (5,6% против 9,4% в группе плацебо, p = 0,05).

Таким образом, в исследовании CREDO был получен ответ на вопрос о минимальном времени, которое должно пройти после приема обычной нагрузочной дозы клопидогреля (300 мг) до выполнения заранее запланированного ВКВ. В случае, если подготовка к ВКВ с помощью клопидогреля начинается в пределах суток до выполнения процедуры, прием нагрузочной дозы препарата должен происходить не менее чем за 6 часов до начала ВКВ.

Что дальше?

Доза клопидогреля, равная 300 мг, названа обычной нагрузочной, так как уже в следующем исследовании планируется оценить подготовку больных к ВКВ при использовании большей нагрузочной дозы препарата (600 мг). Подобный подход применен в исследовании ISAR-REACT (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen – Rapid Early Action for Coronary Treatment). В нем больные, получившие перед процедурой стентирования 600 мг клопидогреля, рандомизированы к получению БГПР IIb/IIIa (абциксимаб) или плацебо. Иными словами, речь идет уже не о целесообразности применения клопидоргеля в дополнение к БГПР IIb/IIIa (не вызывающей сомнений, по данным CREDO), а об оправданности использования БГПР IIb/IIIa у больных, активно леченных клопидогрелем (на фоне аспирина).

Вообще, обнаружение в исследовании CREDO способности клопидогреля снижать риск ишемических событий у больных, получивших БГПР IIb/IIIa, т.е. с практически полным подавлением агрегации тромбоцитов на момент ВКВ, заставляет задуматься о наличии у препарата дополнительных (помимо антиагрегационных) механизмов действия. Среди них все чаще упоминается способность клопидогреля положительно влиять на показатели воспаления [16,17], которая сегодня активно изучается.

Комментируя результаты исследования CREDO на заседании Американской Ассоциации Сердца, один из известнейших кардиологов и экспертов в области антитромботической терапии, V. Fuster, привлек внимание к перспективности использования сочетания аспирин/клопидогрель во всех фазах ИБС. По его мнению, длительное применение этой комбинации (возможно, в течение года) показано не только после ВКВ (данные CREDO), но и у больных ИБС, не подвергнутых инвазивному лечению (данные CURE). Действительно, есть основания считать, что эффективность сравнительно длительного приема клопидогреля в дополнение к аспирину после ВКВ или ОКСБПST связана не только с его способностью снижать вероятность тромботической окклюзии в коронарной артерии, ответственной за появление симптомов и/или подвергаемой ангиопластике. Возможно, что клопидогрель играет роль типичного средства вторичной профилактики у больных с высоким риском осложнений атеросклероза. В этой ситуации необходимость выполнения ВКВ (как в CREDO) или эпизод ОКСБПST (как в CURE) являются маркерами высокого риска тромботических осложнений атеросклероза (в т.ч. и в других сосудистых бассейнах).

Говоря о перспективах более широкого использования комбинации аспирин/клопидогрель, V. Fuster подчеркнул необходимость скорейшего сравнения эффективности клопидогреля и непрямых антикоагулянтов, а также оценки целесообразности более длительного применения сочетания аспирин/клопидогрель у больных с высоким риском осложнений атеросклероза. В последнем случае главным ограничивающим фактором может быть увеличение риска геморрагических осложнений.

Несмотря на очень значительное число больных, участвовавших в исследованиях клопидогреля (к концу 2002 г. – более 40 тыс. человек) активное изучение препарата продолжается. Предстоит оценить значение его применения у больных с острым инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью, мерцательной аритмией, инсультом, при внутрисосудистых и шунтирующих вмешательствах у пациентов с периферическим атеросклерозом. В отдельном исследовании клопидогрель будет применен в дополнение к реперфузионной терапии при остром инфаркте миокарда. Общее число больных, включенных в исследования с использованием клопидогреля, в ближайшие годы должно превысить 100 тыс. человек.

В 2002 г. начато одно из крупнейших (32 страны, включая Россию) плацебо-контролируемых исследований клопидогреля, получившее название CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance). Оно призвано ответить на вопрос о возможности длительного (42 месяца) применения клопидогреля в дополнение к аспирину у больных (n = 15200) с высоким риском осложнений атеросклероза. К их числу отнесены пациенты, перенесшие ИМ, ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, с доказанным наличием коронарного, периферического или церебрального атеросклероза или сочетанием нескольких серьезных факторов риска. Понимая, что при длительном применении клопидогреля риск геморрагических осложнений способен перевесить ожидаемую пользу от одновременного применения двух антитромбоцитарных средств, авторы протокола исследования предприняли попытку уменьшить этот риск, обязав исследователей использовать минимальные из эффективных доз аспирина (75-150 мг/сут). Эта деталь может оказаться решающей для результатов исследования, так как именно минимальные дозы аспирина, согласно данным исследования CURE [18], способны обеспечить приемлемый риск геморрагических осложнений (рис. 4). Положительный для клопидогреля результат исследования CHARISMA может коренным образом изменить подходы к длительной антитромбоцитарной терапии у миллионов пациентов с атеросклерозом.