Современная медикаментозная терапия истинного преждевременного полового созревания


Л.Н. Самсонова, Н.А. Зубкова

Преждевременное половое развитие (ППР) - это клинический синдром, характеризующийся появлением вторичных половых признаков у девочек и мальчиков до 8 и 9 лет соответственно. Истинное (гонадотропинзависимое) ППР, обусловлено преждевременной активацией системы гипоталамус-гипофиз-гонады. Рассматриваются причины развития истинного ППР и критерии его диагностики. Обсуждаются методы лечения этого заболевания. Подчеркивается, что препаратом выбора в терапии истинного ППР является длительно действующий аналог люлиберина трипторелин, способствующий регрессу вторичных половых признаков и улучшающий ростовой прогноз.

Преждевременное половое развитие (ППР) – это клинический синдром, характеризующийся появлением вторичных половых признаков у девочек и мальчиков до 8 и 9 лет соответственно. На сегодняшний день различают истинное (гонадотропинзависимое) ППР, обусловленное преждевременной активацией системы гипоталамус-гипофиз-гонады, и ложное (гонадотропиннезависимое) ППР, причинами которого являются хориогонин-секретирующие опухоли, гормонопродуцирующие опухоли гонад, врожденная гиперплазия коры надпочечников, а также автономно активированная функция гонад при синдроме Мак-Кьюн-Олбрайта-Брайцева и тестотоксикозе.

Истинное ППР имеет место у 90% девочек и 47% мальчиков с синдромом ППР. В отличие от мальчиков у девочек длительное время (практически до 3-летнего возраста) сохраняется функциональная незрелость системы гипоталамус-гипофиз-гонады. С одной стороны, в этом возрастном периоде у девочек повышен (по сравнению с мальчиками) уровень гонадотропных гормонов, с другой – секреция фолликулостимулирующего гормона преобладает над секрецией лютеинизирующего, с третьей – активация гормоногенеза в яичниках возможна даже в условиях непродолжительной и умеренной по силе стимуляции гонадотропными гормонами. Все вышеизложенное создает предпосылки к функциональным сбоям в системе гипоталамус-гипофиз-гонады.

В основе истинного (гонадотропинзависимого) ППР лежат различные органические и/или функциональные нарушения со стороны центральной нервной системы.

В результате этих нарушений происходит преждевременная активация импульсной секреции люлиберина за счет включения активирующих механизмов (глютамат и его рецепторные агонисты) или повреждения ингибирующих пульсовую секрецию люлиберина механизмов (гамма-аминобутират и его рецепторные агонисты). В свою очередь, преждевременная импульсная секреция люлиберина приводит к преждевременному высвобождению гонадоторопных гормонов на пубертатном уровне, что ведет к пубертатному уровню секреции половых стероидов гонадами и развитию клинической картины истинного ППР.

Истинное ППР всегда изосексуальное и полное: наличие вторичных половых признаков сочетается с патологическим ускорением линейного роста и дифференцировки костей, пубертатными темпами роста и объемом гонад.

В зависимости от причин выделяют органический, идиопатический и конституциональный варианты истинного ППР. Бесспорно, наиболее тяжелым является вариант, связанный с органическими поражениями ЦНС. В первую очередь это опухоли (гипоталамическая гамартома, астроцитома, глиома и другие опухоли гипоталамической области) и субарахноидальные кисты, которые с одинаковой частотой выявляются у мальчиков и девочек, встречаясь у 45-75% пациентов с истинным ППР.

Среди опухолей лидирующее место занимает гипоталамическая гамартома – врожденная эктопия гипоталамической ткани, содержащая нейросекреторные гранулы, способные синтезировать люлиберин в импульсном режиме, и в 70% случаев проявляющаяся истинным ППР. Особенностью клинической картины при гипоталамической гамартоме являются ранняя манифестация ППР (как правило, до 3-летнего возраста) и, следовательно, плохой прогноз конечного роста; скудная неврологическая симптоматика (лишь приступы насильственного смеха); отсутствие тенденции к росту опухоли, непосредственной угрозы для жизни пациентов и регресса симптомов преждевременного полового развития в послеоперационном периоде. Последние обстоятельства не позволяют считать хирургический метод лечения оправданным при данной патологии.

Гормонально-неактивные опухоли (глиома, астроцитома и др.) и субарахноидальные кисты приводят к истинному ППР лишь при условии их локализации в области дна третьего желудочка или над турецким седлом. Особенностями клинической картины в данном случае являются поздняя манифестация ППР (как правило, в возрасте старше 3 лет); выраженная неврологическая симптоматика (общемозговая и очаговая); опасность развития соматотропной недостаточности как до хирургического вмешательства, так и в послеоперационном периоде. Предполагается активная продукция астроцитами трансформирующего ростового фактора, который, взаимодействуя непосредственно с нейронами, стимулирует импульсную секрецию люлиберина, что определяет плохой ростовой прогноз в данной группе пациентов.

Причинами органического варианта истинного ППР могут также быть нейроинфекции, травмы головного мозга (в т.ч. родовая) и хроническая внутричерепная гипертензия. Верификация этих форм ППР основана, в первую очередь, на исключении объемных образований ЦНС как причины заболевания.

Диагноз идиопатического варианта истинного ППР (верифицируется, по данным разных авторов, в 30-70% случаев) базируется, прежде всего, на исключении органической патологии ЦНС с использованием современных методов визуализации головного мозга. Особенностью клинической картины при данном варианте патологии является ранняя манифестация истинного ППР исключительно у девочек (как правило, до 3-летнего возраста) и, следовательно, плохой ростовой прогноз.

Диагноз конституционального варианта истинного ППР (популяционная частота 0,6%) также основан на исключении органической патологии ЦНС, но при его установке учитываются, кроме того, наследственный характер и некоторые особенности клинической картины (вторичные половые признаки у детей с этой формой ППР обнаруживаются в возрасте, близком к наиболее раннему возрасту начала физиологического пубертата).

Таким образом, верификация истинного ППР и его вариантов основана на клинической картине синдрома, исследовании базальных, ночных, стимулированных аналогом люлиберина уровней гонадотропных гормонов и использовании современных методов визуализации головного мозга (метод выбора – магнитно-резонансная томография). В пользу истинного (гонадотропинзависимого) ППР свидетельствует пубертатный (выше 2 ЕД/л) базальный и/или ночной уровень гонадотропных гормонов, а также пубертатный (выше 10 ЕД /л) уровень гонадотропных гормонов, стимулированный аналогом люлиберина.

Несвоевременная диагностика и неадекватная медикаментозная терапия истинного ППР могут иметь неблагоприятные социальные и психологические последствия для детей с этим заболеванием. Так, преждевременная дифференцировка костей у детей с истинным ППР значительно опережает темпы линейного роста, поэтому при отсутствии адекватной патогенетической терапии они быстро исчерпают резервы роста и, в конечном итоге, останутся низкорослыми. Кроме того, из-за особенностей физического и полового развития у мальчиков возможны аномалии поведения (агрессивность, гиперсексуальность). Учитывая эти обстоятельства, медикаментозная терапия истинного ППР преследует следующие цели: регресс вторичных половых признаков, улучшение ростового прогноза.

На протяжении 20 лет, до 90-х гг. прошлого столетия, для лечения истинного ППР использовались синтетические аналоги прогестинов (ципротерона ацетат, даназол, медрокипрогестерона ацетат). Наиболее широко применялся ципротерона ацетат, который в фармакологических дозах обеспечивал регресс вторичных половых признаков за счет блокады стероидогенеза, конкурентного взаимодействия с андрогенными рецепторами и ингибирования секреции гонадотропинов, но не улучшал ростовой прогноз, поскольку не полностью подавлял гонадотропную функцию гипофиза, и уровень половых стероидов сохранялся на пубертатном уровне. Кроме того, у ряда пациентов ципротерона ацетат вызывал такой серьезный побочный эффект, как подавление глюкокортикоидной функции коры надпочечников.

Таким образом, применение ципротерона ацетат не решало основную задачу медикаментозной терапии истинного ППР – улучшение ростового прогноза.

Значительный прогресс в лечении этого заболевания был достигнут благодаря внедрению в клиническую практику длительно действующих аналогов люлиберина. На сегодняшний день единственным представителем этой группы препаратов, разрешенным в России к применению в педиатрической практике, является трипторелин.

Введение трипторелина приводит к снижению уровня гонадотропинов до препубертатных значений и, как результат, падению концентрации половых стероидов. На фоне длительного лечения трипторелином нормализуется уровень гонадотропных гормонов, уменьшается объем гонад, отмечается регресс вторичных половых признаков. Кроме того, снижается скорость роста, но одновременно при этом замедляется дифференцировка костей, уменьшается отношение «костного» возраста к хронологическому и, следовательно, значительно улучшается ростовой прогноз. Важным фактором, влияющим на ростовой прогноз у пациентов с истинным ППР, является значение «костного» возраста к моменту начала терапии.

С целью обеспечения постоянной концентрации трипторелина, последний вводится внутримышечно каждые 28 дней. Доза препарата зависит от массы тела: детям с массой тела более 30 кг вводится 3,75 мг трипторелина, ниже 30 кг – половинная доза. Вопрос о прекращении лечения трипторелином решается индивидуально, при этом следует учитывать хронологический возраст и прогноз конечного роста пациента. Через 3-12 месяцев после окончания терапии восстанавливается нормальное половое развитие.

Критериями эффективности лечения трипторелином служат: регресс вторичных половых признаков; снижение скорости роста и прогрессирования костного возраста; уменьшение объема гонад; снижение базального и стимулированного люлиберином уровня гонадотропинов, уменьшение базального уровня половых стероидов до препубертатной нормы.

Таким образом, применение длительно действующего аналога люлиберина (трипторелин) является патогенетической терапией с точки зрения коррекции гонадотропинзависимого ППР, отвечает целям медикаментозного лечения данного патологического процесса, позволяя не только улучшить ростовой прогноз, но и, в ряде случаев, избежать оперативного вмешательства. Трипторелин может рассматриваться в качестве препарата выбора в терапии указанной формы ППР.




Литература






  1. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. - М., 2002.
  2. Лавин Н., Ли П., Лоу Л., Вонг К. Эндокринология. - М., 1999.
  3. Семичева Т.В. Преждевременное половое развитие (клинические, гормональные, молекулярногенетические аспекты). Дисс. докт. мед. наук. - М., 1998.
  4. Aritaki S, Takagi A, Somey H, Jun L. A comparison of patients with premature thelarche and idiopathic true precocious puberty in the initial stage of illness. Acta Paediatr Jpn 1997;39:21-7.
  5. Bertelloni S, Baroncelli GI, Lala R, et al. Long-term outcome of male-limited gonadotropin-indepedent precocious puberty. Horm Res 1997;48:235-9.
  6. Bertelloni S, Baroncelli GI, Sorrentino MC, et al. Effect of central precocious puberty and gonadotropin-releasing homone analogue treatment on peak bone mass and final height in female. Eur J Pediatr 1998;157:363-7.
  7. Escobar ME, Gryngarten M, Domene H, et al. Persistence of automous ovarial activity after discontinuation of therapy for precocious puberty in McCune-Albright syndrome. J Pediatr Adolesc Gynecol 1997;10:3839-42.
  8. Jensen AM, Brocks V, Holm K, et al. Central precocious puberty in girls: internal genitalia before, durng, and after treatment with long-acting gonadotropin-releasing hormone analogues. J Pediatr 1998;132:105-8.
  9. Kulin HE, Bourguignon JP. True or central precociuos puberty. Curr Ther Endocrinol Metab 1994;5:7-11.
  10. Rosenfield RL. Selection of children with precociuos puberty for treatment with gonadotropin-releasing homone analogues. J Pediatr 1994;124:989-91.




Бионика Медиа