Диферелин: перспективы использования в практике детского эндокринолога


Э.П. Касаткина, Л.Н. Самсонова, Е.В. Киселева

В статье проанализированы возможности применения препарата Диферелин (трипторелин) в педиатрической практике при преждевременном половом созревании. Препарат обратимо блокирует секрецию половых гормонов, обеспечивая быстрый регресс вторичных половых признаков. Нормальное половое созревание восстанавливается через 3—12 месяцев после окончания лечения. Диферелин обеспечивает быстрое наступление терапевтического эффекта, характеризуется удобством применения и благоприятным профилем безопасности, что делает его препаратом выбора для терапии гонадотропинзависимых форм преждевременного полового созревания.

Трипторелин (Диферелин; Beaufour Ipsen International) – синтетический декапептид, являющийся структурным аналогом гонадолиберина пролонгированного действия. Создание агонистов гонадолиберина стало возможным лишь после того, как в 1970-х гг. была расшифрована структура гонадотропин-рилизинг гормона.

Гонадолиберин представляет собой декапептид, секретируемый в импульсном режиме (с частотой 1 импульс в 60–90 минут) специфическими нейронами аркуатных ядер гипоталамуса. Он контролирует синтез и секрецию гонадотропинов, взаимодействуя с высокочувствительными рецепторами мембран гонадотрофов. Стимуляция этих рецепторов в импульсном режиме приводит к активации гонадотрофов, что ведет к повышению продукции и высвобождения гонадотропинов. Монотонно высокая концентрация гонадолиберина, напротив, приводит лишь к кратковременной стимуляции гонадотрофов с их последующей десентизацией, в результате чего синтез гонадотропинов падает. Этот антигонадотропный эффект является обратимым, и после устранения монотонно высокой концентрации гонадолиберина функция гонадотрофов восстанавливается.

Расшифровка структуры гонадотропин-рилизинг гормона и механизма антигонадотропного эффекта при его монотонно высоком высвобождении привела к разработке структурных аналогов этого пептидного гормона, одним из которых стал трипторелин (Диферелин).

Диферелин отличается от природного гонадолиберина заменой L-глицина D-триптофаном в 6 позиции. С одной стороны, это определяет повышение сродства к специфическим рецепторам, с другой – устойчивость к разрушающему действию пептидаз, в результате чего Диферелин в 100 раз активнее нативного гонадотропин-рилизинг гормона.

После непродолжительной стимуляции гонадотропной функции гипофиза Диферелин оказывает ингибирующее действие на секрецию гонадотропинов с последующим подавлением синтеза половых гормонов.

Диферелин выпускается в двух формах: препарат суточного действия (0,1 мг) и препарат-депо (3,75 мг). Основным преимуществом последней формы является возможность внутримышечного введения один раз в 4 недели.

В настоящее время Диферелин находит широкое клиническое применение при различных патологических состояниях. Используется он и в практике детского эндокринолога. Это обусловлено возможностью применения Диферелина как при проведении функционального теста, позволяющего оценить гонадотропную функцию гипофиза у пациентов с нарушенными сроками начала пубертата, так и в лечении состояний, обусловленных преждевременной активацией импульсной секреции гонадолиберина.

При проведении функционального теста применяют Диферелин суточного действия (0,1 мг). В первую очередь тест используется при проведении дифференциального диагноза между гонадотропинзависимыми (истинными) и гонадотропиннезависимыми вариантами преждевременного полового развития (ППР). Необходимость проведения данного исследования обусловлена тем обстоятельством, что однократное определение базальных уровней гонадотропинов малоинформативно при дифференциальной диагностике этих вариантов ППР, так как между ними существует значительный перекрест гормональных показателей.

Кроме того, тест может успешно использоваться при проведении дифференциального диагноза между задержкой полового развития и гипогонадотропным гипогонадизмом у мальчиков. Это обусловлено тем обстоятельством, что определение базального уровня гонадотропных гормонов имеет высокую диагностическую ценность только при верификации гипогонадотропного гипогонадизма.

Во всех перечисленных случаях проведение функционального теста с Диферелином суточного действия имеет принципиальное значение — его результаты формируют не только мнение врача о диагнозе, но и определяют терапевтическую тактику в каждом конкретном случае.

Возможность использования Диферелина 0,1 мг при проведении функционального теста обусловлена фармакокинетикой этого препарата. После подкожного введения он быстро абсорбируется, период полувыведения составляет в среднем 7,5 часов. Активная стимуляция секреции готового к выбросу пула гонадотропных гормонов начинается через 15–30 мин, достигая максимума через 1–4 часа. На особенностях фармакокинетики основана методика проведения рассматриваемого теста. Забор образцов крови осуществляется до и через 1, 4 и 24 часа после его подкожного введения. О пубертатном характере секреции гонадотропинов свидетельствует уровень лютеинизирующего гормона, превышающий 10 ЕД/л. Такой ответ на введение препарата у мальчиков в возрасте 14 лет и старше с отсутствием вторичных половых признаков, имеющих препубертатный базальный уровень гонадотропинов, будет свидетельствовать о функциональной задержке полового развития и позволит исключить гипогонадотропный гипогонадизм. В противоположность этому, у мальчиков (до 9 лет) и девочек (до 8 лет), имеющих клинические проявления изосексуального полового развития, подобный ответ указывает на гонадотропинзависимый вариант ППР. Он является следствием органических и/или функциональных нарушений центральной нервной системы, в результате которых происходит преждевременная активация импульсной секреции гонадолиберина, связанная с включением активирующих механизмов (глютамат и его рецепторные агонисты) и нарушением ингибирующих пульсовую активность гонадолиберина механизмов g-аминобутират и его рецепторные агонисты). Это приводит к преждевременному достижению пубертатного уровня высвобождения гонадотропных гормонов, что в свою очередь обеспечивает пубертатный уровень секреции половых стероидов гонадами и формирование клинической картины пубертата.

Несвоевременная диагностика и неадекватная медикаментозная терапия гонадотропинзависимого ППР может стать причиной серьезных социальных и психологических проблем у детей с этим заболеванием. Так, например, преждевременная дифференцировка костей значительно опережает темпы линейного роста, поэтому все без исключения дети с истинным ППР, которым не проводилась адекватная патогенетическая терапия, остаются низкорослыми. Кроме того, у мальчиков из-за особенностей физического и полового развития возможны аномалии поведения (агрессивность, сексуальность и т. д.).

В связи с вышесказанным медикаментозная терапия истинного ППР преследует следующие цели: регресс вторичных половых признаков и улучшение ростового прогноза.

Значительный прогресс в лечении гонадотропинзависимого ППР был достигнут после внедрения в клиническую практику длительно действующих аналогов гонадолиберина.

На сегодняшний день Диферелин 3,75 мг является препаратом такого рода, разрешенным к применению в отечественной педиатрической практике. Он рассматривается в качестве препарата выбора при лечении идиопатического варианта ППР, гипоталамической гамартомы, и, по согласованию с нейрохирургами, других церебральных вариантов гонадотропинзависимого ППР. Кроме того, этот препарат может быть использован у больных с гонадотропиннезависимым вариантом ППР при переходе ППР в гонадотропинзависимое состояние (например, после удаления стероидпродуцирующей опухоли половых желез или надпочечника) и у пациентов с выраженной задержкой роста на фоне пубертата (например, при врожденной дисфункции коры надпочечников, изолированной соматотропной недостаточности). В этих случаях целью лечения является предотвращение преждевременного слияния эпифизарных щелей и улучшение ростового прогноза.

Возможность использования Диферелина 3,75 мг при лечении этих патологических состояний обусловлена характером его фармакокинетики. Действующее вещество – трипторелин – заключено в микросферы из лактид-гликолидного полимера, что позволяет поддерживать постоянную концентрацию на протяжении 4 недель. Уже через 7 дней после внутримышечного введения препарата в дозе 3,75 мг ребенку с массой тела больше 30 кг или в половинной дозе при массе тела менее 30 кг начинается процесс десентизации гонадотрофов, что приводит к падению уровня гонадотропных гормонов и, следовательно, половых стероидов. Сниженный уровень гонадотропинов и половых стероидов сохраняется в течение всего курса лечения при условии соблюдения кратности введения один раз в 28 дней, что является неоспоримым преимуществом пролонгированного препарата перед аналогами гонадолиберина суточного действия, которые требуется вводить ежедневно. На фоне лечения Диферелином 3,75 мг нормализуется уровень гонадотропных гормонов, уменьшается объем гонад, отмечается регресс вторичных половых признаков. Кроме того, снижается скорость роста с одновременным замедлением дифференцировки костей, уменьшается соотношение “костного” возраста к хронологическому и, следовательно, улучшается ростовой прогноз. Необходимо подчеркнуть, что важным фактором, влияющим на ростовой прогноз у пациентов с гонадотропинзависимым ППР, является значение “костного” возраста к моменту начала терапии. Критериями эффективности лечения диферелином 3,75 мг служат: регресс вторичных половых признаков; снижение скорости роста и прогрессирования “костного” возраста; уменьшение объема гонад, снижение базальных и стимулированных уровней гонадотропинов, уменьшение базального уровня половых стероидов до препубертатной нормы.

Препарат обычно хорошо переносится. В ряде случаев у девочек после первой инъекции препарата, в ответ на резкое снижение уровня эстрогенов, отмечается однократная реакция эндометрия в виде маточного кровотечения, но это, как правило, не требует коррекции терапии. У части пациентов наблюдаются увеличение массы тела, головная боль, вегетативные нарушения, болезненность и покраснение в месте инъекции. В подавляющем большинстве случаев эти явления самостоятельно проходят через 3 месяца терапии и не делают необходимой отмену препарата.

Вопрос о прекращении терапии Диферелином 3,75 мг решается индивидуально, при этом следует учитывать хронологический возраст, “костный” возраст, отношение “костного” возраста к хронологическому, прогноз конечного роста пациента. Через 3–12 месяцев после окончания лечения, как правило, восстанавливается нормальное половое развитие.

В заключение нужно отметить, что неоспоримыми преимуществами Диферелина пролонгированного действия являются, с одной стороны, удобство применения, быстрый антигонадотропный эффект, благоприятный профиль безопасности, а с другой – быстрая обратимость гонадотропной супрессии.

Таким образом, Диферелин является эффективным средством диагностики и лечения гонадотропинзависимых форм ППР, благодаря чему он может найти широкое применение в практике детского эндокринолога.




Литература






  1. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. М., 2002.
  2. Лавин Н., Ли П., Лоу Л, Вонг К. Эндокринология / Главы по нарушению полового развития у мальчиков и у девочек. М., 1999.
  3. Семичева Т.В. Преждевременное половое развитие: клинические, гормональные, молекулярногенетические аспекты. Докт. дисс. М., 1998.
  4. Aritaki S, Takagi A, Somey H, Jun L. A comparison of patients with premature thelarche and idiopathic true precocious puberty in the initial stage of illness. Acta Paediatr Jpn. 1997;39:21—27.
  5. Bertelloni S, Baroncelli GI, Lala R, et al. Long-term outcome of male – limited gonadotropin-indepedent precocious puberty. Horm Res 1997;48:235-39.
  6. Bertelloni S, Baroncelli GI, Sorrentino MC Perri G, Saggese G. Effect of central precocious puberty and gonadotropin-releasing hormone analogue treatment on peak bone mass and final height in femail. Eur J Pediatr 1998;157:363—67.
  7. Escobar ME, Gryngarten M, Domene H, Ropelato G, Lopez MR, Bergada C. Persistece of automous ovarial activity after discontinuation of therapy for precocious puberty in McCune — Albright syndrome. J Pediatr Adolesc Gynecol 1997;10:3839—42.
  8. Jensen AM, Brocks V, Holm K, Laursen EM, Muller J. Central precociuos puberty in girls: internal genitalia before, durng, and after treatment with long – acting gonadotropin–releasing homone analogues. J Pediatr 1998;132:105—08.
  9. Kulin HE, Bourguignon JP. True or central precociuos puberty. Curr Ther Endocrinol Metab 1994;5:7—11.
  10. Rosenfield RL. Selection of children with precociuos puberty for treatment with gonadotropin–releasing homone analogues. J Pediatr 1994;124:989—91.




Бионика Медиа