Результаты терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в зависимости от мутационного статуса гена ABCB1


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2024.7.66-73

Гурьева О.Д., Валиев Т.Т., Савельева М.И., Варфоломеева С.Р.

1) Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва, Россия; 2) Ярославский государственный медицинский университет, Ярославль, Россия; 3) Кафедра детской онкологии им. акад. Л.А. Дурнова, Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия
Обоснование. Несмотря на значимые доказательства клинической эффективности современных протоколов лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей, где до сих пор одним из основных компонентов терапии является метотрексат (МТХ) в высоких дозах (HD-MTX>1000 мг/м2), отмечена значительная межиндивидуальная вариабельность исходов заболевания, что определяет возможную роль фармакогенетики в выявлении полиморфизмов в генах-кандидатах.
Цель исследования: оценить эффективность терапии MTX ОЛЛ у детей путем выявления возможных ассоциаций полиморфизмов гена ABCB1 (ATP-binding cassette subfamily B member 1) с результатами лечения.
Методы. Проведен проспективный анализ базы данных пациентов детского возраста с ОЛЛ в рамках наблюдательного (когортного) одноцентрового исследования. В исследование были включены 124 ребенка с диагнозом ОЛЛ, получавших терапию по протоколам ALL BFM, 2002/2009 c использованием HD-MTX. Для исследования полиморфизмов гена ABCB1 использован метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Материал исследования – периферическая кровь. Забор материала проводили однократно независимо от сроков терапии MTX. Критерии отбора SNPs (single nucleotide polymorphisms): частота минорных аллелей >5%, гены, соответствовавшие равновесию Харди–Вайнберга (HWE, Hardy-Weinberg equilibrium), и наконец, уровень доказательности ранее опубликованных исследований. Для статистической обработки результатов использовали программу SPSS Statistics 26.0 (США). Анализ выживаемости проводили методом Каплана–Мейера. Во всех процедурах статистического анализа за критический уровень значимости принимали p<0,05.
Результаты. Обнаружены достоверные ассоциативные связи повышенного риска развития событий в отсроченном периоде у носителей аллеля GG гена ABCB1 rs2032582 (ОШ=2,5, 95% ДИ: 1,12–5,5; p=0,023) и полиморфизма TT гена ABCB1 rs4148738 (ОШ=2,4, 95% ДИ: 1,07–5,3; p=0,031). Показатели бессобытийной (БСВ) и безрецидивной (БРВ) выживаемости оказались достоверно выше в группе носителей полиморфных вариантов ТТ, TC, чем в группе носителей аллеля CC «дикий тип» гена ABCB1 C3435T rs1045642 (р=0,018 и р=0,026 соответственно). Выживаемость (БСВ, БРВ, общая выживаемость) оказалась выше в группе пациентов, получавших MTX в дозе более 1000 мг/м2 (р<0,001, p<0,001, р=0,047 соответственно).
Выводы. Необходимость инновационных подходов, в т.ч. определение полиморфизмов генов, обеспечивающих транспорт и метаболизм цитостатиков, для дальнейшего повышения выживаемости пациентов при одновременном снижении неблагоприятных последствий противоопухолевого лечения несомненна.
Ключевые слова: полиморфизмы гена ABCB1, острый лимфобластный лейкоз, метотрексат
Полный текст статьи доступен
в "Библиотеке Врача"

Литература

1. Валиев Т.Т., Шервашидзе М.А., Белышева Т.С. Оценка токсичности терапии острого лимфобластного лейкоза по протоколу ALL IC-BFM 2002. Онкогематология. 2022;17(3):137–59.


2. Шервашидзе М.А., Валиев Т.Т., Тупицын Н.Н. Перспективы оценки минимальной остаточной болезни в постиндукционном периоде при В-линейном остром лимфобластном лейкозе у детей. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2020;7(2):15–22.


3. Demidowicz E., Pogorzala M., Lecka M., et al. Outcome of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia: Sixty Years of Progress. Anticancer Res. 2019;39(9):5203–207. Doi: 10.21873/anticanres.1371.


4. Евсютина Е.П., Диникина Ю.В., Белогурова М.Б.,Александрович Ю.С. Профилактика токсичности при химиотерапии высокими дозами метотрексата у детей. Педиатр. 2019;10(2):89–8.


5. Литвинов Д.В. Сравнительные результаты терапии острого лимфобластного лейкоза группы высокого риска у детей по протоколам МБ-2002 и МБ-2008. Дисс. док. мед. наук., М., 2023.


6. Коркина Ю.С. Оценка эффективности и токсичности терапии острого лимфобластно-го лейкоза у детей по протоколу ALL IC-BFM 2009. Дисс. канд. мед. наук. М., 2023.


7. Диникина Ю.В., Смирнова А.Ю., Голубева К.М. и др. Применение высоких доз метотрексата у детей с онкологическими заболеваниями: особенности сопроводительной терапии, оценка токсичности. Росcийский журнал детской гематологии и онкологии. 2018;5(2):711–18.


8. Chanfreau-Coffinier C., Hull L.E., Lynch J.A.,et al. Projected Prevalence of Actionable Pharmacogenetic Variants and Level A Drugs Prescribed Among US Veterans Health Administration Pharmacy Users. JAMA. Netw. Open. 2019;2(6):e195345. Doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.5345.


9. Yu M.H.C., Chan M.C.Y., Chung C.C.Y., et al. Actionable pharmacogenetic variants in Hong Kong Chinese exome sequencing data and projected prescription impact in the Hong Kong population. PLoS Genet. 2021;17(2):e1009323. Doi: 10.1371/journal.pgen.1009323.


10. Cheng Y., Chen M.H., Zhuang Q., et al. Genetic factors involved in delayed methotrexate elimination in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2021;68(5):e28858. Doi: 10.1002/pbc.28858.


11. Borst L., Buchard A., Rosthoj S., et al. Gene dose effects of GSTM1, GSTT1 and GSTP1 polymorphisms on outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol. 2012;34(1):38–42. Doi: 10.1097/MPH.0b013e3182346cdd.


12. Uhlen M., Fagerberg L., Hallstrцm B.M., et al. Proteomics. Tissue-based map of the human proteome. Science. 2015;347(6220):1260419. Doi: 10.1126/science.1260419.


13. Gregers J., Green H., Christensen I.J., et al. Polymorphisms in the ABCB1 gene and effect on outcome and toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenom J. 2015;15(4):372–79. Doi: 10.1038/tpj.2014.81.


14. Kotur N., Lazic J., Ristivojevic B., et al. Pharmacogenomic Markers of Methotrexate Response in the Consolidation Phase of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment. Genes (Basel). 2020;11(4):468. Doi: 10.3390/genes11040468.


15. Rocha J.C., Cheng C., Liu W., et al. Pharmacogenetics of outcome in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2005;105(12):4752–58. Doi: 10.1182/blood-2004-11-4544.


16. Escalante-Bautista D., Cerecedo D., Jimenez-Hernandez E., et al. Association between genetic variants of membrane transporters and the risk of high-grade hematologic adverse events in a cohort of Mexican children with B-cell acute lymphoblastic leukemia. Front Oncol. 2024;13:1276352. Doi: 10.3389/fonc.2023.1276352.


17. Mikkelsen T.S., Thorn C.F., Yang J.J., et al. PharmGKB summary: methotrexate pathway. Pharmacogenet Genom. 2011;21(10):679–86. Doi: 10.1097/FPC.0b013e328343dd9.


18. Jamroziak K., Robak T. Do polymorphisms in ABC transporter genes influence risk of childhood acute lymphoblastic leukemia? Leuk Res. 2008;32(8):1173–75. Doi: 10.1016/j.leukres.2008.01.009.


19. Hao Q., Song Y., Fang Q., et al. Effects of genetic polymorphisms on methotrexate levels and toxicity in Chinese patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood Sci. 2022;5(1):32–8. Doi: 10.1097/BS9.0000000000000142.


20. Ma C.X., Sun Y.H., Wang H.Y. ABCB1 Polymorphisms Correlate with Susceptibility to Adult Acute Leukemia and Response to High-Dose Methotrexate. Tumor Biol. 2015;36(10):7599–606. Doi: 10.1007/s13277-015-3403-5.


21. Esmaili M.A., Kazemi A., Faranoush M., et al. Polymorphisms within Methotrexate Pathway Genes: Relationship between Plasma Methotrexate Levels, Toxicity Experienced and Outcome in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. Iran J Basic Med Sci. 2020;23(6):800–9. Doi:10.22038/ijbms.2020.41754.9858.


22. Kimchi-Sarfaty C., Oh J.M., Kim I.W., et al. A “silent” polymorphism in the MDR1 gene changes substrate specificity. Science. 2007;315:525–28. doi: 10.1126/science.1135308.


Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Оксана Дмитриевна Гурьева, врач-детский онколог отделения детской онкологии и гематологии (химиотерапия гемобластозов) № 1 НИИ детской онкологии и гематологии, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва, Россия; swimmer96ok@gmail.com


ORCID:
О.Д. Гурьева (O.D. Gurieva), https://orcid.org/0000-0002-0050-0721 
М.И. Савельева (M.I. Savelyeva), https://orcid.org/0000-0002-2373-2250 
Т.Т. Валиев (T.T. Valiev), https://orcid.org/0000-0002-1469-2365 
С.Р. Варфоломеева (S.R. Varfolomeeva), https://orcid.org/0000-0001-6131-1783 


Похожие статьи

К содержанию номера

Бионика Медиа