Апелин: биологические и патофизиологические эффекты


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2018.11.34-38

Ю.А. Долгих, А.Ф. Вербовой

Самарский государственный медицинский университет, Самара, Россия
Жировая ткань является источником секреции различных биологически активных веществ – адипокинов, которые оказывают влияние на все виды обмена веществ. Данная статья посвящена апелину – одному из малоизученных адипокинов. Рассматриваются биологические и патофизиологические эффекты этого пептида, его влияние на углеводный обмен, патологию сердечно-сосудистой системы и атеросклероз. Кроме того, представлены данные о перспективе использования апелина в терапевтических целях при кардиоваскулярной патологии.
Ключевые слова: апелин, сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистая патология

Введение

Проблема ожирения остается актуальной на протяжении уже многих лет. Это обусловлено высокой распространенностью данного состояния и его связью с такими социально значимыми заболеваниями, как сахарный диабет 2 типа (СД2) и сердечно-сосудистая патология, которые приводят к ранней инвалидизации и смертности пациентов. Особенно неблагоприятно висцеральное (абдоминальное) ожирение. Именно оно ассоциируется с повышенным риском развития нарушений углеводного и жирового обменов, а также кардиоваскулярных осложнений.

В настоящее время показано, что влияние висцеральной жировой ткани на развитие многих метаболических нарушений может осуществляться посредством секреции различных медиаторов, которые оказывают свое влияние аутокринным, паракринным и эндокринным способами на довольно широкий диапазон биологических процессов. Клеточный компонент белой жировой ткани (в основном адипоциты и макрофаги) высвобождают медиаторы, называемые адипоцитокинами, или адипокинами [1]. В настоящее время известно множество адипокинов: лептин, резистин, адипонектин, висфатин, оментин, апелин и др.

Одним из малоизученных веществ, секретируемых жировой тканью, считается апелин (ANGIOTENSIN RECEPTOR-LIKE 1, AGTRL1, APJ) – эндогенный пептид, являющийся лигандом APJ-рецептора, сопряженного с G-белком [2, 3]. Этот полипептид имеет сходство с рецептором ангиотензина II 1-го типа. Новый рецептор был назван APJ. Но, несмотря на то что гомология этого рецептора составляла 50%, с ангиотензинном он не взаимодействовал [4]. Группой ученых в 1998 г. был выделен лиганд для этого рецептора, названный апелином [5]. По данным молекулярно-биологических исследований, апелин селективно связывается только с одним рецептором APJ. Вследствие этого предполагается, что эффекты апелина на периферии опосредуются исключительно активацией APJ [6].

Ген апелина кодирует образование препротеина, состоящего из 77 аминоксилотных остатков. Впоследствии после отделения сигнального пептида образуется пробелок, имеющий 55 аминокислотных остатков. Далее из него образуются С-концевые фрагменты: апелин-36, -17, -13 и -12 [2, 5].

С-концевые фрагменты апелина, состоящие из 13 и 12 аминокислотных остатков, имеют бóльшую биологическую активность, чем остальные. Отмечено, что низкомолекулярные пептды более активны в отношении сердечно-сосудистой системы. Однако апелины, С-концевые фрагменты которых короче 12 аминокислот, становятся биологически инертными [2, 7]. Экспрессия генов апелина и APJ-рецептора обнаружена во многих тканях и органах: кардиомиоцитах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках [2]. Кроме того, апелин производится такими тканями, как мозг, сердце, легкие и почки [8].

Апелин и нарушения углеводного обмена

Отмечено увеличение концентрации апелина при ожирении и его связь именно с вицеральным типом распределения жировой ткани. Так, в работе А.В. Федотовой, Е.Н. Чернышовой (2016) показано, что рост степени абдоминального ожирения сопровождается статистически значимым увеличением содержания плазменного апелина. При этом наблюдается положительная корреляция апелина с окружностью талии (ОТ) и отношением окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) [9].

Зарубежные авторы отмечают повышение уровня апелина при ожирении в сочетании с гиперинсулинемией [10]. Инсулин влияет на уровень апелина опосредованно – путем воздействия на фосфатидилинозитол-3-киназу и протеинкиназу С, что позволяет инсулину регулировать экспрессию генов апелина, которые отвечают за его синтез в адипоцитах [11]. Обнаружено, что на секрецию апелина оказывает влияние также прием пищи. Голодание угнетает выработку апелина, в то время как прием пищи, напротив, увеличивает ее.

По современным данным, апелин может быть новым маркером для прогнозирования развития СД2. В работе W.Y. Ma, T.Y. Yu, J.N. Wei et al. (2014) продемонстрировано, что увеличение концентрации апелина в плазме ассоциировалось с повышенным риском развития СД, но только у мужчин [12].

Увеличение уровня апелина при СД показано также и в других исследованиях [13, 14]. Интересен тот факт, что в работе M. Habchi, L. Duvillard, V. Cottet et al. (2014) повышение уровня данного адипокина наблюдалось как при СД1, так и при СД2. Причем рост уровня апелина при СД1 был выше, чем при СД2. Значит, ожирение не является основным фактором, определяющим содержание апелина в плазме крови. Кроме того, обнаружена отрицательная корреляция этого адипокина с гликозилированным гемоглобином у пациентов с СД2, что может указывать на определенную роль апелина в гликемическом балансе и его влияние на чувствительность к инсулину [13].

Механизм связи апелина с углеводным обменом до конца не ясен. Возможно, это связано с действием апелина на функцию печени. В эксперименте на животных показано, что интрацеребровентрикулярная инъекция апелина стимулирует гликогенолиз печени и глюконеогенез посредством чрезмерной активации симпатической нервной системы, что приводит к гипергликемии натощак. Авторы предполагают, что гипоталамический апелин служит новой потенциальной терапевтической целью для лечения диабета [15].

Апелин и сердечно-сосудистые заболевания

Определенный интерес вызывает связь апелина с кардиоваскулярной патологией. Данный адипокин обладает различными кардиоваскулярными эффектами. Система апелин–APJ-рецептор тормозит образование атеросклеротических бляшек, оказывает вазодилатирующее действие, способствует транспорту ионов кальция в кардиомиоциты, тем самым улучшая сократимость миокарда [16]. Наиболее важным эффектом апелина считают его выраженное инотропное действие. По мнению некоторых авторов, данный пептид – это один из наиболее мощных эндогенных стимуляторов сердечной сократимости [17–19]. При проведении исследований на животных обнаружено, что апелин увеличивает сердечную сократимость через параллельную и независимую активацию сигналов протеинкиназы C и внеклеточной сигнально-регулируемой киназы 1/2 [17]. В связи с этим предполагается возможность использования апелина как маркера развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) и ее тяжести. Это подтверждают и J. Goetze, J. Rehfeld, J. Carlsen et al. (2006), которые обнаружили снижение уровня данного пептида в 2,1 раза у больных ХСН по сравнению с контрольной группой здоровых лиц [20].

Однако некоторыми зарубежными авторами не выявлено изменений секреции апелина при ХСН [21].

К аналогичным результатам пришли в своем исследовании С.В. Лакомкин, С.Н. Терещенко, А.В. Сычев и соавт. (2015) [22], которые также не получили достаточных оснований, позволяющих использовать апелин-12 как средство диагностики ХСН и контроля тяжести заболевания. Получение столь различных результатов авторы объясняют тем, что в данном исследовании участвовали пациенты, получавшие базовую терапию препаратами, среди которых были ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или сартаны. Это привело к различной активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в отношении пациентов, участвовавших в исследовании. Так как системы апелин–APJ и РААС тесно взаимосвязаны, данный факт мог оказать влияние на экспрессию апелина. По современным представлениям, система апелин–APJ служит антагонистом РААС, следовательно, повышение активности одной из систем приводит к снижению активности другой системы. Так, например, связь апелина со своим рецептором препятствует синтезу ангиотензина II, а блокирование рецепторов ангиотензина II 1-го типа фармакологическими препаратами способствует увеличению продукции апелина и APJ. АПФ также влияет на содержание апелина и приводит к его разрушению посредством отщепления аминокислот с С-конца [23, 24].

Следует отметить, что апелин играет важную роль в регуляции артериального давления (АД), обладает проангиогенными свойствами и оказывает влияние на иммунные клетки [25].

При исследовании содержания апелина у пациентов, страдавших артериальной гипертензией (АГ), получены неоднозначные результаты. Так, в работе Г.В. Демиденко (2013) показано, что уровень апелина при АГ повышается [26]. Связь апелина с повышением АД подтверждают и зарубежные исследователи [27]. Однако А.В. Федотовой, Т.Н. Пановой (2015) выявлено, что содержание апелина плазмы при ожирении ниже у лиц с АГ, чем у лиц с нормальным уровнем АД. При увеличении степени АГ от 1-й до 2-й отмечено повышение содержания апелина плазмы, в то время как при 3-й степени происходит его снижение. Возможно, это связано со срывом защитных механизмов [28].

Сходные данные представлены в работе С.М. Коваль, К.О. Юшко (2014) [29]. Обнаружено, что при сочетании АГ и СД2 концентрация данного пептида снижалась относительно группы здоровых лиц. При этом степень снижения уровня апелина связана с продолжительностью АГ и величиной диастолического АД. Возможно, отрицательная корреляционная связь уровня апелина с продолжительностью АГ свидетельствует об истощении продукции этого адипокина при длительном течении заболевания. Зависимость уровня апелина от величины диастолического АД, по мнению авторов, свидетельствует о наличии у этого пептида вазодилатационного действия. Положительное влияние апелина на вазодилатацию показано во многих работах и объясняется увеличением продукции оксида азота (NO) [16, 30–32]. Обнаружено, что апелин стимулирует функцию фермента NO-синтазы в эндотелии сосудов, что приводит к увеличению концентрации NO в сосудистом русле [33, 34].

Изучение взаимосвязи апелина и атеросклероза позволило установить, что при атеросклеротическом поражении сонных артерий концентрация этого пептида снижается [35]. Связь апелина с кардиосклерозом подтверждается также во многих работах. Так, Z. Li (2008) показал, что уровень апелина отрицательно коррелировал с объемом атеросклеротического поражения коронарных сосудов у пациентов со стабильной стенокардией [36]. Аналогичные результаты получены в работе Y. Zhou, Y. Wang, S. Qiao (2014). Авторы продемонстрировали обратную корреляцию апелина с тяжестью стеноза коронарной артерии и положительную связь со стабильностью атеросклеротической бляшки у пациентов с острым коронарным синдромом [37].

Отечественные авторы также продемонстрировали связь низкого уровня апелина (менее 0,312 нг/мл) с коронарным атеросклерозом у мужчин с метаболическим синдромом. При этом содержание апелина отрицательно коррелировало с уровнями холестерина липопротеидов низкой плотности, аполипопротеином В, липопротеином «а» и положительно – с аполипопротеином А1 [38, 39]. Взаимосвязь апелина с показателями липидного обмена подтверждена также в работе С.М. Коваль, К.О. Юшко: этот адипокин отрицательно коррелировал с проатерогенными липидами и положительно – с антиатерогенными [29]. Эти данные свидетельствуют об антиатерогенном свойстве апелина.

Перспективы использования апелина в терапевтических целях

Рассматривается возможность использования апелина в качестве терапевтического средства для лечения кардиоваскулярной патологии, такой как ХСН, АГ и др. Однако применение природного апелина в клинической практике затруднительно из-за короткого периода его полувыведения, который составляет всего несколько минут. Тем не менее в ряде лабораторий предпринимаются попытки стабилизации апелина и создания фармакологических лигандов АPJ рецептора [40–42].

Так, например, системное введение апелина-13 или его посттрансляционно-модифицированной формы, пироглутамат-апелина-13, оказывает сосудорасширяющее и антигипертензивное действия [43]. Авторы считают, что система апелин-APJ может представлять собой новую мишень для разработки терапевтических подходов к лечению как АГ, так и других сердечно-сосудистых заболеваний.

Особенно актуальны изучение действия и возможности применения апелина при ишемии миокарда. Обнаружено резкое снижение концентрации апелина в первые сутки инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST [44, 45]. При проведении исследований с участием животных выявлена высокая экспрессия апелина при возникновении острой ишемии культуры кардиомиоцитов. Также авторы продемонстрировали, что введение апелина перед эпизодом ишемии уменьшает площадь гибели кардиомиоцитов и защищает клетки от апоптоза и реперфузионных повреждений [46]. Таким образом, апелин оказывает кардиопротективное действие на миокард. Это подтверждается также тем, что послеинфарктное лечение апелином улучшает функцию миокарда за счет увеличения неоваскуляризации и экспрессии ангиогенных факторов роста у крыс [47].

Возможно, один из механизмов кардиопротективного действия апелина связан с влиянием на интенсивность свободнорадикальных процессов.

В исследовании отечественных авторов выявлено, что апелин-12 и его структурный аналог способствуют снижению продукции короткоживущих активных форм кислорода и улучшению антиоксидантного статуса ишемизированного сердца при реперфузии [48].

В другом исследовании с участием животных показано, что под действием аналогов апелина-12 происходит ограничение размера зоны инфаркта миокарда и улучшение метаболизма зоны риска. Кроме того, уменьшалась активность лактатдегидрогеназы и МВ-фракции креатинкеназы в плазме крови. Снижение систолического АД и частоты сердечных сокращений было менее выраженным при воздействии аналогов апелина-12 по сравнению с природным апелином-12. Авторы делают вывод о возможности использования структурных аналогов апелина-12 для создания лекарственных препаратов, используемых в терапии больных острым коронарным синдромом [2].

Протеолитически стабильные аналоги апелина-12 могут быть также использованы и при кардиохирургических вмешательствах для более эффективной защиты миокарда. Так, при моделировании глобальной ишемии и реперфузии сердца введение в кардиоплегический раствор апелина-12 и его аналогов приводило к значительному улучшению восстановления энергетического состояния и функции сердца при реперфузии. При этом уменьшалось повреждение мембраны кардиомиоцитов и миофибрилл и снижалось образование активных форм кислорода [49].

Заключение

Таким образом, действие апелина распространяется как на углеводный обмен, так и на сердечно-сосудистую систему. Перспективным направлением служит изучение возможности медикаментозного влияния на уровень апелина при СД2, а также использования апелина и его синтетических аналогов для лечения кардиоваскулярной патологии.


Литература


1. Feijòo-Bandìn S., Rodrìguez-Penas D., Garcìa-Rúa V.,et al. Adipokines at the Cardiovascular System: Role in Healht and Disease. SM. J. Endocrinol. Metab. 2016;2(1):1009.

2. Пелогейкина Ю.А., Серебрякова Л.И., Цкитишвили О.В. и др. Структурные аналоги пептида апелина-12 – потенциальные кардиопротекоры при остром коронарном синдроме. Кардиологический вестник. 2014;3(9):54–63.

3. Lee D.K., Cheng R., Nguyen T., et al. Characterization of apelin, the ligand for the APJ receptor. J. Neurochem. 2000;74:34–41.

4. O’Dowd B., Heiber M., Chan A., et al. A human gene that shows identity with the gene encoding the angiotensin receptor is located on chromosome 11. Gene. 1993;136:355–60.

5. Tatemoto K., Hosoya M., Habata Y., et al. Isolation and characterization of a novel endogenous peptide ligand for the human APJ receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998;251:471–76.

6. Федотова А.В., Панова Т.Н., Никулина Д.М., Чернышева Е.Н. Молекулярно-функциональные особенности апелина и его влияние на сердечно-сосудистую систему. Астраханский медицинский журнал. 2014;1(9):37–43.

7. Kawamata Y., Habata Y., Fukusumi S., et al. Molecular properties of apelin: tissue distribution and receptor binding. Biochim. Biophys. Acta. 2001;1538:162–71.

8. Falcão-Pires I., Castro-Chaves P., Miranda-Silva D., et al. Physiological, pathological and potential therapeutic roles of adipokines. Drug Dis. Today. 2012;17:880–89. Doi: 10.1016/j.drudis.2012.04.007.

9. Федотова А.В., Чернышева Е.Н., Панова Т.Н. Взаимосвязь сывороточного лептина и плазменного апелина у мужчин с метаболическим синдромом. Альманах клиническое медицины. 2016;4(4):457–61.

10. Boucher J., Masri B., Daviaud D., et al. Apelin, a newly identified adipokine up-regulated by insulin and obesity. Endocrinol. 2005;146:1764–71.

11. Garcia-Diaz D., Campion J., Milagro F.I., et al. Adiposity dependent apelin gene expression: relationships with oxidative and inflammation markers. Mol. Cell. Biochem. 2007;305:87–94.

12. Ma W.Y., Yu T.Y., Wei J.N., et al. Plasma apelin: A novel biomarker for predicting diabetes. Clin. Chim. Acta. 2014;435:18–23. Doi: 10.1016/j.cca.2014.03.030.

13. Habchi M., Duvillard L., Cottet V., et al. Circulating apelin is increased in patients with type 1 or type 2 diabetes and is associated with better glycaemic control. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2014;81(5):696–701. Doi: 10.1111/cen.12404.

14. Zhang B.H., Wang W., Wang H., et al. Promoting effects of the adipokine, apelin, on diabetic nephropathy. PLoS One. 2013;8(4):e60457. Doi: 10.1371/journal.pone.0060457.

15. Drougard A., Duparc T., Brenachot X., et al. Hypothalamic apelin/reactive oxygen species signaling controls hepatic glucose metabolism in the onset of diabetes. Antioxid. Redox. Signal. 2014;20(4):557–73. Doi: 10.1089/ars.2013.5182.

16. Pitkin S., Maguire J., Bonner T., Davenport A. Apelin Receptor Nomenclature, Distribution, Pharmacology and Function. Pharmacol. Rev. 2010;62:331–42. Doi: 10.1124/pr.110.002949.

17. Perjés Á., Skoumal R., Tenhunen O., et al. Apelin increases cardiac contractility via protein kinase Cε- and extracellular signal-regulated kinase-dependent mechanisms. PLoS One. 2014;9(4):e93473. Doi: 10.1371/journal.pone.0093473.

18. Szokodi I., Tavi P., Foldes G., et al. Apelin, the novel endogenous ligand of the orphan receptor APJ, regulates cardiac contractility. Circ. Res. 2002;91:434–40.

19. Yu X.H., Tang Z.B., Liu L.J., et al. Apelin and its receptor APJ in cardiovascular diseases. Clin. Chim. Acta. 2014;428:1–8. Doi: 10.1016/j.cca.2013.09.001.

20. Goetze J., Rehfeld J., Carlsen J., et al. Apelin: a new plasma marker of cardiopulmonary disease. Regul. Pept. 2006;133:134–38.

21. Miettinen K., Magga J., Vuolteenaho O., et al. Utility of plasma apelin and other indices of cardiac dysfunction in the clinical assessment of patients with dilated cardiomyopathy. Regul. Pept. 2007;140:178–84.

22. Лакомкин С.В., Терещенко С.Н., Сычев А.В. и др. Биомаркеры при сердечной недостаточности: уровень апелина не ассоциирован с наличием и степенью тяжести заболевания. Кардиология. 2015;2:37–41.

23. Burrell L., Johnston C., Tikellis C., et al. ACE2, a new regulator of the rennin-angiotensin system. Trends Endocrinol. Metab. 2004;15:166–9.14838–43.

24. Lee D.K., George S.R., O,Dowd B.F. Unravelling the roles of apelin system: prospective therapeutic applications in heart failure and obesity. Trends Pharmacol. Sci. 2006;27(4):190–94.

25. Демиденко А.В. Апелин как маркер инсулинорезистентности у больных гипертонической болезнью. Современная медицина: актуальные вопросы. Сб. ст. по матер. XXVI междунар. науч.-практ. конф. 2013;12(26).

26. Kagiyama S., Fukuhara M., Matsumura K., et al. Central and peripheral cardiovascular actions of apelin in conscious rats. Regul. Pept. 2005;125:55–9.

27. Федотова А.В., Панова Т.Н., Демидов А.А., Чернышева Е.Н. Плазменный апелин у пациентов с артериальной гипертонией и ожирением. Кардиологический вестник. 2015;4:44–8.

28. Коваль С.Н., Юшко К.А., Старченко Т.Г. Апелин крови у больных гипертонической болезнью с сахарным диабетом 2 типа и без такого в динамике комбинированной терапии. Научный результат. 2014;2:4–11.

29. Japp A.G., Cruden N.L., Barnes G., et al. Acute cardiovascular effects of apelin in humans: potential role in patients with chronic heart failure. Circulation. 2010;121(16):1818–27. Doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.911339.

30. Papadopoulos D.P., Mourouzis I., Faselis C., et al. Masked hypertension and atherogenesis: the impact of apelin and relaxin plasma levels. J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2013;15(5):333–36. Doi: 10.1111/jch.12075.

31. Japp A.G., Newby D.E. The apelin-APJ system in heart failure: pathophysiologic relevance and therapeutic potential. Biochem. Pharmacol. 2008;75:1882–92. Doi: 10.1016/j.bcp.2007.12.015.

32. Ishida J., Hashimoto T., Hashimoto Y., et al. Regulatory roles for APJ, a seven-transmembrane receptor related to angiotensin-type 1 receptor in blood pressure in vivo. J. Biol. Chem. 2004;279(25):26274–79.

33. Tatemoto K., Takayama K., Zou M.X., et al. The novel peptide apelin lowres blood pressure via a nitric oxide-dependent mechanism. Regul. Pept. 2001;99(2–3):87–92.

34. Kadoglou N.P., Sailer N., Moumtzouoglou A., et al. Adipokines: a novel link between adiposity and carotid plaque vulnerability. Eur. J. Clin. Invest. 2012;42(12):1278–86. Doi: 10.1111/j.1365-2362.2012.02728.x.

35. Li Z., Bai Y., Hu J. Reduced apelin levels in stabile angina. Intern. Med. 2008;47(22):1951–55.

36. Zhou Y., Wang Y., Qiao S. Apelin: a potential marker of coronary artery stenosis and atherosclerotic plaque stability in ACS patients. Int. Heart J. 2014;55(3):204–12.

37. Рудакова Д.М. Взаимосвязь апелина и других факторов риска с коронарным атеросклерозом у мужчин с метаболическим синдромом. Дисс. канд. мед. наук. Барнаул, 2018.

38. Рудакова Д.М., Веселовская Н.Г., Чумакова Г.А., Осипова Е.С. Предикторы коронарного атеросклероза у мужчин с метаболическим синдромом. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2017;3:84–92.

39. Писаренко О.И., Пелогейкина Ю.А., Беспалова Ж.Д. и др. Ограничение инфаркта миокарда структурным аналогом пептида апелина-12. ДАН. 2012;443(1):127–29.

40. Wang W., McKinnie S.M., Patel V.B. et al. Loss of Apelin Exacerbates Myocardial Infarction Adverse Remodeling and Ischemia-reperfusion Injury: Therapeutic Potential of Synthetic Apelin Analogues. J. Am. Heart Assoc. 2013;2(4):e000249. Doi: 10.1161/JAHA.113.000249.

41. Jia Z.Q., Hou L., Leger A., et al. Cardiovascular effects of a PEGylated apelin. Peptides. 2012;38(1):181–68. Doi: 10.1016/j.peptides.2012.09.003.

42. Yamaleyeva L.M., Shaltout H.A., Varagic J. Apelin-13 in blood pressure regulation and cardiovascular disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2016;25(5):396–403. Doi: 10.1097/MNH.0000000000000241.

43. Kuklinska A.M., Sobkowicz B., Sawicki R., et al. Apelin: a novel marker for the patients with first ST-elevation myocardial infarction. Heart Vessels. 2010;25(5):363–67. Doi: 10.1007/s00380-009-1217-3.

44. Weir R.A., Chong K.S., Dalzell J.R., et al. Plasma apelin concentration is depressed following acute myocardial infarction in man. Eur. J. Heart Fail. 2009;11:551–8. Doi: 10.1093/eurjhf/hfp043.

45. Zeng X.J., Zhang L.K., Wang H.X., et al. Apelin protects heart against ischemia/reperfusion injury in rat. Peptides. 2009;30:1144–52. Doi: 10.1016/j.peptides.2009.02.010.

46. Azizi Y., Faghihi M., Imani A., et al. Post-infarct treatment with

47. Писаренко О.И., Беспалова Ж.Д., Ланкин В.З.и др. Антиоксидантные свойства апелина-12 и его структурного аналога при экспериментальной ишемии и реперфузии сердца. Кардиология. 2013;61–7.

48. Пелогейкина Ю.А., Шульженко В.С., Студнева И.М. и др. Терапевтический потенциал структурных аналогов пептида апелина-12 при интраоперационной защите миокарда. Кардиологический вестник. 2015;4:16–26.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Ю.А. Долгих, к.м.н., ассистент кафедры эндокринологии, Самарский государственный медицинский университет, Самара, Россия; e-mail: yulyadoll@mail.ru
Адрес: 443099, Россия, Самара, ул. Чапаевская, 89


Бионика Медиа