Введение

Муковисцидоз (МВ) в настоящее время остается одним из самых частых орфанных заболеваний и в России, и за рубежом [1]. Согласно современному определению, которым мы сегодня пользуемся, МВ – это часто встречающееся моногенное заболевание, которое характеризуется поражением всех экзокринных желез жизненно важных органов и систем организма, отличается выраженной генетической гетерогенностью, обычно имеет тяжелое течение и прогноз, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В Российском регистре больных МВ за 2016 г. были указаны 3049 пациентов [2]. На ноябрь 2017 г. были озвучены сведения о 3525 пациентах, из них детей – 2651 и взрослых – 874. Если сравнивать показатели средней продолжительности жизни этих пациентов, например, с европейскими, то это 37 лет к 20 годам в России. Число пациентов в РФ увеличивается, налаживается ранняя диагностика – работает неонатальный скрининг, улучшается помощь и много сделано, однако есть немало нерешенных проблем и есть еще куда стремиться.

Причина МВ сегодня представляется почти ясной, хотя многие детали предстоит изучить и открыть новые знания в плане генетики этого заболевания, диагностики и главное – терапии. За последние 5 лет произошли огромные изменения в вопросах и в понимании патогенеза МВ. Широко используются новые формы и классы антибиотиков, муколитиков, мы сместили акценты на амбулаторную службу наблюдения, в терапии – на немедикаментозные методы, т.е. на кинезитерапию; мы научились строго соблюдать меры профилактики инфицирования между больными МВ, соблюдать правила гигиены дома, в общественных местах и медицинских учреждениях и многое другое. Однако нам предстоит еще очень много сделать для этих больных, чтобы все современные методы лечения (особенно фармакогенетическая, т.е. таргетная, целевая, терапия) стали доступными для каждого больного в нашей стране, чтобы качество их жизни приблизилось к нормальному уровню, а продолжительность жизни увеличилась.

События

В июне 2018 г. в столице Сербии Белграде состоялась 41-я Конференция Европейского сообщества по кистозному фиброзу (ECFS). Напомним, что Европейское сообщество по кистозному фиброзу, т.е. по МВ, было создано в 1997 г. после более чем 20-летней практики организации ежегодных встреч специалистов по данному заболеванию. В этот раз на конференции собрались 1832 участника из 56 стран. Примечательно, что традиционно наибольшее число участников приехали из Великобритании (среди стран Европейского Союза здесь живут большинство таких пациентов с МВ, примерно 10 тыс.). Из РФ в конференции с постерными и устными докладами приняли участие 28 специалистов из ведущих учреждений, таких как ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» МЗ РФ, ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России др. Формат мероприятия включил 30 симпозиумов, 20 семинаров, 6 электронных постерных сессий, сателлитные симпозиумы компаний – производителей инновационных препаратов. В докладе нового президента сообщества профессора I. Fajac (Франция) сообщалось, что последний выпуск регистра 2016 г. содержит данные о 44 719 пациентов с МВ, при этом с каждым годом число стран – участниц регистра постоянно растет. Российская Федерация также принимает активное участие в составлении международного регистра и в 2016 г. представила информацию о 3100 пациентах.

Важно отметить, что, как и в предыдущие 2 года, основным вектором для обсуждения специалистов по МВ является патогенетическая персонифицированная терапия. В центре внимания были представленные последние данные о клинических исследованиях ряда препаратов.

Новости

Интересным фактом была информация, согласно которой 10% всех известных мутаций, вызывающих МВ, – это нонсенс-мутации: точечная мутация в последовательности ДНК, которая приводит к появлению стоп-кодона, в результате чего происходит преждевременная терминация синтеза нужного белка. Основная стратегия, направленная на устранение данного дефекта, – это разработка молекулы, которая способствовала бы устранению преждевременной терминации. Попытки разработать такой препарат ранее уже предпринимались, в частности РТС-124 (аталурен), который прошел ряд клинических исследований у пациентов, однако, к большому сожалению, не показал эффективности и в дальнейшем исследования были прекращены [3].

И все же попытки создать новые молекулы продолжаются, в связи с чем были представлены результаты доклинических исследований молекулы ELX-02 (в данной работе были отобраны экспериментальные клеточные линии мышей, несущие G542X и 1162X). При добавлении к данной молекуле потенциатора Калидеко активность муковисцидозного трансмембранного регулятора (МВТР) усиливалась в 2,5 раза. Особую эффективность ELX-02 показал при наличии мутации G542X. При испытании на мышах, несущих данную мутацию, активность МВТР повышалась на 12,6%. Очень интересным оказался следующий результат: преклинические исследования показали, что молекула ELX-02 обладает потенциальным терапевтическим эффектом также при цистинозе, 1-м типе мукополисахаридоза, мышечной дистрофии Дюшенна и синдроме Ретта.

Основное внимание уделено исследованиям новых потенциаторов и корректоров МВТР (муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости), которые получили свое развитие по мере открытий в области гена МВ. Потенциаторы улучшают транспорт хлоридов путем усиления открытия канала белка МВТР на клеточной поверхности, а корректоры увеличивают скручивание и стабильность белка МВТР, что приводит к улучшению доставки к клеточной мембране [4].

В частности, терапия в течение 14 дней корректором PTI-801 пациентов, которые также получают лечение корректором Orkambi (Lumacaftor/Ivacaftor), привела к статистически значимому снижению уровня хлоридов в потовой жидкости, повышению индекса массы тела и даже к снижению содержания глюкозы в крови у пациентов с диабетом. PTI-801 является корректором МВТР третьего поколения. Проведено исследование взрослых пациентов, гомозиготных по самой частой мутации F508del, для которых и был первоначально разработан препарат. Компания-разработчик планирует также запустить 2-ю фазу исследования тройного режима терапии (однократно в сутки): PTI-428 – новый амплифайер, PTI-808 – потенциатор и упомянутый ранее PTI-801. Амплифайер – это новый класс модуляторов МВТР, нацеленных на процесс раннего биосинтеза МВТР путем усиления трансляции белка и замедления деградации матричной рибонуклеиновой кислоты [5].

Анализ регистров пациентов с МВ Великобритании и США по многолетнему применению потенциатора ивакафтор (Калидеко) подтвердил благоприятное действие препарата (средняя длительность приема – 2 и 1,3 года). В частности, проведенный анализ выявил, что в группе пациентов с МВ, принимавших препарат, установлено сокращение частоты обострений заболевания, сокращение числа госпитализаций в стационар, снижение частоты летальных случаев, уменьшение частоты случаев трансплантации легких, снижение обсемененности микроорганизмами (в частности, синегнойной палочкой), увеличение прироста объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) по данным спирометрии на 6,6% в группе пациентов, получавших лечение, достоверно меньше фиксировалось развитие диабета и депрессии.

Важной новостью для медицинской общественности стало сообщение от FDA, анонсированные 17 августа 2018 г., о том, что ивакафтор (Калидеко) получил одобрение для применения у детей, начиная с возраста 1 год, ранее этот препарат применялся в возрасте 2 лет и старше. Эти оптимистичные результаты исследования ARRIVAL были также представлены в ходе последнего конгресса МВ Сообщества в июне 2018 г. в Белграде [6].

Были представлены очень важные данные для педиатрии. Во-первых, на сайте Фонда кистозного фиброза 07.08.2018 появилась такая информация: патогенетическая терапия муковисцидоза препаратом ОРКАМБИ (lumacaftor/ivacaftor) одобрена для применения в отношении детей в возрасте 2–5 лет [7]. А во-вторых, инновационная терапия постепенно становится доступной и пациентам младшего возраста. Так, результаты 3-й фазы исследования ARRIVAL показали, что Ivacaftor-ивакафтор обладает потенциалом в терапии пациентов в возрасте 12–24 месяцев. В исследование были включены 25 детей с одной из 10 мутаций: G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P, G1349D и R117H. В ходе исследования оценивалась безопасность препарата и его эффективность. Было показано, что после терапии в течение 24 недель уровень хлоридов в потовой жидкости снижался в среднем с 104 ммоль/л до нормальных цифр – 33,8 ммоль/л. Исследователи также выявили, что раннее применение препарата повышало уровень экзокринных панкреатических биомаркеров, которые широко используются для установления ассоциированной с МВ панкреатической дисфункции. Повышался уровень фекальной эластазы, иммунореактивного трипсиногена, амилазы и липазы. В ходе исследования показано, что препарат имеет безопасный профиль.

Американская компания Vertex также предоставила общественности данные об эффективности и безопасности тройной комбинации модуляторов VX-440, VX-152 и VX-659 в сочетании с тезакафтором (VX-661) и ивакафтором. Назначение данной комплексной терапии приводило к достоверному приросту ОФВ1 (до 12%) и снижению содержания хлоридов в потовой жидкости. По данным на 2018 г., в России таргетную терапию получают только два взрослых пациента с МВ.

Результаты 2-й фазы исследования препарата SPX-101, также представленные в рамках конференции, показали, что данная молекула улучшает функцию легких в независимости от генотипа пациента. SPX-101 является маленьким белковым фрагментом, действие которого направлено на эпителиальный натриевый канал (ENaC) в легких и защиту от захвата ионов натрия. Препарат сокращает абсорбцию натрия, позволяя жидкости оставаться на поверхности дыхательных путей, таким образом улучшая мукоцилиарный клиренс. Прибавка по показателю ОФВ1 составила 3,08 и 5,19% в зависимости от принимаемой дозы препарата (60 и 120 мг).

Исследования в этой области будут продолжены. Запуск 3-й фазы планируется в 2019 г.

Из новых диагностических методик сегодня доступно т.н. определение разницы потенциалов. Когда «золотой» стандарт диагностики МВ у пациентов с «мягкими» и «редкими» мутациями на потовой пробе дает либо сомнительный, либо отрицательный результат, что возможно в отношении некоторых больных, успешно применяется этот метод диагностики. В течение 2 часов в сомнительных случаях можно поставить точный диагноз МВ, что очень важно для назначения своевременной базисной муковисцидозной терапии. Методика заключается в следующем: у пациента берут биопсию слизистой оболочки прямой кишки, затем через полученные клетки пропускают короткий электрический разряд. Поскольку у здоровых людей проводимость клеток из-за нормального баланса жидкости отличается в лучшую сторону по сравнению со значительно сниженной проводимостью клеток у больных МВ, эта разница потенциалов и служит диагностическим критерием. Данная методика применяется также для определения чувствительности к новым таргетным препаратам, т.е. можно определиться, есть ли у конкретного больного ответ на данный препарат, или нет.

В РФ помимо стандартов оказания медицинской помощи больным МВ (детям и взрослым), имеющим указательный для врача статус, сегодня создано еще несколько документов: Клинические рекомендации по МВ, Национальный консенсус по МВ, которые имею пока рекомендательный характер [8–10]. Важно отметить, что сегодня в РФ приобретают ведущее значение новые микроорганизмы и грибы в плане развития осложнений и обострений, и разработки новых методов диагностики, и соответствующей терапии. К ним относятся бактерии семейства буркхолдерии сепации, ахромобактер, мальтофилия, группа нетуберкулезных микобактерий, а также плесневые грибы рода аспергиллус. Для нормализации нутритивного статуса проблемным вопросом остается методика ночной гипералиментации с помощью низкопрофильной гастростомы. Несмотря на то что за рубежом этой методикой пользуются довольно широко, для нас это оказалось огромной проблемой не только в психологическом, но и в организационном плане, особенно для детей. Если взрослым пациентам, особенно тем, кто ожидает трансплантации легких (в РФ успешно проведено более 20 трансплантаций легких и более 10 печени), установлено более 30 гастростом, то у детей на всю страну – всего 13, что абсолютно недопустимо: нуждаются в данном методе лечения намного больше пациентов. В перспективе нам предстоит как можно быстрее решить эту проблему. Как показали наши наблюдения, дети за довольно короткий срок (начиная со 2-й недели) стали активно прибавлять в весе, нивелируя его дефицит до нормальных значений, особенно в росте, у них уменьшилось число обострений, повысилась активность и психологический статус.

Принципы базисной терапии

На сегодняшний день незыблемым остается принцип успешного лечения: терапия МВ должна быть комплексной. Она состоит всегда из двух частей: медикаментозной и немедикаментозной, которую врач не должен игнорировать. При МВ важно все, каждая деталь, «мелочей» не бывает [11, 12].

Медикаментозная терапия должна быть подобрана индивидуально для каждого больного согласно возрасту, степени хронической панкреатической недостаточности и имеющимся осложнениям [1, 11, 12]. Комплекс препара-тов должен состоять из следующих позиций:

• Панкреатические ферменты. Недопустима при МВ замена панкреатических ферментов ни на какие предлагаемые лекарственные формы, кроме капсулированных мини-микросфер, из-за низкой лечебной эффективности при МВ и быстрого развития осложнений в виде диспепсии и потери массы тела. Индивидуальная потребность рассчитывается лечащим врачом и постоянно корректируется в процессе роста ребенка и изменения питания.
• Урсодезоксихолевая кислота назначается при МВ не столько с лечебной целью, сколько для профилактики развития фиброза и цирроза печени. Доза рассчитывается из 20–30 мг действующего вещества на 1 кг массы тела больного в сутки. Принимается на ночь.
• Антибиотики. Сложный и объемный раздел терапии. Выбирается препарат, согласно чувствительности микроорганизма в регулярных посевах мокроты и клинической ситуации (обострение или ремиссия). При хроническом высеве (синегнойная палочка, сепация и др. бактерия) – постоянный прием ингаляционных форм для контроля над инфекцией. Целесообразно использование оригинальных препаратов, особенно при тяжелых обострениях заболевания и внутривенном вливании. Как правило, необходимо сочетать одновременно не менее двух антибиотиков, чаще – три-четыре в максимальных дозировках, как рекомендовано в консенсусе по МВ [9].
• Муколитики. Дорназа α назначается практически с момента постановки диагноза не только с муколитической целью, но и как противовоспалительное средство. При хроническом полипозном синусите добавляется еще одна доза и вводится с помощью специального небулайзера ПАРИсинуса. Также при необходимости индивидуально добавляются препараты ацетилцистеина и амброксола.
• Витамины обязательно должны приниматься больным ежедневно и в постоянном режиме, в первую очередь жирорастворимые – А, Е, Д и К.
• Симптоматическая терапия назна-чается каждому больному по индивидуальным показаниям. Бронхолитики в виде ингаляций, глюкортикоиды (таблетки, ингаляции), кардиотропные средства, гепатопротекторы и др.

Немедикаментозная часть комплексного лечения при МВ имеет огромное значение в положительном результате для пациента. Лечащий доктор должен требовать выполнения данных методов терапии.

К ним в обязательном порядке относятся:

• Кинезитерапия – это основа всего комплекса. Выполнение индивидуальной программы дыхательной гимнастики под руководством опытного кинезитерапевта, ежедневный дренаж бронхиального дерева, физическая и спортивная активность и в целом активный образ жизни служат залогом успешного решения проблем при МВ. Невозможно добиться позитивного результата, игнорируя этот вид терапии при МВ.
• Специальная калорийная диета и дополнительное питание поддерживают нормальный нутритивный статус пациента, обеспечивая иммунную защиту, стойкость функций внешнего дыхания и общую активность.
• Контроль психологического статуса необходим не только самому больному, но и всем членам его семьи. Для нормального физического функционирования, социального развития и профессионального роста при таком тяжелом заболевании, как МВ, необходима психологическая поддержка профессионального психолога [13].
• Особое внимание следует уделять обязательной плановой вакцинации детей с МВ, в рамках Национального календаря прививок, по индивидуальному плану. В первую очередь необходимо вакцинировать МВ пациентов против самых распространенных и клинически значимых возбудителей инфекций: пневмококковая и гемофильная инфекция типа b, коклюш, дифтерия, столбняк, грипп, туберкулез, корь, краснуха, эпидемический паротит [14].

Заключение

МВ сегодня – это образ жизни. Мы должны научить больного и его семью успешно жить с МВ, занимать активную социальную позицию в этом мире по принципу «главное – не болезнь у меня, а Я с болезнью!». При выполнении всех необходимых медикаментозных назначений и немедикаментозных мероприятий ребенку или взрослому с МВ можно гарантировать позитивный прогноз и качественный уровень жизни. И возможно, скоро наступит время, когда нынешнее определение «муковисцидоз» изменится на новое: «…это наследственное аутосомно-рецессивное хроническое заболевание, которое успешно лечится».