Применение иммуномодуляторов в лечении заболеваний дыхательных путей


Э.Б. Белан, А.А. Желтова

ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Волгоград
В статье рассмотрены механизмы действия различных иммуномодуляторов (ИМ) и проведен анализ их эффективности при лечении больных заболеваниями дыхательных путей. Отмечено, что препаратами, имеющими набольшую доказательную базу, являются бактериальные лизаты и некоторые ИМ, полученные в результате направленного химического синтеза. Сделан следующий вывод: ИМ могут оказывать положительное влияние на течение острых и хронических заболеваний респираторного тракта.

Возможности терапии инфекций различной локализации в настоящее время затруднены как широким спектром возможных возбудителей, так и отсутствием для многих из них средств этиотропной терапии [1]. Респираторный тракт при этом представляет одно из наиболее уязвимых мест, поскольку является входными воротами для многих патогенных и условно-патогенных микроорганизмов [2]. Следует учитывать, что более трети всей патологии человека протекает с клиническими признаками иммунной недостаточности, которая влечет невозможность полной санации и обусловливает большую тяжесть клинических проявлений заболевания, развитие осложнений и ухудшение прогноза [3]. Если инфекционный процесс приводит иммунокомпетентных больных к естественной активации иммунного ответа, достаточной для санации организма и, соответственно, нецелесообразности иммунофармакологических интервенций, то изучение иммуномодуляторов (ИМ) для иммунокомпрометированных больных представляет обоснованный интерес [4, 5]. Так, мета-анализ 35 исследований с участием 4060 пациентов в возрасте 10–19 лет показал, что использование иммуностимуляторов (растительных, бактериальных лизатов, синтетических) с целью профилактики острых инфекций дыхательных путей приводит к снижению заболеваемости на протяжении последующих 6 месяцев на 39% [6].

Современные ИМ представлены преимущественно производными естественных индукторов иммунной системы (микробные, тимические, костно-мозговые, цитокины) и химически чистыми продуктами направленного синтеза (азоксимера бромид, пидотимод, Галавит, Гепон и др.) [7]. Исторически первым ИМ явилась вакцина BCG, местная форма которой используется для лечения рака мочевого пузыря и до настоящего времени [8]. Впоследствии был показан иммуностимулирующий эффект внутреннего пептидогликанового слоя клеточной стенки как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, и на основе его синтетического аналога создан препарат Ликопид, который активно изучался в конце прошлого столетия [9]. В частности, в проспективном контролируемом исследовании введение Ликопида в реабилитационный комплекс мероприятий по поводу рецидивирующего бронхита способствовало увеличению продолжительности ремиссии [10], при обострении хронических неспецифических заболеваний легких – снижению продолжительности антибактериальной терапии и сроков нетрудоспособности [10], а у детей младшего школьного возраста с рецидивирующими заболеваниями верхних дыхательных путей приводило к достоверному снижению количества респираторных инфекций и частоты назначения антибиотиков за последующий год [11]. Имеются также данные, будто в отношении больных со злокачественными новообразованиями легких препарат может дополнять базисную терапию с целью профилактики и лечения инфекционных осложнений [9].

Несомненными лидерами среди ИМ, используемых в лечении заболеваний дыхательных путей, являются лизаты бактерий, которые эффективно применяются на протяжении почти 30 лет более чем в 60 странах [13]. Они разрабатываются на основе лизатов бактерий, являющихся наиболее частым возбудителем неспецифических воспалительных заболеваний соответствующей локализации, и дают как неспецифический иммуностимулирующий эффект, так и специфический (вакцинальный) в отношении возбудителей, на основе которых производится препарат. Так, ОМ-85 (Бронхо-мунал, Бронхо-Ваксом) представляет лиофилизированный лизат бактерий Str. pneumoniae, Haemophilus influenzae, Kl. pneumoniae, Kl. ozaenae, St. aureus, Str. viridans, Str. pyogenes, Moraxella catarrhalis. К особенностям Рибомунила относится наличие рибосомальной фракции, которая дает возможность дополнительного механизма стимуляции иммунной системы через TLR-7 и -8, однако препарат имеет более узкий спектр бактериальных антигенов (Kl. pneumoniae, Str. pneumoniae, Str. pyogenes, протеогликаны Kl. pneumoniae). [14]. Отечественный препарат Иммуновак-ВП-4 представляет собой смесь водорастворимых антигенов микробных клеток St. aureus, Kl. pneumoniae, P. vulgaris, E. coli.

Индуцируя антиген-презентирующие клетки через систему toll-like-рецепторов (TLR-1, -4, -6 и др.), бактериальные лизаты, с одной стороны, ускоряют их созревание и усиливают презентацию ими инфекционных паттернов, с другой – способствуют их миграции в периферические лимфоидные органы, где инициируется формирование основных факторов противоинфекционного иммунитета [15]. Имеются данные, согласно которым бактериальные вакцины способствуют накоплению цинка в мононуклеарных клетках, с чем связаны иммуномодулирующий и антитоксический эффекты [16].

Среди многочисленных изменений иммунологической реактивности [13] под действием ИМ бактериального происхождения следует отметить индукцию Th1-фенотипа CD4+-лимфоцитов путем усиления IL-12-зависимого синтеза гамма-интерферона с одновременным снижением продукции IL-4 [15]. Данный факт не служит основанием использования бактериальных ИМ в качестве противоаллергических средств, однако эти эффекты следует учитывать при включении препаратов в терапевтический комплекс иммунокомпрометированных пациентов с аллергическими заболеваниями [15, 17]. Интересно, что Гр+бактерии индуцируют синтез IL-12, в то время как Гр- – синтез моноцитарного IL-10. Комбинация Гр+- и Гр-бактерий в одном поливакцинном препарате способствует формировнию синергического эффекта [18], а индукция Т-регуляторных клеток приводит к подавлению аллергического воспаления [19, 20].

Помимо описанных эффектов презентация антигена зрелыми дендритными клетками индуцирует CD4+-зависимую активацию В-лимфоцитов в плазматические клетки с продукцией противоинфекционных IgA, но не IgM и IgG [21], что способствует усилению мукозального иммунитета. Несмотря на то что для назначения бактериальных лизатов не требуется предварительной оценки лабораторных показателей иммунного статуса, следует иметь в виду, что у больных с исходно высоким уровнем sIgA бактериальные вакцины малоэффективны, а при исходно сниженном количестве CD4+- и CD5+-лимфоцитов, напротив, протективный эффект бактериальных лизатов в отношении респираторных инфекций был наиболее выражен [6, 9, 15, 22].

Среди препаратов данной группы наибольшее количество доказательных данных получено для ОМ-85. Так, мета-анализ 30 исследований с суммарным включением 1971 больного показал, что при хроническом бронхите и хронической обструктивной болезни легких его введение в терапевтический комплекс приводит к улучшению симптомов текущего обострения [23], а у часто болеющих детей – к сокращению числа эпизодов [6]. Доказательные данные высокого уровня (А) получены для добавления препарата к стандартной терапии при неполипозном риносинусите [13].

У больных аллергическими заболеваниями его добавление к стандартной терапии респираторных инфекций и связанных с ними обострений аллергической патологии способствовало уменьшению частоты и продолжительности острых респираторных вирусных инфекций в 1,5–2,0 раза, частоты обострений хронических заболеваний носоглотки [24] и респираторного тракта, потребности в антибиотиках и бронходилататорах; при этом профиль безопасности препарата был сопоставимым с таковым у плацебо [13]. Следует особо отметить, что снижение потребности в дополнительном назначении других лекарственных средств, особенно антибиотиков, позволяет избегать появления устойчивых штаммов микроорганизмов и других осложнений антибактериальной терапии, а также снижать фармакологическую нагрузку и сокращать общие затраты на лечение [13]. В недавнем проспективном рандомизированном исследовании R.-F. Han и соавт. продемонстрирована эффективность препарата в лечении детей раннего возраста с вирус-индуцированными бронхообструктивными заболеваниями (бронхиолит, вирус-индуцированная астма). У детей, получавших препарат, относительно группы сравнения показано сокращение сроков лечения, потребности в антибиотиках, ингаляционных глюкокортикостероидах и броходилататорах, что сопровождалось усилением продукции IL-10 и гамма-интерферона при снижении синтеза IL-4 и -17; отмечен также профилактический эффект в отношении развития вирус-индуцированной астмы впоследствии [25].

В целом, ОМ-85 является хорошо изученным в клинической практике препаратом с доказанной в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях эффективностью и безопасностью как у взрослых, так и у детей.

Действие препаратов тимуса начинается со связывания с мембранными рецепторами Т-лимфоцитов, а в дальнейшем через цАМФ-зависимые протеинкиназы приводит к усилению экспрессии маркерных Т-рецепторов. Параллельно индуцируются изменения в хроматине лимфоцитов, вызванные освобождением ДНК от связей с белком, с переходом суперспиральной ДНК в более открытую, доступную для осуществления транскрипционных процессов конформацию, и, соответственно, активацией, а также усилением пролиферации лимфоцитов [26]. Исследование двух препаратов тимуса (Тималин и Тактивин) показало однотипность индуцированных изменений в лимфоцитах [26], однако короткие пептиды (Тимоген, Бестим) обладают более широким спектром биологических эффектов [26, 27].

В настоящее время продолжается активное изучение, в т.ч. в пульмонологии, синтетического аналога тимозина-α1, эффективность которого при вирусных гепатитах подтверждена в исследованиях с уровнем доказательности (А) [28–30].

Химически чистые ИМ представляют собой уникальную группу препаратов, полученных в результате направленного синтеза веществ с заданными свойствами. Азоксимера бромид является одним из немногих ИМ, испытания которого проводились в соответствии с требованиями Надлежащей клинической практики (Good clinical practice, GCP) с использованием рандомизированного двойного слепого контроля [3, 9]. Препарат представляет собой N-оксидированное производное полиэтиленпиперозина с высоким молекулярным весом. В физиологических условиях азоксимера бромид взаимодействует практически со всеми клетками иммунной системы, но проникает только в нейтрофилы и моноциты, вызывая усиление синтеза провоспалительных цитокинов (преимущественно при исходно низких или средних уровнях их продукции, что минимизирует возможность гиперактивации иммунной системы). Взаимодействие препарата с нейтрофилами приводит к усилению киллинга St. аureus [3], а способность к адсорбции циркулирующих в крови токсических субстанций и микрочастиц может быть использована с целью дезинтоксикации и/или снижения токсичности ряда лекарственных средств [3].

Мета-анализ 13 исследований, в которых приняли участие 2616 пациентов, продемонстрировал эффективность Полиоксидония для профилактики и лечения острых респираторных заболеваний у пациентов различного возраста [30].

Инозин пранобекс классифицируется как противовирусный препарат [31], однако вместе с тем он обладает и выраженным иммуностимулирующим действием. Противовирусное действие препарата обеспечивается инозином, относящимся к природным соединениям и входящим в состав пуриновых коэнзимов, циклических нуклеотидов, высокоэнергетических фосфатных соединений (АТФ, ГТФ). Инозин препятствует использованию РНК для репродукции вируса, изменяя стереохимическое строение рибосомы. Инозин-оротовая кислота, встраиваясь в полирибосомы пораженной вирусом клетки, нарушает присоединение адениловой кислоты к вирусной РНК и блокирует репродукцию вируса. Неспецифичность механизма определяет широкий спектр активности препарата. Второй компонент – метизопринол – способствует развитию иммунотропного эффекта препарата, повышая доступность инозина для лимфоцитов [32].

В нескольких исследованиях показано улучшение течения обусловленных Эпштейн–Барр- и цитомегаловирусной инфекцией заболеваний дыхательных путей, в т.ч., при различном характере иммунологических нарушений [31–34].

Пидотимод (3-L-pyroglutamyl-L-thiaziolidine-4 carboxylic acid) представляет собой синтетический дипептид с иммуномодулирующими свойствами [35], для которого доказана способность детей групп риска снижать заболеваемость респираторными инфекциями [6], а также предупреждать обострения респираторной аллергии на их фоне [36, 37]. Препарат активирует реакции как врожденного, так и приобретенного иммунитета, индуцируя созревание дендритных клеток, усиливая экспрессию HLA-DR и костимуляторных молекул, стимулируя синтез провоспалительных цитокинов дендритными клетками и IL-2 (только при сниженной продукции) Т-лимфоцитами, что в сочетании со снижением экспрессии CD30 способствует дифференцировке Т-хелперов в Th1-субпопуляцию и индукции естественных киллеров и фагоцитов гамма-интерфероном [37]. Не обладает превентивным действием в отношении здоровых, но снижает потребность в антибиотиках [38].

Двадцать четыре двойных слепых рандомизированных исследования, включивших 4631 участника, в ходе которых изучалась способность препаратов эхинацеи предупреждать развитие острых респираторных вирусных инфекций, не позволяют считать полученные результаты достаточными для рекомендаций, однако не исключают возможности эффективной индивидуальной профилактики [39].

Таким образом, ИМ могут оказывать положительное влияние на течение острых и хронических заболеваний респираторного тракта. Их назначение при остром процессе показано только при наличии клинических признаков иммунокомпрометации. При хронических заболеваниях ИМ могут включаться в фазе как ремиссии с целью ее пролонгации (возможно, в качестве монотерапии), так и обострения с целью сокращения его сроков, потребности в базисной и симптоматической терапии, а также профилактики осложнений.

В качестве критериев оценки эффективности ИМ целесообразно на первое место ставить улучшение клинических показателей. Динамика иммунологических показателей у таких больных может быть вариабельной и не всегда коррелирует с клиническими данными. Учитывая сходство клинико-иммунологических эффектов всех ИМ, выбор конкретного препарата должен осуществляться на основании доказательных данных о его эффективности с учетом сведений о дополнительных его свойствах.


Литература


1. Петров В.И., Белан Э.Б. Противовирусные средства. М., 2012. 224 с.

2. Hamill P., Brown K., Jenssen H., Hancock R.E. Novel anti-infectives: is host defence the answer? Curr. Opin. Biotechnol. 2008;19(6):628–36.

3. Лусс Л.В. Современные взгляды на иммуномодулирующую терапию при респираторных инфекциях у взрослых и детей: преимущества Полиоксидония. Эффект. фармакотер. Аллергол. и иммунол. 2015;2–3(48):24–32.

4. Esposito S., Musio A. Immunostimulants and pre-vention of recurrent respiratory tract infections. J. Biol. Regul. Homeost Agents. 2013;27(3):627–36.

5. Schwarze J., Mackenzie K.J. Novel insights into immune and inflammatory responses to respiratory viruses. Thorax. 2013;68(1):108–10.

6. Del-Rio-Navarro B.E., Espinosa Rosales F., Flenady V., Sienra-Monge J.J. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children. Evid.-Based Child Health. 2012;7(2):629–717.

7. Хаитов Р.М. Иммунология. 2-е изд., переработ. и доп. М., 2013. 528 с.

8. Klebanoff C.A., Acquavella N., Yu Z., Restifo N.P. Therapeutic cancer vaccines: are we there yet? Immunol. Rev. 2011;239(1):27–44.

9. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение. Иммунология. 2003;1:196–202.

10. Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Карсонова М.И. Препараты мурамилдипептидного ряда – иммунотропные лекарственные средства нового поколения. В кн.: Ликопид в комплексном лечении и профилактике иммунодефицитных состояний. М., 2005. С. 19–36.

11. Майоров Р.В. , Черешнева М.В. , Верзилин С.Д. , Черешнев В.А. Эффективность применения иммунокорригирующих препаратов для профилактики респираторных инфекций и их осложнений у часто болеющих детей младшего школьного возраста. Мед. иммунол. 2013:15(3):255–62.

12. Артемова О.П., Борисова А.П., Пинегин Б.В. и др. Влияние гликопина на состояние местного иммунитета у больных хроническим бронхитом. В сб.: Иммуномодулятор ликопид в комплексном лечении заболеваний. М., 2002. С. 46–53.

13. Княжеская Н.П. Бактериальные лизаты (Бронхо-Ваксом) в лечении и профилактике респираторных аллергических заболеваний. Эффект. фармакотер. Аллергол. и иммунол. 2014:3(44):20–3.

14. Herberhold S. Delivery with polycations extends the immunostimulant Ribomunyl into a potent antiviral Toll-like receptor 7/8 agonist. Antivir. Ther. 2011;16:751–58.

15. Giovannini M., Salvini F., Riva E. Bacterial extracts as immunomodulators for the prevention of recurrent respiratory infections in children. J. Med. Microb. Diagn. 2014;3:136.

16. Koudrine A.V. Oral bacterial vaccine broncho-vaxom interferes zinc metabolism in mononuclear cells of peripheral blood of patients with chronic non-obstructive bronchitis. J. Am. Dietetic Assoc. 1999;99(9 Suppl):A95.

17. Shi J.H., Li T.S., Lin Y.G. The evolvement of Th1/Th2 imbalance accommodates to the progress of airway inflammation in asthmatic subjects and rat model. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2004;84(17):1440–44.

18. Tejera-Alhambra M., Palomares O., de Diego R.P., et al. New biological insights in the immu-nomodulatory effects of mucosal polybacterial vaccines in clinical practice. Curr. Pharm .Des. 2016;22(41):6283–93.

19. Navarro S., Cossalter G., Chiavaroli C., et al. The oral administration of bacterial extracts prevents asthma via the recruitment of regulatory T cells to the airways. Mucosal Immunol. 2011;4(1):53–65.

20. Razi C.H., Harmanci K., Abaci A. The immu-nostimulant OM-85 ИМ prevents wheezing attacs children. J. Allergol. Clin. Immunol. 2010;126(4):763–69.

21. Esposito S., Marchisio P., Prada E., et al. Impact of a mixed bacterial lysate (OM-85 BV) on the immunogenicity, safety and tolerability of inactivated influenza vaccine in children with recurrent respiratory tract infection. Vaccine. 2014;32(22):2546–52.

22. Пинегин Б.В. Влияние рибомунила на гумо-ральный иммунитет слизистых оболочек респираторного тракта у больных с различным эффектом лечения. Иммунология. 1994:5:27–30.

23. Steurer-Stey C, Bachmann L.M., Steurer J., et al. Oral purified bacterial extracts in chronic bronchitis and COPD: systematic review. Chest. 2004;126:1645–55.

24. Bitar M.A., Saade R. The role of OM-85 BV (Broncho-Vaxom) in preventing recurrent acute tonsillitis in children. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2013;77(5):670–73.

25. Han R.F., Li H.Y., Wang J.W., Cong X.J. Study on clinical effect and immunologic mechanism of infants capillary bronchitis secondary bronchial asthma treated with bacterial lysates Broncho-Vaxom. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2016;20(10):2151–55.

26. Смирнов В.С., Сюсюкин А.Е. Применение тимогена в клинической практике. СПб., 2003. 20 с.

27. Белан Э.Б. Применение иммуномодуляторов в практике врача-пульмонолога. Вестн. Волгоградского государ. мед. университета. 2006;3(19):79–87.

28. Ji S.M., Li L.S., Sun Q.Q., et al. Immunoregulation of thymosin alpha 1 treatment of cytomegalovirus infection accompanied with acute respiratory distress syndrome after renal transplantation. Transplant Proc. 2007;39(1):115–19.

29. Carraro G., Naso A., Montomoli E., Gasparini R., Camerini R., Panatto D., Tineo M.C., De Giorgi L., Piccirella S., Khadang B., Ceracchi M., De Rosa A. Thymosin-alpha 1 (Zadaxin) enhances the immunogenicity of an adjuvated pandemic H1N1v influenza vaccine (Focetria) in hemodialy-zed patients: a pilot study. Vaccine. 2012;30(6):1170–80.

30. Liu F., Wang H.-M., Wang T., Zhang Y.-M., Zhu X. The efficacy of thymosin α1 as immunomodulatory treatment for sepsis: a systematic review of randomized controlled trials. BMC Infect. Dis. 2016;16:488.

31. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2013. Oslo, 2012. 284 p.

32. Белан Э.Б., Садчикова Т.Л., Панина А.А., Малдаева Ю.А., Садчикова А.И. оптимизация терапии рецидивирующего ринофарингита, ассоциированного с Эпштейн–Барр- и цитомегаловирусной инфекцией, детей. Фарматека. 2015;14:63–6.

33. Симованьян Э.Н., Денисенко В.Б., Григорян А.В. Эффективность применения инозина прано-бекс у часто болеющих детей с хронической Эпштейна–Барр-вирусной инфекцией: результаты рандомизированного исследования. Вопр. соврем. педиатр. 2011;10(2):20–5.

34. Садчикова Т.Л., Белан Э.Б., Гутов М.В., Ламтю-гин Ю.В Некоторые этиопатогенетические аспекты рецидивирующего назофарингита у детей в практике врача-аллерголога-иммунолога. Росс. аллергол. журн. 2012;2:173.

35. Zuccotti G.V., Mameli C. Pidotimod: the past and the present. Ital J Pediatr. 2013; 39:75.

36. Чернышов В.Н., Сависько А.А., Лебеденко А.А. Новые возможности профилактики обострений бронхиальной астмы у детей при развитии острой респираторной инфекции. Вопр. соврем. педиатр. 2010;9(2):54–7.

37. Ferrario B.E., Garuti S., Braido F., Canonica G.W. Pidotimod: the state of art. Clin. Mol. Allergy. 2015;13(1):8.

38. Mameli C., Pasinato A., Picca M., Bedogni G., Pisanelli S., Zuccotti G.V. Pidotimod for the prevention of acute respiratory infections in healthy children entering into daycare: A double blind randomized placebo-controlled study. Pharmacol. Res. 2015;97:79–83.

39. Karsch-Völk M., Barrett B., Kiefer D., Bauer R., Ardjomand-Woelkart K., Linde K. Echinacea for preventing and treating the common cold. Cochrane Database System. Rev. 2014;(Issue 2):CD000530.


Об авторах / Для корреспонденции


Автор для связи: Э.Б. Белан – д.м.н., проф., врач-аллерголог-иммунолог высшей категории, зав. кафедрой иммунологии и аллергологии ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Волгоград; e-mail: belan.eleonora@yandex.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа