Возможности терапии инфекций различной локализации в настоящее время затруднены как широким спектром возможных возбудителей, так и отсутствием для многих из них средств этиотропной терапии [1]. Респираторный тракт при этом представляет одно из наиболее уязвимых мест, поскольку является входными воротами для многих патогенных и условно-патогенных микроорганизмов [2]. Следует учитывать, что более трети всей патологии человека протекает с клиническими признаками иммунной недостаточности, которая влечет невозможность полной санации и обусловливает большую тяжесть клинических проявлений заболевания, развитие осложнений и ухудшение прогноза [3]. Если инфекционный процесс приводит иммунокомпетентных больных к естественной активации иммунного ответа, достаточной для санации организма и, соответственно, нецелесообразности иммунофармакологических интервенций, то изучение иммуномодуляторов (ИМ) для иммунокомпрометированных больных представляет обоснованный интерес [4, 5]. Так, мета-анализ 35 исследований с участием 4060 пациентов в возрасте 10–19 лет показал, что использование иммуностимуляторов (растительных, бактериальных лизатов, синтетических) с целью профилактики острых инфекций дыхательных путей приводит к снижению заболеваемости на протяжении последующих 6 месяцев на 39% [6].

Современные ИМ представлены преимущественно производными естественных индукторов иммунной системы (микробные, тимические, костно-мозговые, цитокины) и химически чистыми продуктами направленного синтеза (азоксимера бромид, пидотимод, Галавит, Гепон и др.) [7]. Исторически первым ИМ явилась вакцина BCG, местная форма которой используется для лечения рака мочевого пузыря и до настоящего времени [8]. Впоследствии был показан иммуностимулирующий эффект внутреннего пептидогликанового слоя клеточной стенки как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, и на основе его синтетического аналога создан препарат Ликопид, который активно изучался в конце прошлого столетия [9]. В частности, в проспективном контролируемом исследовании введение Ликопида в реабилитационный комплекс мероприятий по поводу рецидивирующего бронхита способствовало увеличению продолжительности ремиссии [10], при обострении хронических неспецифических заболеваний легких – снижению продолжительности антибактериальной терапии и сроков нетрудоспособности [10], а у детей младшего школьного возраста с рецидивирующими заболеваниями верхних дыхательных путей приводило к достоверному снижению количества респираторных инфекций и частоты назначения антибиотиков за последующий год [11]. Имеются также данные, будто в отношении больных со злокачественными новообразованиями легких препарат может дополнять базисную терапию с целью профилактики и лечения инфекционных осложнений [9].

Несомненными лидерами среди ИМ, используемых в лечении заболеваний дыхательных путей, являются лизаты бактерий, которые эффективно применяются на протяжении почти 30 лет более чем в 60 странах [13]. Они разрабатываются на основе лизатов бактерий, являющихся наиболее частым возбудителем неспецифических воспалительных заболеваний соответствующей локализации, и дают как неспецифический иммуностимулирующий эффект, так и специфический (вакцинальный) в отношении возбудителей, на основе которых производится препарат. Так, ОМ-85 (Бронхо-мунал, Бронхо-Ваксом) представляет лиофилизированный лизат бактерий Str. pneumoniae, Haemophilus influenzae, Kl. pneumoniae, Kl. ozaenae, St. aureus, Str. viridans, Str. pyogenes, Moraxella catarrhalis. К особенностям Рибомунила относится наличие рибосомальной фракции, которая дает возможность дополнительного механизма стимуляции иммунной системы через TLR-7 и -8, однако препарат имеет более узкий спектр бактериальных антигенов (Kl. pneumoniae, Str. pneumoniae, Str. pyogenes, протеогликаны Kl. pneumoniae). [14]. Отечественный препарат Иммуновак-ВП-4 представляет собой смесь водорастворимых антигенов микробных клеток St. aureus, Kl. pneumoniae, P. vulgaris, E. coli.

Индуцируя антиген-презентирующие клетки через систему toll-like-рецепторов (TLR-1, -4, -6 и др.), бактериальные лизаты, с одной стороны, ускоряют их созревание и усиливают презентацию ими инфекционных паттернов, с другой – способствуют их миграции в периферические лимфоидные органы, где инициируется формирование основных факторов противоинфекционного иммунитета [15]. Имеются данные, согласно которым бактериальные вакцины способствуют накоплению цинка в мононуклеарных клетках, с чем связаны иммуномодулирующий и антитоксический эффекты [16].

Среди многочисленных изменений иммунологической реактивности [13] под действием ИМ бактериального происхождения следует отметить индукцию Th1-фенотипа CD4+-лимфоцитов путем усиления IL-12-зависимого синтеза гамма-интерферона с одновременным снижением продукции IL-4 [15]. Данный факт не служит основанием использования бактериальных ИМ в качестве противоаллергических средств, однако эти эффекты следует учитывать при включении препаратов в терапевтический комплекс иммунокомпрометированных пациентов с аллергическими заболеваниями [15, 17]. Интересно, что Гр+бактерии индуцируют синтез IL-12, в то время как Гр- – синтез моноцитарного IL-10. Комбинация Гр+- и Гр-бактерий в одном поливакцинном препарате способствует формировнию синергического эффекта [18], а индукция Т-регуляторных клеток приводит к подавлению аллергического воспаления [19, 20].

Помимо описанных эффектов презентация антигена зрелыми дендритными клетками индуцирует CD4+-зависимую активацию В-лимфоцитов в плазматические клетки с продукцией противоинфекционных IgA, но не IgM и IgG [21], что способствует усилению мукозального иммунитета. Несмотря на то что для назначения бактериальных лизатов не требуется предварительной оценки лабораторных показателей иммунного статуса, следует иметь в виду, что у больных с исходно высоким уровнем sIgA бактериальные вакцины малоэффективны, а при исходно сниженном количестве CD4+- и CD5+-лимфоцитов, напротив, протективный эффект бактериальных лизатов в отношении респираторных инфекций был наиболее выражен [6, 9, 15, 22].

Среди препаратов данной группы наибольшее количество доказательных данных получено для ОМ-85. Так, мета-анализ 30 исследований с суммарным включением 1971 больного показал, что при хроническом бронхите и хронической обструктивной болезни легких его введение в терапевтический комплекс приводит к улучшению симптомов текущего обострения [23], а у часто болеющих детей – к сокращению числа эпизодов [6]. Доказательные данные высокого уровня (А) получены для добавления препарата к стандартной терапии при неполипозном риносинусите [13].

У больных аллергическими заболеваниями его добавление к стандартной терапии респираторных инфекций и связанных с ними обострений аллергической патологии способствовало уменьшению частоты и продолжительности острых респираторных вирусных инфекций в 1,5–2,0 раза, частоты обострений хронических заболеваний носоглотки [24] и респираторного тракта, потребности в антибиотиках и бронходилататорах; при этом профиль безопасности препарата был сопоставимым с таковым у плацебо [13]. Следует особо отметить, что снижение потребности в дополнительном назначении других лекарственных средств, особенно антибиотиков, позволяет избегать появления устойчивых штаммов микроорганизмов и других осложнений антибактериальной терапии, а также снижать фармакологическую нагрузку и сокращать общие затраты на лечение [13]. В недавнем проспективном рандомизированном исследовании R.-F. Han и соавт. продемонстрирована эффективность препарата в лечении детей раннего возраста с вирус-индуцированными бронхообструктивными заболеваниями (бронхиолит, вирус-индуцированная астма). У детей, получавших препарат, относительно группы сравнения показано сокращение сроков лечения, потребности в антибиотиках, ингаляционных глюкокортикостероидах и броходилататорах, что сопровождалось усилением продукции IL-10 и гамма-интерферона при снижении синтеза IL-4 и -17; отмечен также профилактический эффект в отношении развития вирус-индуцированной астмы впоследствии [25].

В целом, ОМ-85 является хорошо изученным в клинической практике препаратом с доказанной в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях эффективностью и безопасностью как у взрослых, так и у детей.

Действие препаратов тимуса начинается со связывания с мембранными рецепторами Т-лимфоцитов, а в дальнейшем через цАМФ-зависимые протеинкиназы приводит к усилению экспрессии маркерных Т-рецепторов. Параллельно индуцируются изменения в хроматине лимфоцитов, вызванные освобождением ДНК от связей с белком, с переходом суперспиральной ДНК в более открытую, доступную для осуществления транскрипционных процессов конформацию, и, соответственно, активацией, а также усилением пролиферации лимфоцитов [26]. Исследование двух препаратов тимуса (Тималин и Тактивин) показало однотипность индуцированных изменений в лимфоцитах [26], однако короткие пептиды (Тимоген, Бестим) обладают более широким спектром биологических эффектов [26, 27].

В настоящее время продолжается активное изучение, в т.ч. в пульмонологии, синтетического аналога тимозина-α1, эффективность которого при вирусных гепатитах подтверждена в исследованиях с уровнем доказательности (А) [28–30].

Химически чистые ИМ представляют собой уникальную группу препаратов, полученных в результате направленного синтеза веществ с заданными свойствами. Азоксимера бромид является одним из немногих ИМ, испытания которого проводились в соответствии с требованиями Надлежащей клинической практики (Good clinical practice, GCP) с использованием рандомизированного двойного слепого контроля [3, 9]. Препарат представляет собой N-оксидированное производное полиэтиленпиперозина с высоким молекулярным весом. В физиологических условиях азоксимера бромид взаимодействует практически со всеми клетками иммунной системы, но проникает только в нейтрофилы и моноциты, вызывая усиление синтеза провоспалительных цитокинов (преимущественно при исходно низких или средних уровнях их продукции, что минимизирует возможность гиперактивации иммунной системы). Взаимодействие препарата с нейтрофилами приводит к усилению киллинга St. аureus [3], а способность к адсорбции циркулирующих в крови токсических субстанций и микрочастиц может быть использована с целью дезинтоксикации и/или снижения токсичности ряда лекарственных средств [3].

Мета-анализ 13 исследований, в которых приняли участие 2616 пациентов, продемонстрировал эффективность Полиоксидония для профилактики и лечения острых респираторных заболеваний у пациентов различного возраста [30].

Инозин пранобекс классифицируется как противовирусный препарат [31], однако вместе с тем он обладает и выраженным иммуностимулирующим действием. Противовирусное действие препарата обеспечивается инозином, относящимся к природным соединениям и входящим в состав пуриновых коэнзимов, циклических нуклеотидов, высокоэнергетических фосфатных соединений (АТФ, ГТФ). Инозин препятствует использованию РНК для репродукции вируса, изменяя стереохимическое строение рибосомы. Инозин-оротовая кислота, встраиваясь в полирибосомы пораженной вирусом клетки, нарушает присоединение адениловой кислоты к вирусной РНК и блокирует репродукцию вируса. Неспецифичность механизма определяет широкий спектр активности препарата. Второй компонент – метизопринол – способствует развитию иммунотропного эффекта препарата, повышая доступность инозина для лимфоцитов [32].

В нескольких исследованиях показано улучшение течения обусловленных Эпштейн–Барр- и цитомегаловирусной инфекцией заболеваний дыхательных путей, в т.ч., при различном характере иммунологических нарушений [31–34].

Пидотимод (3-L-pyroglutamyl-L-thiaziolidine-4 carboxylic acid) представляет собой синтетический дипептид с иммуномодулирующими свойствами [35], для которого доказана способность детей групп риска снижать заболеваемость респираторными инфекциями [6], а также предупреждать обострения респираторной аллергии на их фоне [36, 37]. Препарат активирует реакции как врожденного, так и приобретенного иммунитета, индуцируя созревание дендритных клеток, усиливая экспрессию HLA-DR и костимуляторных молекул, стимулируя синтез провоспалительных цитокинов дендритными клетками и IL-2 (только при сниженной продукции) Т-лимфоцитами, что в сочетании со снижением экспрессии CD30 способствует дифференцировке Т-хелперов в Th1-субпопуляцию и индукции естественных киллеров и фагоцитов гамма-интерфероном [37]. Не обладает превентивным действием в отношении здоровых, но снижает потребность в антибиотиках [38].

Двадцать четыре двойных слепых рандомизированных исследования, включивших 4631 участника, в ходе которых изучалась способность препаратов эхинацеи предупреждать развитие острых респираторных вирусных инфекций, не позволяют считать полученные результаты достаточными для рекомендаций, однако не исключают возможности эффективной индивидуальной профилактики [39].

Таким образом, ИМ могут оказывать положительное влияние на течение острых и хронических заболеваний респираторного тракта. Их назначение при остром процессе показано только при наличии клинических признаков иммунокомпрометации. При хронических заболеваниях ИМ могут включаться в фазе как ремиссии с целью ее пролонгации (возможно, в качестве монотерапии), так и обострения с целью сокращения его сроков, потребности в базисной и симптоматической терапии, а также профилактики осложнений.

В качестве критериев оценки эффективности ИМ целесообразно на первое место ставить улучшение клинических показателей. Динамика иммунологических показателей у таких больных может быть вариабельной и не всегда коррелирует с клиническими данными. Учитывая сходство клинико-иммунологических эффектов всех ИМ, выбор конкретного препарата должен осуществляться на основании доказательных данных о его эффективности с учетом сведений о дополнительных его свойствах.