Гормональная терапия эпилептических синдромов с продолженной спайк-волновой активностью во сне


О.А. Шидловская, Е.Д. Белоусова

Отдел психоневрологии и эпилептологии НИКИ педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва
В настоящий момент гормональная терапия эпилептических синдромов с продолженной спайк-волновой активностью во сне является перспективным развивающимся направлением эпилептологии. Отдельные клинические примеры и глобальные мета-анализы неизменно подтверждают эффективность гормонов в тех случаях, когда не удается достигнуть успеха с помощью антиэпилептических препаратов. Однако до сих пор не разработаны единые подходы к выбору препарата и схемы его назначения. В данной статье рассмотрены возможные механизмы действия стероидов. Приведены показания к применению гормонального лечения, сведения об эффективности и переносимости. На основе собственного опыта предложен протокол дифференцированной тактики гормонального лечения эпилептических синдромов с продолженной спайк-волновой активностью во сне. Выбранная тактика позволяет добиваться положительного эффекта в отношении снижения числа эпилептических приступов и предотвращать развитие тяжелого нейрокогнитивного дефицита у 70–80% пациентов.

Энцефалопатия с электрическим эпилептическим статусом в фазу медленного сна, или ESES (сокр. от англ. Encephalopathy with electrical status epilepticus during slow sleep), – состояние, при котором не столько эпилептические приступы (ЭП), а сама эпилептиформная (межприступная) активность способствует нарушению высших психических функций. Данное состояние характеризуется неоднородностью клинических проявлений и специфической электроэнцефалографической картиной в виде продолженной спайк-волновой активности в фазу медленного сна (сокр. CSWS от англ. Сontinuous spike and waves during sleep) [1]. В настоящее время границы двух определений ESES и CSWS стерты, они часто употребляются как синонимы [1–3]. ESES/CSWS – широкое понятие, объединяющее спектр близких по клинической картине эпилептических синдромов, к которым относятся непосредственно эпилептическая энцефалопатия с продолженной спайк-волновой активностью, синдром Ландау–Клеффнера (ЛКС) и атипичная эволюция доброкачественных фокальных эпилепсий детства (роландической и редко – синдрома Панайотопулоса).

При данной патологии основным неблагоприятным фактором прогноза являются не ЭП, которых в отдельных случаях может и не быть, а приобретенные интеллектуальные и двигательные нарушения, которые становятся необратимыми при продолжительности заболевания более 18 месяцев [2].

Цель лечения синдромов с ESES/CSWS – скорейшее подавление эпилептической активности и, соответственно, ЭП, что предупреждает дальнейшую нервно-психическую деградацию. Тем не менее, назначая лечение, следует понимать, что при чрезмерно длительном существовании ESES/CSWS улучшение на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) уже не обеспечивает нормализацию психоречевого развития. В этом случае целью терапии будет уменьшение числа ЭП и/или предупреждение дальнейшего регресса. Вернуть нормальное психоречевое развитие ребенку в случае позднего начала адекватной терапии уже не удается.

Обоснование целесообразности применения и показания к гормональной терапии (ГТ)

Наиболее наглядным доказательством эффективности ГТ являются данные ретроспективного мета-анализа лечения 575 пациентов с ЕSES/CSWS, проведенного в 2015 г. (рис. 1) [3]. Исследование подтвердило, что наиболее эффективный подход – это применение именно ГТ, которая оказалась эффективнее антиэпилептических препаратов (АЭП), в т.ч. бензодиазепинов. В резистентных к ГТ случаях прибегают к хирургическому лечению, которое позволяет улучшать состояние большинства пациентов.

Согласно данным литературы, показаниями к назначению ГТ при синдромах с ЕSES/CSWS являются [2, 3]:

  • неэффективность или недостаточная эффективность АЭП;
  • частые ЭП и/или статусное течение приступов;
  • нейрокогнитивный регресс, а именно появление двигательных, поведенческих или речевых нарушений (даже в отсутствие ЭП).

Возможные механизмы эффективности ГТ

Наиболее перспективным направлением в изучении точки приложения стероидов является разработка модели воспаления. В 2011 г. группой ученых были проведены исследования, доказавшие повреждение гематоэнцефалического барьера при эпилепсии [4]. При магнитно-резонансной томографии головного мозга было показано появление очагов изменения сигнала, напоминающих таковые при воспалении и соответствующих локализации эпиактивности на ЭЭГ. При изучении эпилептического статуса у крыс, предварительно получивших дексаметазон, количество особей с развившимся эпилептическим статусом сократилось, а время до его начала значительно увеличилось по сравнению с группой контроля, а также снизилась смертность экспериментальных животных. Результаты исследования позволили сформулировать гипотезу о том, что восстановление целостности гематоэнцефалического барьера может быть одним из механизмов, участвующих в противоэпилептическом действии глюкокортикостероидов (ГКС) [4].

Другая группа авторов в своих исследованиях сосредоточилась на эффектах нейростероидов [5]. Было высказано предположение, будто если эндогенные гормоны при катамениальной эпилепсии могут влиять на частоту возникновения судорог, то экзогенные гормоны также могут быть способными изменять возбудимость нейронов. В экспериментальных моделях эпилепсии были показаны возбуждающие нейрональные эффекты эстрогена и ингибирующее действие прогестерона [6]. Важно отметить, что влияние прогестерона на фармакоиндуцированные ЭП было дифференцированным в зависимости от пола: у самок прогестерон имел противосудорожные эффекты, в то время как у самцов эффект был проконвульсантным. Это можно объяснить влиянием многих факторов, в т.ч. наличием полового диморфизма в областях мозга, ответственных за генерацию и контроль ЭП, и в медиаторных системах [6].

По мнению других ученых, эффект применения ГТ может быть обусловлен увеличением периода полураспада АЭП, повышением их концентрации в крови, усилением постсинаптического действия, ингибированием высвобождения возбуждающих аминокислот и поддержанием стабильного мембранного потенциала [7].

Протоколы ГТ

В лечении синдромов с продолженной спайк-волновой активностью применяют как гормоны коры надпочечников с преимущественно глюкокортикоидной функцией – гидрокортизон, так и их синтетические аналоги – преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон и в редких случаях – тетракозактид (синтетический адренокортикотропный гормон). Ниже приведена табл. 1, содержащая данные, позволяющие дифференцированно подходить к выбору препарата и его доз.

При разных ежедневных схемах приема ГКС следует назначать первую дозу в ранние утренние часы (между 6 и 8 часами); если же одноразовый прием невозможен из-за величины дозы, 2/3 дозы назначаются в 8 часов и 1/3 – днем (около полудня) [8].

Эффективность ГТ оценивается по уменьшению числа ЭП (или их полному прекращению) и по позитивной динамике на ЭЭГ – уменьшение спайк-волнового индекса во сне, а также по позитивной динамике психических и речевых функций и поведения ребенка.

Среди применяемых препаратов лучше всего изучен метилпреднизолон. Последним и самым крупным является ретроспективное исследование J. Chen и соавт. (2014), включившее 82 пациента (табл. 2). Все они получили три курса метилпреднизолона в виде внутривенных инфузий в течение трех дней, с последующим пероральным приемом преднизолона в течение четырех дней. После трех курсов пероральный прием преднизолона был продолжен до 6 месяцев. Время персистирования CSWS cоставило от 2 до 10 лет. В результате общая эффективность достигла 83% с максимумом среди пациентов с синдромом Ландау–Клеффнера [9]. Эффективность метилпреднизолона была доказана и по результатам другого ретроспективного исследования, где предлагалась иная схема ГТ, причем не только для пациентов с ESES (табл. 2) [11]. Она включала четыре курса метилпреднизолона в дозе 20 мг/кг/сут по 3 дня каждую неделю. После четырех недель у 30 из 54 (56%) пациентов в общей выборке и у 11 из 15 (73%) – с ESES и синдромом Ландау–Клеффнера получен положительный эффект. Средняя продолжительность терапии составила 11 недель.

Данные по протоколам (выбор препарата, его доза и продолжительность лечения) остальных исследований по ГТ синдромов с ESES/CSWS также приведены в табл. 2. В табл. 3 представлены показатели эффективности лечения, частоты рецидивирования и развития побочных эффектов гормональных препаратов в зависимости от длительности курса.

Из данных, приведенных в табл. 3, следует, что гидрокортизон не уступает по эффективности метилпреднизолону и его применение вполне целесообразно [12]. Улучшение было достигнуто 34 из 44 (77,2%) пациентов, включая нормализацию ЭЭГ у 21 пациента, получавших лечение гидрокортизоном по 5 мг/кг/сут с постепенным снижением дозы на протяжении 21 месяца [12]. В то же время дексаметазон может по своей эффективности уступать метилпреднизолону.

Собственные данные по эффективности метилпреднизолона

Для оценки эффективности применения ГТ было проведено собственное ретроспективное исследование, включившее 43 пациента в возрасте от 2 до 14 лет с синдромами с ESES/CSWS (индекс продолженной спайк-волновой активности во сне составил 50% и более). Метилпреднизолон назначался сначала в виде пульсовой терапии: внутривенно капельно в дозах 25–30 мг/кг/сут в течение 3 дней, затем по 15 мг/кг/сут в течение 2 дней. Продолжительность пульсовой терапии в 5 дней обусловлена тем фактом, что именно в эти сроки (от третьего до пятого дня), как правило, происходит сокращение числа или прекращение ЭП. В те же сроки наблюдается сокращение частоты эпилептиформных разрядов, которое можно увидеть и на обычной рутинной 20-минутной ЭЭГ бодрствования (записывать ЭЭГ сна в такие короткие сроки в обычной клинической практике не всегда представляется возможным в силу трудоемкости исследования).

После первого курса пульс-терапии пациенты были разделены на две группы: в первую вошли дети без значительных нейрокогнитивных нарушений (n=17), во вторую – больные с выраженными нейрокогнитивными и/или речевыми нарушениями и тяжелым течением заболевания (n=26). Пациентам первой группы были проведены повторные курсы пульс-терапии 1 раз в месяц в аналогичных дозах на протяжении еще 5 месяцев. Пациентам второй группы после окончания первого курса инфузионной терапии был назначен пероральный прием метилпреднизолона по 1,5 мг/кг/сут с постепенным снижением дозы на протяжении 5 месяцев. Таким образом, общая продолжительность ГТ в обеих группах составила 6 месяцев. Положительная динамика оценивалась по сокращению числа ЭП более чем на 50% или их полному купированию, снижению индекса эпилептической активности, улучшению нейрокогнитивных функций и речи. Эффективность применения метилпреднизолона составила 76 и 80% в первой и второй группах соответственно, а в целом при эпилептических синдромах с ESES/CSWS – 79% (34/43).

Переносимость ГТ

В табл. 4 представлены данные о возможных побочных эффектах ГТ и времени их появления. Родители детей, получающих ГТ, должны быть информированы о мерах профилактики побочных эффектов: соблюдение гипокалорийной рациональной диеты, прием препаратов калия, контроль уровня глюкозы в крови и артериального давления, раннее назначение антибактериальной терапии при инфекционных заболеваниях. Также необходимы контроль минерального обмена (биохимическое исследование крови) и ранняя профилактика остеопороза.

Жизнеугрожающих осложнений не отмечено ни в одном из исследований, представленных в табл. 4, все негативные реакции имели временный характер и полностью регрессировали по завершении лечения.

Продолжительность ГТ

По мнению большинства авторов, самый короткий курс ГТ не должен быть менее 3 месяцев, в среднем он занимает от 6 месяцев до 1,5 лет [1–3]. После 3 месяцев приема гормонов снова проводится оценка эффективности и при необходимости – коррекция терапии. Собственный опыт и литературные данные свидетельствуют о том, что неэффективность одного типа гормонального препарата не является предиктором резистентности к ГТ в целом. Смена препарата может позволить достигнуть положительного эффекта. Это наглядно показано на примере терапии дексаметазоном [10]. Из 15 пациентов с ESES/CSWS от 7 был получен эффект после 4-недельного лечения дексаметазоном. Важно отметить, что из 7 больных, ответивших на терапию, 5 ранее были резистентными к терапии преднизолоном в сравнимых дозах. Можно предположить, что это явление связано с отличиями в химической структуре метаболитов применяемых лекарственных средств и, соответственно, с различными механизмами их действия [10].

Негативной стороной ГТ синдромов с ESES/CSWS является значительная частота рецидивирования заболевания. После прекращения лечения частота рецидивов колеблется в диапазоне от 30 до 78%, и в основном они развиваются в течение 2 месяцев после прекращения терапии [10]. В таких ситуациях рекомендуется прибегать к повторным курсам ГТ. Пока нет данных о том, что повторная ГТ по выбору препарата или дозам должна отличаться от первоначального курса [10–14].

В заключение стоит отметить, что потенциальная польза от назначения ГТ при синдромах с продолженной спайк-волновой активностью во сне превосходит возможные побочные эффекты этого лечения. Она часто позволяет вернуть ребенку нормальную речь и когнитивные функции, а также позволяет контролировать ЭП. В отсутствие адекватного лечения синдромов с ESES/CSWS ЭП становятся реже или прекращаются только к периоду полового созревания, замещение продолженной спайк-волновой активности физиологическими паттернами наступает примерно к 11 годам, но приобретенные нейропсихологические нарушения различной степени выраженности сохраняются на всю жизнь.

Выводы

  1. ГТ является наиболее эффективным методом лечения синдромов с продолженной спайк-волновой активностью во сне. Прогноз заболевания тем лучше, чем раньше начато лечение и чем менее выражен нейрокогнитивный дефицит.
  2. Показаниями к ГТ при синдромах с ESES/CSWS являются неэффективность или недостаточная эффективность АЭП, частые ЭП и/или статусное течение приступов, нейрокогнитивный регресс (появление двигательных, поведенческих или речевых нарушений даже в отсутствие ЭП).
  3. Соотношение терапевтического потенциала и частоты побочных эффектов позволяет утверждать, что одним из препаратов выбора для длительной терапии синдромов с ESES/CSWS является метилпреднизолон.
  4. ГТ должна иметь длительный характер (не менее 6 месяцев). В отсутствие положительного эффекта через 3 месяца терапии необходимо прибегнуть к смене препарата (на другой ГКС).
  5. Строгая профилактика развития побочных эффектов ГТ может позволить минимизировать их частоту.
  6. После завершения гормонального лечения пациент в течение не менее 6 месяцев должен находиться под наблюдением невролога с регулярным проведением ЭЭГ сна и нейропсихологического тестирования.


Литература


1. Berg A.T., Berkovic S.F., Brodie M.J. Buchhalter J., Cross J.H., van Emde Boas W., Engel J., French J., Glauser T.A., Mathern G.W., Moshé S.L., Nordli D., Plouin P., Scheffer I.E. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005–2009. Epilepsia. 2010;51(4):676–85.

2. Kramer U., Sagi L., Goldberg-Stern H., Zelnik N., Nissenkorn A., Ben-Zeev B. Clinical spectrum and medical treatment of children with electrical status epilepticus in sleep (ESES). Epilepsia. 2009;50:1517–24.

3. Van den Munckhof B., Van Dee V., Sagi L., Caraballo R.H., Veggiotti P., Liukkonen E., Loddenkemper T., Sánchez Fernández I., Buzatu M., Bulteau C., Braun K.P., Jansen F.E. Treatment of electrical status epilepticus in sleep: A pooled analysis of 575 cases. Epilepsia. 2015;56(11):1738–46.

4. Marchi N., Granata T., Freri E., Ciusani E., Ragona F., Puvenna V., Teng Q., Alexopolous A., Janigro D. Efficacy of anti-inflammatory therapy in a model of acute seizures and in a population of pediatric drug resistantepileptics. PLoS One. 2011;28;6(3):e18200.

5. Velíšková J., Desantis K.A. Sex and hormonal influences on seizures and epilepsy. Horm. Behav. 2013;63(2):267–77.

6. Stevens S.J., Harden C.L. Hormonal Therapy for Epilepsy. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2011;11:435–42.

7. Yuan Q., Li F., Zhong H. Early diagnosis, treatment and prognosis of epilepsy with continuous spikes and waves during slow sleep. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015;8(3):4052–58.

8. Городецкий В.В., Тополянский А. В., Лаптев А.О. Глюкокортикоидная терапия сегодня: эффективность и безопасность. Лечащий врач. 2002;3. http://www.lvrach.ru/2002/03/4529238/

9. Chen J., Yang Z., Liu X., Ji T., Fu N., Wu Y., Xiong H., Wang S., Chang X., Zhang Y., BaoX., JiangY., Qin J. Efficacy of methylprednisolone therapy for electrical status epilepticus during sleep in children. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2014;52(9):678–82.

10. Chen J., Cai F., Jiang L., Hu Y., Feng C. A prospective study of dexamethasone therapy in refractory epileptic encephalopathy with continuous spike-and-wave during sleep. Epilepsy Behav. 2016;55:1–5.

11. Bast T, Richter S., Ebinger F., Rating D., Wiemer-Kruel A., Schubert-Bast S. Efficacy and tolerability of methylprednisolone pulse therapy in childhood epilepsies other than infantile spasms. Neuropediatrics. 2014;45(6):378–85.

12. Buzatu M., Bulteau C., Altuzarra C., Dulac O., Van Bogaert P. Corticosteroids as treatment of epileptic syndromes with continuous spike-waves during slow-wave sleep. Epilepsia. 2009;50(7):68–72.

13. Inutsuka M., Kobayashi K., Oka M., Hattori J., Ohtsuka Y. Treatment of pilepsy with electrical status epilepticus during slow sleep and its related disorders. Brain Dev. 2006;28(5): 281–86.

14. Sinclair D.B., Snyder T.J. Corticosteroids for the treatment of Landau-kleffner syndrome and continuous spike-wave discharge during sleep. Pediatr. Neurol. 2005;32(5):300–6.


Об авторах / Для корреспонденции


Шидловская О.А. – невролог; Отдел психоневрологии и эпилептологии НИКИ педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва; тел. 8 (495) 483-44-07, e-mail: shidlovsckaya.oa@yandex.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа