Новые возможности применения аналогов соматостатина при нейроэндокринных опухолях


В.А. Горбунова

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
В статье представлены последние данные о состоянии проблемы лечения нейроэндокринных опухолей (НЭО) аналогами соматостатина. Рассмотрены результаты международных рандомизированных исследований PROMID и CLARINET. Исследование PROMID, проведенное в 18 центрах Германии и включавшее 85 больных, показало антипролиферативный эффект октреотида-депо (Сандостатин ЛАР) при высокодифференцированных (Gr1) НЭО желудочно-кишечного тракта, 40% из которых были функционирующими и 60% - нефункционирующими, со статистически значимым увеличением выживаемости без прогрессирования. В исследовании CLARINET было рандомизировано 204 больных, сравнивали лечение ланреотидом (Соматулин Аутожель) и плацебо. Все больные имели нефункционирующие НЭО поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта, по степени дифференцировки G1 был у 70% и G2<10% у 30% больных. У данной категории пациентов было получено подтверждение антипролиферативной способности ланреотида в дозе 120 мг, назначаемого 1 раз в 28 дней, со снижением риска прогрессирования на 53% и достижением медианы выживаемости без прогрессирования 32,8 месяца в группе больных, получающих изначально ланреотид, и переведенных на лечение ланреотидом из группы плацебо после 24 месяцев наблюдения.

Нейроэндокринные опухоли (НЭО), впервые описанные Зигфридом Оберндорфером в 1907 г. [1], развиваются в разных органах и имеют одинаковое биологическое происхождение – плюропотентную нейроэндокринную или энтерохромафинную клетку, но в зависимости от сопровождающих рост и развитие опухоли секретирующих гормонов – разные клинические симптомы. Заболеваемость НЭО растет в первую очередь за счет опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и поджелудочной железы (ПЖ) или гастро-энтеропанкреатических – ГЭП-НЭО. Поскольку больные ГЭП-НЭО, а также и высокодифференцированными (Gr1-Gr2) НЭО бронхолегочной системы живут долго и длительное время находятся на лечении, правильные лечебные подходы чрезвычайно актуальны. Установлено, что 40–60% ГЭП-НЭО являются функционирующими и 30% опухолей тонкой кишки ассоциируются с карциноидным синдромом, характеризующимся приливами, диареей, одышкой, бронхоспазмом, телеангиэктазиями, дерматитом, цианозом, развитием карциноидного сердца по типу правожелудочковой недостаточности в связи с фиброзными изменениями в эндо- и миокарде правых отделов сердца и стенозом и недостаточностью трехстворчатого клапана и клапана легочной артерии.

В то же время при ГЭП-НЭО выявляют различные генные изменения, которые могут быть связаны с наследственными синдромами (МЭН-1 и МЭН-2) или же являются спорадическими и отражают механизмы канцерогенеза [2].

Карциноидные опухоли имеют на поверхности клеток рецепторы, обладающие высоким сродством к гормону соматостатину; выделено пять подтипов соматостатиновых рецепторов – sst2, sst5, sst1, sst3, sst4 (в порядке убывания по частоте встречаемости). Помимо соматостатиновых описаны и другие рецепторы: холецистокининовые, секретиновые, ВИП-рецепторы, бомбезиновые, СRF-рецепторы 1-го и 2-го типов при глюкогономах, инсулиномах и др. В 87% случаев они присутствуют и в метастазах, если встречаются в первичной опухоли [3].

Помимо карциноидного синдрома существуют таковые, связанные с высвобождением других пептидов, характерных для опухолей (инсулинома – инсулин, гастринома – гастрин, соматостатинома – соматостатин и т.д.). В соответствии с синдромом возможен контроль динамики процесса по уровню опухолевых маркеров (табл. 1) [4].

В связи с развитием карциноидного синдрома для лечения НЭО начиная с 1990-х гг. используются аналоги соматостатина, блокирующие рецепторы и вызывающие уменьшение или полное исчезновение клинических проявлений синдрома приблизительно у 70% больных.

Первые результаты были описаны Обергом в 1994 г. [5]. Биотерапия использовалась в качестве симптоматического лечения больных функционирующими НЭО, например пациентов с карциноидным синдромом с выраженной диареей, улучшая качество их жизни.

Снижение уровня опухолевых маркеров обусловлено антисекреторной активностью аналогов соматостатина, и не может интерпретироваться как уменьшение опухоли. Однако уменьшение опухоли, по данным разных авторов, отмечено приблизительно у 10% больных, а стабилизация опухоли после КТ-документированного прогрессирования до начала лечения аналогами соматостатина наблюдалась приблизительно при 50% НЭО с медианой 18,0 –26,5 месяца [6].

В отобранной когорте больных с прогрессированием у 47% из них была зарегистрирована стабилизация процесса при лечении ланреотидом в высокой дозе (3×5 г/сут). Это было также далее подтверждено у 75% больных с распространенным процессом при опухолях средней кишки [7].

Наряду со стабилизацией процесса рядом авторов отмечен и биохимический эффект аналогов соматостатина (табл. 2).

Помимо симптоматического аналоги соматостатина могут обладать антипролиферативным эффектом. Это было продемонстрировано вначале в экспериментальных исследованиях, а затем и в клинике.

Экзогенный соматостатин циркулирует в виде двух активных форм: SS-14 и SS-28. Соматостатин связывается высокой аффинностью с пятью G-протеин-парными мембранными рецепторами – sst1-5.

Связывание лиганда тормозит активность аденилатциклазы, уменьшает кальциевый инфлюкс и негативно влияет на синтез и секрецию гормонов. Предполагают, что ингибиторный эффект на пролиферацию обусловлен активацией фосфотирозин-фосфатаз и ингибированием транскрипторных факторов комплекса активатора протеина 1. Высокие дозы аналогов соматостатина in vitro индуцируют апоптоз опухолевых клеток. Дополнительный антипролиферативный эффект может быть обусловлен антиангиогенной активностью.

Используемые аналоги соматостатина, октреотид и ланреотид, преимущественно связывают рецепторы второго и пятого подтипов – sst2 и sst5. Недавно появился еще один аналог – пасиреотид c высокой аффинностью к рецепторам 1–3-го и 5-го типов (табл. 3).

Большинство НЭО эксрессируют большее количество соматостатиновых рецепторов по сравнению с нормальными тканями, однако экспрессируемые подтипы широко варьируются в различных опухолях, а также в опухолях одного и того же типа.

Несмотря на распространенность биотерапии при НЭО, научные обобщенные данные о ее непосредственном действии на опухоль по критериям доказательной медицины отсутствовали. Встречались отдельные наблюдения, касающиеся времени до прогрессирования или смертности, но обычно число больных было небольшим и они включали результаты одного лечебного учреждения.

Проанализировав результаты лечения ГЭП-НЭО в 1988–2004-х и 1973–1987 гг., J.C. Yao показал повышение выживаемости больных местнораспространенным и метастатическим процессами в связи с применением аналогов соматостатина (рис. 1) [11].

Прямые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования, доказывающие антипролиферативный эффект аналогов соматостатина, были проведены лишь в течение последних 10 лет.

В 2009 г. A. Rinke и соавт. подтвердили антипролиферативную активность Сандостатина ЛАР (октреотид длительного действия – октреотид-депо) в дозе 30 мг, вводимого 1 раз в 28 дней, доказанную в исследовании PROMID.

Исследование показало, что Сандостатин ЛАР значительно удлиняет время до прогрессирования (ТТР) у пациентов с высокодифференцированными метастатическими НЭО средней кишки (midgut). В группе Сандостатина ЛАР по сравнению с группой плацебо риск прогрессирования болезни снизился на 66%. Среди пациентов, получавших Сандостатин ЛАР, медиана ТТР увеличилась до 14,3 месяца по сравнению с 6 месяцами в группе плацебо (р=0,000072; рис. 2) [12, 13].

Далее было проведено изучение антипролиферативной активности ланреотида – исследование CLARINET (Controlled Study of Lanreitide Antiprolifirative Response in NET). Это было базовое рандомизированное исследование III фазы при НЭО ПЖ и ЖКТ, включившее применение ланреотида (Соматулин® Аутожель®) 120 мг каждые 28 дней и плацебо каждые 28 дней. Контролировали очаги поражения с помощью КТ/МРТ [4].

В исследование CLARINET включили больных ГЭП-НЭО Gr1 и Gr2 с Ki-67 до 10%, а также с обширным поражением печени; документально фиксировали факт прогрессирования заболевания (табл. 4).

В результате исследования было подтверждено противоопухолевое антипролиферативное действие ланреотида.

Ланреотид в дозе 120 мг 1 раз в 28 дней достоверно увеличил выживаемость без прогрессирования (ВБП) у пациентов с ГЭП-НЭО по сравнению с плацебо: медиана ВБП в группе ланреотида не была достигнута, а медиана ВБП в группе плацебо составила 18 месяцев. В группе плацебо 33% пациентов были живы без прогрессирования на 24-м месяце наблюдения, а в группе ланреотида этот показатель составил 65% (рис. 3) [14].

В подгруппах пациентов с НЭО средней кишки и ПЖ также наблюдалось улучшение в подгруппе ланреотида, достоверное при НЭО средней кишки (рис. 4) [15].

Анализ других подгрупп подтвердил преимущество ланреотида, за исключением немногочисленной группы пациентов с НЭО задней кишки (рис. 5) [14].

Сравнение двух похожих исследований – PROMID и CLARINET – позволяет выделить несколько отличительных позиций в последнем исследовании, а именно: это было международное исследование с участием 14 стран, в которое были включены 204 больных только нефункционирующими НЭО Gr1 и Gr2 <10%, а в германское исследование PROMID были включены 85 больных функционирующими Gr1 опухолями средней кишки (табл. 5).

Далее исследование CLARINET было продолжено как CLARINET-OLE и 47 больных группы плацебо были переведены на лечение ланреотидом.

В этом продолженном исследовании бала достигнута медиана ВБП, составившая 32,8 месяца (рис. 6) [14, 16, 17].

Таким образом, был подтвержден антипролиферативный противоопухолевый эффект ланреотида при лечении НЭО ПЖ и ЖКТ при опухолях с индексом дифференцировки Gr1 и Gr2 <10%.

При оценке переносимости не было отмечено каких-либо неожиданных явлений. Препарат ланреотид (Соматулин® Аутожель®) в дозе 120 мг, назначенный 1 раз в 28 дней, вызвал всего 3% серьезных нежелательных явлений, которые могли быть расценены как связанные с терапией и требовали отказа от лечения.

В качестве побочных явлений отмечены диарея в 26% случаев, абдоминальная боль – в 14 и холелитиаз – в 10%.

При лечении аналогами соматостатина в литературе в качестве осложнений описаны абдоминальный дискомфорт, газообразование, стеаторея, обусловленные торможением продукции панкреатических ферментов; обычно эти симптомы не очень выражены и проходят самостоятельно после первых недель терапии.

Стеаторею можно контролировать назначением панкреатических ферментов. Холестаз с последующим холецистолитиазом возникает, по данным литературы, у 60% больных и обусловлен торможением холецистокинина и продукции литогенной желчи. Профилактическая терапия ксенодезоксихолевой и урсодезоксихолевой кислотами может предупреждать развитие желчнокаменной болезни у больных, длительно получающих аналоги соматостатина. Также возможно снижение концентрации витамина В12 в связи с прямым действием аналогов на секрецию париетальных клеток.

Таким образом, сегодня мы можем назначать аналоги соматостатина не только при функционирующих НЭО, но и при нефункционирующих НЭО Gr1 и Gr2 <10% в качестве антипролиферативных противоопухолевых средств.


Литература


  1. Oberndorfer S. Ueber die «kleinen Dünndarmcarcinoma». Verh. Dtsch. Pathol. 1907;11:113–16.
  2. Perren A., Anlauf M., Komminoth P. Molecular profiles of gastroenteropancreatic endocrine tumors. Virchows Arch. 2007;451(Suppl 1):539–46.
  3. Resbi J.C., Waser B. Concominant expression of several peptide receptors in neuroendocrine tumors as molecular basis for in vivo multireceptor tumor targeting. Eur. J. Nucl. Med. 2003;30:781–93.
  4. Plоckinger U., Wiedenmann B. Treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Virchows Arch. 2007;451(Suppl 1):571–80.
  5. Oberg K. Endocrine tumors of the gastrointestinal tract: systemic treatment. Anticancer Drugs. 1994;5:503–19.
  6. Arnold R., Benning R., Neuhaus C., Rolwage M., Trautmann M.E. Gastroenteropancreatic endocrine tumors: effect of Sandostatin on tumor growth. The German Sandostatin Study Group. Digestion. 1993;54(Suppl 1):72–5.
  7. Panzuto F., Di Fonzo M., Jannicelli E., Sciuto R., Maini C.L., Capurso G., Milione M., Cattaruzza M.S., Falconi M., David V., Ziparo V., Pederzoli P., Bordi C., Delle Fave G. Long-term clinical outcome of Somatostatin analogues for treatment of progressive, metastatic, well-differentiated entero-pancreatic endocrine carcinoma. Ann. Oncol. 2006;17:461–66.
  8. Aparicio T., Ducreux M., Baudin E., Sabourin J.C., Mitry E., Schlumberger M., Rougier P. Antitumor activities of somatostatin analogues in progressive metastatic neuroendocrine tumours. Eur. J. Cancer. 2001;37:1014–19.
  9. Di Bartolomeo M., Bajetta E., Buzzoni R., Mariani L., Carnaghi C., Somma L., Zilembo N., Di Leo A. Clinical efficacy of octreotide in the treatment of metastatic neuroendocrine tumors. A study by the Italian Trials in Medical Oncology Group. Cancer 1996;77:402–8.
  10. Arnold R., Neuhaus C., Benning R., Schwerk W.B., Trautmann M.E., Joseph K., Bruns C. Somatostatin analog sandostatin and inhibition of tumor growth in patients with metastatic gastroenteropancreatic tumors. World J. Surg. 1993;17: 511–19.
  11. Yao J.C., Hassan M.M., Phan A., et al. One hundred years after «carcinoid»: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35 825 cases in the United States. J. Clin. Oncol. 2008;26:3063–70.
  12. Arnold R., Müller H., Schade-Brittinger C., Rinke A., Klose K., Barth P., Wied M., Mayer C., Aminossadati B.; PROMID Study Group. Germany Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study of the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: A report from the PROMID study group. J. Clin. Oncol.2009;27:15(suppl):abstr 4508.
  13. Rinke A., Müller H.H., Schade-Brittinger C., Klose K.J., Barth P., Wied M., Mayer C., Aminossadati B., Pape U.F., Blаker M., Harder J., Arnold C., Gress T., Arnold R.; PROMID Study Group. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J. Clin. Oncol. 2009;27(28):4656–63.
  14. Caplin MЕ., Pavel M., Сwikla J.B., Phan A.T., Raderer M., Sedlackova E., Cadiot G., Wolin E.M., Capdevila J., Wall L., Rindi G., Langley A., Martinez S., Blumberg J., Ruszniewski P.; CLARINET Investigators. Lanreotide in metastatic Enteropancreatic neuroendocrine tumors. N. Engl. J. Med. 2014;371(3):224–33.
  15. Caplin M.Е., et al. North American Neuroendocrine Tumor Symposium, Charleston, South Carolina, USA, 2013 (poster).
  16. Caplin M.E., Ruszniewski P.B., Pavel M.E., et al. Progression-free survival (PFS) with lanreotide autogel/depot (LAN) in enteropancreatic NETs patients: The CLARINET extension study. J. Clin. Oncol. 2014;32:281(suppl 15s): abstr 4107.
  17. Caplin M., Ruszniewski P., Pavel M., et al. Lanreotide Autogel/Depot shows antitumor effects in patients with metastatic enteropancreatic NETs: results of the CLARINET extension study. Endocrine Rev. 2014;35(suppl):abstr MON-0320.


Об авторах / Для корреспонденции


В.А. Горбунова – д.м.н., проф., зав. отделением химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, тел. 8 (499)324-94-79, е-mail: veragorbounova@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа