Артериальная гипертензия в условиях первичного звена здравоохранения: курс на эффективное лечение комбинированными антигипертензивными препаратами


А.М. Шилов

ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», Москва Автор для связи: А.М. Шилов – д.м.н., проф., зав. кафедрой «Неотложные состояния в клинике внутренних болезней» ФППОВ, e-mail: alexmshilov@mail.ru
В статье представлены данные о современном подходе к выбору двухкомпонентных антигипертензивных комбинаций в разных клинических ситуациях при лечении артериальной гипертензии. Рассмотрены преимущества и показания к назначению комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с дигидропиридиновым блокатором кальциевых каналов. Приведены результаты проспективных исследований, свидетельствующие об эффективности и безопасности комбинации блокатора кальциевых каналов антагониста кальция третьего поколения лерканидипина с ингибитором АПФ эналаприлом.

Введение

Артериальная гипертeнзия (АГ) – хроническое заболевание, основным клиническим признаком которого является длительное и стойкое повышение артериального давления (АД) выше 140/90 мм рт. ст., представляет собой актуальную социально-медицинской проблему не только в России, но и во всем мире. По данным эпидемиологического исследования, проведенного в РФ, среди взрослых повышенные показатели АД регистрировались у 42,5 млн человек (среди женщин – в 41,1 % случаев, среди мужчин – в 39,2 %). АГ – основной независимый модифицируемый фактор риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО; острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, мозговой инсульт), определяющий структуру инвалидизации и летальности при сердечнососудистых заболеваниях (ССЗ).

По данным проспективных исследований, проведенных в ГНИЦ профилактической медицины, риск смерти от ССЗ для лиц в возрасте 40–70 лет удваивается с увеличением АД на каждые 20/10 мм рт. ст., начиная с уровня систолического АД (САД) ≤ 115 мм рт. ст. (рис. 1). Мужчины и женщины, имеющие САД ≥ 180 мм рт. ст., живут на 10 лет меньше по сравнению с пациентами с САД ≤ 120 мм рт. ст. [2, 16]. В то же время мета-анализ 61 обсервационного исследования (1 млн пациентов, 12,7 млн пациенто-лет) показал, что снижение САД всего лишь на 2 см рт. ст. способствует уменьшению риска смерти от инфаркта миокарда на 7 %, а от мозгового инсульта – на 10 %; снижение САД – на 20, а диастолического АД (ДАД) – на 10 мм рт. ст. обеспечивает уменьшение сердечно-сосудистой смертности в 2 раза [22].

Достижение целевого уровня АД (< 140/90 мм рт. ст.) пациентами с АГ регистрируется только в 21,5 % наблюдений, несмотря на увеличение доли охваченности лечением пациентов до 50 % и осведомленности о наличии заболевания до 70 %. Результаты недавно опубликованного крупномасштабного эпидемиологического исследования (BP-CARE), проведенного в центрально- и восточно-европейских странах, показали, что контроль за целевым уровнем АД по-прежнему недостаточен даже для больных, получающих антигипертензивную терапию (АГТ) [4]. Подсчитано, что при эффективном лечении АГ теоретически можно было бы сохранить примерно треть жизней мужчин и женщин.

Современные принципы АГТ

Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по диагностике и лечению АГ четвертого пересмотра, при лечении пациентов с АГ целевой уровень АД должен быть ниже 140/90 мм рт. ст. Пациентам с высоким и очень высоким риском ССО (табл. 1) необходимо снижать АД до более низких значений в течение 4 недель (до 130–139/80–89 мм рт. ст.). При плохой переносимости снижения АД его рекомендуется проводить в несколько этапов: на каждой ступени (2–4 недели) АД следует уменьшать на 10–15 % от исходного уровня с последующим перерывом для адаптации пациента к более низким его показателям [1, 2, 10, 11].

В новых рекомендациях Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) и ВНОК назначение комбинации двух антигипертензивных препаратов (АГП) рассматривается как альтернатива монотерапии уже в начале лечения, а медикаментозное лечение пациентов высокого и очень высокого риска развития ССО при любой степени подъема АД следует начинать с комбинированной терапии, желательно – с фиксированных комбинаций АГП (рис. 2).

Современный алгоритм АГТ оставляет возможность лечения одним препаратом только больных АГ 1-й ст. (160/100 мм рт. ст.) из группы низкого и умеренного риска. При неэффективности монотерапии авторы предлагают либо замену на АГП другой группы, либо назначение комбинированной терапии [10]. Стратегия последовательной замены АГП в рамках монотерапии, которая зачастую используется врачами первичного звена, имеет ряд недостатков. Как известно, представители всех классов АГП в эквивалентных дозировках обладают примерно равной эффективностью [10], поэтому повторные попытки лечения АГ только одним препаратом зачастую обречены на неудачу, а следовательно, снижают уверенность пациента в успешности лечения. Более того, в мета-анализе более 40 исследований показано, что комбинация двух препаратов любых двух классов АГП чаще приводит к нормализации АД, нежели увеличение дозы одного препарата до максимальной [2]. Таким образом, вопрос заключается не в том, нужна ли комбинированная АГТ, а в том, в каких случаях можно начинать с монотерапии, прежде чем назначать комбинированное лечение [10, 11].

Комбинированная АГТ имеет следующие преимущества перед монотерапией:

  • увеличение антигипертензивного эффекта за счет разнонаправленного воздействия препаратов на различные патогенетические механизмы, формирующие высокий уровень АД;
  • увеличение числа респондеров (больных, у которых отмечается достижение целевого уровня АД);
  • уменьшение частоты побочных эффектов терапии за счет как применения меньших доз АГП, входящих в состав комбинации, так и их взаимной нейтрализации в ряде случаев;
  • обеспечение более выраженного органопротективного эффекта, уменьшение риска и числа ССО [2, 3, 6, 10, 12, 13].

В соответствии с рекомендациями РМОАГ комбинации лекарственных АГП подразделяют на рациональные (эффективные), возможные и нерациональные. Комбинация АГП должна отвечать следующим требованиям: взаимодополняющее действие (аддитивность), наличие близких фармакодинамических и фармакокинетических показателей, наличие реверсивного нивелирования отрицательных биологических эффектов.

Все преимущества комбинированной терапии в полной мере реализуются только при применении рациональных комбинаций АГП, к числу которых на сегодняшний день относят ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) + блокатор кальциевых каналов (БКК), блокатор ангиотензиновых рецепторов 1-го типа (БАР) + БКК, ИАПФ + диуретик, БАР + диуретик, БКК + диуретик, β-адреноблокатор (БАБ) + диуретик. Для комбинированной терапии АГ рекомендованы нефиксированные и фиксированные комбинации АГП, причем последние более перспективны [5, 10, 12, 13].

Традиционно используемые комбинации БАБ с дигидропиридиновыми БКК или блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) не рассматриваются рекомендациями в качестве рациональных, т. к. отсутствуют данные крупных исследований об их влиянии на прогноз.

В то же время в реальной клинической практике они вполне допустимы.

Важным аспектом комбинированной АГТ остается нецелесообразность комбинации двух блокаторов РААС в любых сочетаниях. Это относится как к комбинации ИАПФ с БАР, так и к сочетанию любого из них с блокатором ренина алискиреном. Доказательная база этого положения основывается на результатах исследований ONTARGET и ALTITUDE [4, 10, 11, 14]: в первом из них сочетание рамиприла с телмисартаном увеличивало частоту случаев гипотонии и почечной недостаточности, во втором – комбинация алискирена с любым блокатором РААС повышала частоту инсультов и новых случаев почечной недостаточности [10, 11].

Исследования последних лет все чаще посвящены не столько изучению эффективности монотерапии АГ, сколько влиянию комбинаций АГП на прогноз больных. Среди них следует отметить исследование ADVANCE, в котором комбинацию ИАПФ и тиазидного диуретика сравнивали с плацебо (на фоне базовой терапии), и FEVER, в котором комбинацию БКК и диуретика сравнивали с монотерапией диуретиком в сочетании с плацебо [10, 11]. Наибольший интерес представляет исследование ACCOMPLISH, т. к. в нем впервые сравнивали две фиксированные комбинации ИАПФ (беназеприл) с БКК (амлодипин) или диуретиком (гидрохлоротиазид) в отношении влияния на частоту ССО и смертность. Работа была прекращена досрочно, поскольку в группе, получавшей комбинацию ИАПФ + БКК, отмечено 20 %-ное снижение сердечно-сосудистого риска при одинаковом снижении АД. Кроме того, комбинация ИАПФ и БКК достоверно уменьшала прогрессирование хронической болезни почек, снижала сердечно-сосудистую и общую смертность среди больных высокого риска [3, 5, 10, 21].

Таким образом, с позиций клинических рекомендаций Европейского общества кардиологов 2013 г. большинству больных АГ для достижения целевого АД необходима комбинированная АГТ [10]. В частности, современная фиксированная комбинация дигидропиридинового БКК (лерканидипин) и ИАПФ (эналаприл) отвечает всем требованиям фармакотерапии АГ: обеспечивает не только адекватное гипотензивное действие, но и максимальную органопротекцию.

Место ИАПФ и БКК в лечении АГ

Место РААС в регуляции АД и механизмы действия ИАПФ интенсивно изучаются с середины ХХ столетия и представлены на рис. 3.

В 1965 г. бразильский исследователь Ferreira обнаружил способность яда гремучей змеи Bothrops Jararaca стабилизировать брадикинин. В последующем ряд научно-биологических лабораторий показал, что фермент, стабилизирующий брадикинин, идентичен ИАПФ.

В 1971 г. в лаборатории фирмы «Squibb» был синтезирован первый ИАПФ – тепротид, выделенный непосредственно из яда змеи Bothrops Jararaca, токсичность которого явилась препятствием для его применения в клинической практике. В 1975 г. в той же лаборатории был создан первый пероральный ИАПФ SQ14.225, получивший название каптоприл, а вскоре (1980) был синтезирован другой ИАПФ – эналаприл, который на протяжении нескольких десятилетий остается эффективным средством контроля АД [3].

В настоящее время известно более 20 ИАПФ, которые подразделяются на 4 группы, различающиеся по химической структуре, ответственной за связывание с ионами цинка в активных центрах системного и тканевого АПФ: 1) содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, зофеноприл); 2) содержащие карбоксиалкильную группу – карбоксиалкилдипептиды (эналаприл, лизиноприл, квинаприл, рамиприл, периндоприл, целазаприл, беназаприл); 3) содержащие фосфильную группу (фозиноприл); 4) содержащие гидроксамоновую группу (идраприл).

Среди ИАПФ выделяют активные лекарственные формы (каптоприл, лизиноприл и либензаприл) и пролекарства, которые после всасывания в желудочно-кишечном тракте и пассажа через печень становятся активными (эналаприл → эналаприлат), подвергшись гидролизу до диацидных метаболитов.

По продолжительности антигипертензивного действия ИАПФ принято классифицировать на препараты короткого действия, которые необходимо назначать 2–3 раза в сутки (каптоприл), и препараты пролонгированного действия, обеспечивающие круглосуточный контроль уровня АД при приеме 1–2 раза в день (эналаприл, лизиноприл, фозиноприл, рамиприл, периндоприл и др.). Таким образом, эналаприл – это ИАПФ длительного действия, метаболизирующийся в печени до активной лекарственной фор-мы – энаприлата.

Все ИАПФ обладают кардио-, вазо-, нефропротективными и метаболическими эффектами. Их кардиопротективное действие определяется восстановлением баланса между потребностью и обеспечением миокарда кислородом, снижением пред- и постнагрузки на левый желудочек (ЛЖ), уменьшением объема и массы ЛЖ, замедлением ремоделирования ЛЖ, ослаблением симпатической стимуляции, антиаритмическими эффектами. К вазопротективным эффектам относятся прямое антиатерогенное действие, антипролиферативное и антимиграционное влияние на гладкомышечные клетки сосудистой стенки, восстановление и улучшение эндотелиальной функции, антитромбоцитарный эффект, усиление эндогенного фибринолиза. В число нефропротективных эффектов входят снижение внутриклубочковой гипертензии, увеличение скорости клубочковой фильтрации и натрийуреза, уменьшение калийуреза и протеинурии, увеличение диуреза (снижение объема циркулирующей крови). Метаболические эффекты включают усиление распада липопротеидов очень низкой плотности, снижение синтеза триглицеридов, повышение продукции липопротеидов высокой плотности, увеличение чувствительности клеточных рецепторов к инсулину и усиление потребления глюкозы [8, 14, 27]. Многопрофильность действия ИАПФ позволила назвать их «золотым» стандартом в терапии ССЗ [3, 12, 27].

Антигипертензивное действие ИАПФ основано на их суммарном воздействии непосредственно на сердечно-сосудистую систему и опосредовано улучшением реологических параметров крови (вязкость, агрегационная активность тромбоцитов и эритроцитов).

К числу основных групп АГП также относятся БКК, эффективность которых в лечении АГ была подтверждена данными ряда завершившихся исследований – ASCOT, ACCOMPLISH, ALLHAT [1, 3, 9, 15]. БКК тормозят проникновение ионов Ca2+ из межклеточного пространства в мышечные клетки через медленные кальциевые каналы L-типа, тем самым расширяя артерии и артериолы.

Внутриклеточная кинетика Са2+, механизмы его обмена с внеклеточной средой и функционирование «кальциевых насосов» контролируются тремя клеточными мембранными системами: сарколеммой, саркоплазматическим ретикулумом и митохондриями. Поступление избыточного количества Са2+ или нарушение его выведения из клетки сопровождается нарушением специфических функций клеток сердечно-сосудистой системы (проведение, сокращение), что интегрально приводит к дефекту насосной деятельности сердца или подъему АД.

В клетках имеется 3 типа кальциевых каналов: L-тип – медленные каналы, локализованные в кардиомиоцитах и миоцитах сосудов; Т-тип – быстрые каналы, расположенные в проводящей системе сердца и нейронах; N-тип – обнаруживаемые в окончаниях сенсорных нейронов и блокируемые кадмием [8]. Из числа кальциевых каналов лишь L-каналы ингибируются органическими соединениями – дегидропиридинами, бензотиазепинами и фенилалкиламинами, блокирующими вхождение Са2+ в клетку, получившими название БКК и применяющимися при лечении ишемической болезни сердца, АГ, метаболического синдрома, в профилактике инсультов. В США один из БКК – амлодипин – входит в десятку наиболее часто назначаемых лекарственных препаратов [15]. По химической структуре БКК подразделяются на дигидропиридиновые (ДПБКК) и недигидропиридиновые (НДПБКК). ДПБКК специфично связываются кальциевыми каналами L-типа, которые в основном расположены в гладкомышечных клетках сосудов на уровне артериол. НДПБКК специфично взаимодействуют с каналами этого типа, локализующимися в кардиомицитах, клетках синоатриального и атриовентрикулярного узлов [8]. В 1996 г. T. ToyaOka и W. Nayler, основываясь на фармакокинетических и фармакодинамических свойствах БКК, предложили классифицировать их на три поколения (табл. 2) [29].

БКК I поколения имеют короткий период действия, характеризуются отрицательным инотропным влиянием на миокард, замедляют атриовентрикулярную проводимость, не имеют или имеют недостаточную тканевую специфичность к сосудистому руслу, что снижает их терапевтическую ценность при лечении АГ.

БКК II поколения отличаются от препаратов I поколения улучшенными фармакокинетическими свойствами и более высокой вазоселективностью, подразделяются на два подкласса – IIа и IIb. Ретардные формы БКК IIа подкласса реже вызывают побочные эффекты, связанные с вазодилатацией, поэтому лучше переносятся пациентами. Препараты IIb-подкласса характеризуются продолжительным действием и более высокой вазоселективностью [20].

БКК III поколения характеризуются более высокой специфичностью к кальциевым каналам и выраженной тканевой селективностью, обладая следующими важными для клинической практики фармакологическими особенностями:

  • предсказуемость эффективности за счет высокой биодоступности (60–80 %) и незначительных колебаний суточной концентрации в плазме крови;
  • высокая вазотканевая селективность, что исключает влияние на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость;
  • длительность биологического действия (24–36 часов), что исключает необходимость создания ретардных форм.

Лерканидипин существенно отличается от амлодипина выраженной липофильностью и вазо/кардиальной селективностью: коэффициент вазоселективности лерканидипина составляет 730/1, лацидипина – 193/1, амлодипина – 95/1. В отличие от амлодипина и лацидипина лерканидипин оказывает одновременный вазодилатационный эффект на афферентные и эфферентные артериолы почечного клубочка, способствует снижению внутриклубочкового давления, что является основой его выраженного нефропротективного действия [1, 2, 6, 9, 14, 30]. Установлено, что лерканидипин – наиболее эффективный и безопасный АГП при лечении АГ или ишемической болезни сердца у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ. Благодаря высокой вазоселективности препарат оказывает минимальное кардиодепрессивное и тахитропное действия.

Клинические эффекты фиксированной комбинации эналаприла и лерканидипина (Корипрен®)

Механизмы антигипертензивного действия ИАПФ и БКК различаются, что и определяет потенциирующее действие представителей данных классов АГП при их совместном применении больными АГ [11, 13]. Вазодилатирующее действие БКК реализуется за счет блокады входа ионов кальция в клетку, а эффект ИАПФ опосредуется через РААС. Данная комбинация эффективна среди самого широкого круга пациентов как с высоко-, так и с низкорениновыми формами АГ [11, 30]. Совместное применение ИАПФ и БКК позволяет «нейтрализовать» контррегуляторные механизмы, снижающие эффективность каждого препарата в отдельности. В частности, ИАПФ подавляют активность РААС и симпато-адреналовой системы, активация которых снижает эффекты БКК [14, 30].

До недавнего времени на российском фармацевтическом рынке имелось лишь две фиксированные комбинации ИАПФ с дигидропиридиновым БКК: лизиноприл + амлодипин (Экватор) и периндоприл + амлодипин (Престанс). Теперь практикующие врачи располагают возможностью еще одной, фиксированной комбинации ИАПФ эналаприла с дигидропиридиновым БКК лерканидипином (Корипрен®, Recordati).

Комбинированное назначение препаратов этих классов позволяет уменьшать число побочных эффектов терапии. Например, отеки нижних конечностей, являющиеся побочным эффектом дигидропиридиновых БКК, при их совместном применении с ИАПФ исчезают либо их выраженность значительно уменьшается [11, 14, 17]. С другой стороны, комбинация с БКК позволяет уменьшать частоту возникновения сухого кашля — наиболее частого побочного эффекта ИАПФ [14, 19, 22].

Cвоеобразной «визитной карточкой» данной комбинации является мощное органопротективное действие, особенно ренопротективное, обусловленное эффектами как ИАПФ, так и БКК. Совместное применение препаратов этих классов приводит к уменьшению клубочкового давления и экскреции альбумина, поэтому такая комбинация может быть рекомендована пациентам с микроальбуминурией, диабетической и недиабетической нефропатией [11, 19]. Следует отметить, что ИАПФ и БКК относятся к «метаболически нейтральным» АГП, что делает их комбинацию особенно привлекательной при лечении пациентов с метаболическим синдром [7, 15, 18].

В исследовании DIAL (Diabete, hIpertensione, Albuminuria, Lercani-dipin) [11,23] при сравнении влияния лерканидипина и рамиприла на уровень экскреции альбумина у пациентов с сахарным диабетом и АГ было установлено, что оба препарата помимо хорошего антигипертензивного эффекта значительно уменьшают альбуминурию. В исследовании TOMHS (Treatment Оf Mild Hypertension Study) больные АГ в течение 4 лет получали терапию одним из 5 АГП из разных групп [16]. Уже через год при сопоставимом антигипертензивном эффекте обнаружились существенные различия в нефропротективном действии в пользу ИАПФ эналаприла [16]. Поэтому комбинация лерканидипина c эналаприлом представляется высокоэффективной и перспективной в плане нефропротекции.

Сочетание ИАПФ с БКК предлагается как комбинация первого выбора для лечения больных АГ с гипертрофией ЛЖ [1, 11, 26]. Лерканидипин обладает выраженным кардиопротективным действием: лечение этим препаратом в суточной дозе 10–20 мг вызывает уменьшение гипертрофии ЛЖ уже в течение первого года терапии [11, 26]. В свою очередь в исследовании PRESERVE (Prospective Randomized Enalapril Study Evaluating Regression of Ventricular Enlargement) [19] прием эналаприла по 20 мг один раз в сутки обеспечил больным АГ с гипертрофией ЛЖ статистически значимое снижение АД и уменьшение гипертрофии с нормализацией индекса массы миокарда ЛЖ в 56 % случаев [11, 19]. Следовательно, комбинация лерканидипина и эналаприла будет усиливать кардиопротективные эффекты обоих компонентов.

Высокая антигипертензивная эффективность фиксированной комбинации эналаприла и 10 мг лерканидипина была продемонстрирована в ряде рандомизированных клинических исследований [22–26]. Особый интерес представляют данные об эффективности этой комбинации для 8440 больных в условиях реальной клинической практики (40 % пациентов получали 20/10 мг, 60 % – 10/10 мг соот-ветственно эналаприла и лерканидипина). Анализ результатов продемонстрировал снижение АД в среднем на 28,4/13,5 мм рт. ст. от исходного (162,5/94,5 мм рт. ст.) и достижение целевых уровней АД почти в 80 % случаев [25].

Еще в одном проспективном открытом многоцентровом исследовании, также в условиях реальной клинической практики, эффективность и безопасность фиксированной комбинации эналаприла и лерканидипина 20/10 мг для 622 пациентов с АГ (средний возраст – 61,3 ± 13,3 года, 54,2 % мужчин) оценивали по данным не только рутинного измерения АД, но и его самоизмерения и суточного мониторирования. Период наблюдения составил 3 месяца.

Было отмечено, что снижение АД на фоне лечения фиксированной комбинацией лерканидипина с эналаприлом составляло в среднем 29,2/14,2 мм рт. ст. (по данным рутинного измерения) от исходного уровня 164,4/95,2 мм рт. ст. с уменьшением пульсового АД на 15,0 ± 16,4 мм рт. ст. Особую важность представляют данные об уменьшении частоты микроальбуминурии через 3 месяца после начала терапии с 14,6 до 6,5 % (p < 0,001). Частота достижения целевых уровней АД составила 63,5 % по данным рутинного измерения АД, 56,2 % – по данным его самоизмерения и 39,0 % – по результатам суточного мониторирования АД [26].

Ряд авторов [22–26] сообщают о хорошей переносимости Корипрена®: частота побочных явлений при его применении составила 1,8–5,0 %. Так, J. Scholze и соавт. выявили низкую частоту побочных эффектов данной комбинации – 3,4 %, причем частота кашля составила менее 1 %, а отеки нижних конечностей не были зафиксированы ни в одном случае [26]. Сходные данные получены L. Rump и соавт.: побочные эффекты отмечены в 1,8 % случаев, серьезные – лишь в 0,2 % [25].

Таким образом, новая фиксированная комбинация БКК III поколения (лерканидипин) и ИАПФ (эналаприл) – Корипрен® – характеризуется высокой антигипертензивной эффективностью, хорошей переносимостью, значительным органопротективным эффектом и метаболически нейтральна. Особый интерес представляет ее применение в лечении пациентов с АГ пожилого возраста с метаболическим синдромом, сахарным диабетом, при наличии поражений органов-мишеней (гипертрофия ЛЖ, микроальбуминурия).


Литература



  1. Бубнова М.Г. Антагонисты кальция и нефропротекция: современное положение и перспективы препарата нового поколения лерканидипина // CardioСоматика 2011. № 3. С. 46–50.

  2. Житникова В.М. Артериальная гипертензия: курс на эффективное комбинированное лечение // РМЖ 2011. № 26. С. 1667–72.

  3. Задионченко В.С. Шехян Т.Г., Тимофеева Н.Ю. и др. Особенности комбинированной антигипертензивной терапии в современном лечении артериальной гипертензии // РМЖ 2011. № 26. С. 1630–40.

  4. Карпов Ю.А. Комбинированная анти-гипертензивная терапия – приоритетные направления в лечении артериальной гипертонии // РМЖ 2011. № 26. С. 1568–72.

  5. Карпов Ю.А., Буза В.В. Антогонисты кальция и лечение артериальной гипертонии // РМЖ 2005. № 19. С. 1258–61.

  6. Максимов М.А., Малыхина А.И. Клиническая эффективность блокатора медленных кальцевых каналов третьего поколения лерканидипина в лечении больных артериальной гипертонией // Кардиология 2013. № 6. С. 91–96.

  7. Мамедов М.Н., Ковригина М.Н., Тогузова З.А. Рациональный подход к лечению артериальной гипертонии у больных высоким сердечно-сосудистым риском и метаболическими нарушениями // Кардиология 2013. № 2. С. 99–104.

  8. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 2-е изд. 2002. С. 108–34.

  9. Минушкина А.О., Иосава И.К. Лерканидипин в лечении артериальной гипертонии // Кардиология 2012. № 12. С. 123–127.

  10. Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. 2010. № 3. С. 5–26.

  11. Остроумова О.Д., Копченов И.И. Фиксированная комбинация антагониста кальция лерканидипина и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла: возможности применения // Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2013. № 2. С. 137–141.

  12. Перепеч Н.Б. Лечение больных с сочетанием артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца – новые возможности // Consilium mеdicum (Кардиология) 2011. Т. 13. № 5. С. 30–6.

  13. Преображенский Д.В., Некрасова Н.И., Вышинская И.Д. и др. Лерканидипин – антагонист кальция III поколения: особенности клинической фармакологии и применение при артериальной гипертонии // Consilium mеdicum (Кардиология) 2011. Т. 13. № 5. С. 22–30.

  14. Родионов А.В. Комбинированная фармакотерапия артериальной гипертензии: взгляд через призму клинических рекомендаций 2013 г. // Системные гипертензии. 2013. № 2. С. 30–3.

  15. Стаценко М.Е., Землянская М.М. Возможности органопротекции и улучшения качества жизни у больных метаболическим синдромом и артериальной гипертензией при терапии препаратом Амлотоп (амлодипин) // Фарматека 2006. № 13. С. 70–5.

  16. Шадьнова С.А. Эпидемиология артериальной гипертензии в России: портрет больного // Артериальная гипертензия 2008. Т. 2. № 2. С. 8–14.

  17. Аlvarez C, Gоmez E, Simоn M, et al. Differences in lercanidipine systemic exposure when administered according to labeling: in fasting state and 15 minutes before food intake. Eur J Clin Pharmacol 2012;68:1043–47.

  18. Barrios V, Escobar C, de la Figuera M, et al. High doses lercanidipine and better tolerated then other dihydropyridines in hypertensive patients with metabolic syndrome: results from the TOLERANCE study. Int J Clin Pract 2008;62:723–28.

  19. Barrios V, Escobar C, Navarro A, et al. Lercanidipine in an effective and well tolerated antihypertensive drug regardless the cardiovascular risk profile. The LAURA study. Int J Clin Pract 2006;60:1364–70.

  20. Cherubini A, Fabris F, Ferrari E. Comparative effects of lercanidipine, lacidipine and ntfidepine GITS on blood pressue and heart rate in elderly hypertensive patients: the ELderly and LErcanidipine (ELLE) study. Arch Gerontol Deriart 2003;3:203–12.

  21. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet 2004;263:2021–31.

  22. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903–13.

  23. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013;34(28):2159–219.

  24. Menne J, Haller H. Fixed-dose lercanidipine/enalapril for hypertension. Drugs Today (Barc) 2008;44(4):261–70.

  25. Rump LC. Efficacy and tolerability of the fixed lercanidipine-enalapril combination in the treatment of patients with essential hypertension. Arzneimittelforschung 2010;60:124–30.

  26. Scholze J, Bramlage P, Trenkwalder P. Efficacy and safety of a fixed-dosecombination of lercanidipine and enalapril in daily practice. A comparison of office, self-measured and ambulatory blood pressure. Expert Opin Pharmacother 2011;12(17):1–9.

  27. The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high-risk hypertensive patients ramdomized to ACE inhibitor or calcium-chennel blocker vs diuretic (ALLHAT). JAMA 2002;288:2982–97.

  28. Topal C, Erkos R, Sayarlioglu H. Comparativ effects of carvedilol and lercanidipine on ultrafiltration and solute transport in CAPD patients. Ren Fail 2009;31:446–51.

  29. Toyo-Oka T, Nayler WG. Third generation calcium entry blockers. Blood Press1996;5(4):206–08.

  30. Robles NR, Romero B, de Vinuesa EG. Treatment of proteinuria with lercanidipine associated with rennin-angiotensin axis-blocking drugs. Ren Fail 2010;32:192–97.


Похожие статьи


Бионика Медиа