Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) являются значимой медицинской и социальной проблемой вследствие значительной частоты их развития, высокого уровня инвалидизации и смертности. Ежегодная смертность от инсульта в России – одна из наиболее высоких в мире (175 случаев на 100 тыс. населения в год). Ранняя 30-дневная летальность после инсульта составляет 34,6 %, а в течение года умирают около 50 % больных. По данным регистра Национальной ассоциации по борьбе с инсультом, 31 % пациентов, перенесших инсульт, требуют посторонней помощи по уходу, 20 % – не могут самостоятельно ходить [7, 8,13, 14].

Общие принципы реабилитации после инсульта

Пожилой и старческий возраст сам по себе является значимым фактором риска нарушений мозгового кровообращения, способствующим прогрессированию различной соматической патологии. Начиная с 30 лет частота инсультов в каждом последующем десятилетии жизни увеличивается в 1,5–2,0 раза [15]. У пациентов старших возрастных групп отмечают более медленные темпы и меньший объем восстановления функций [15, 16, 18].Различные остаточные явления после перенесенного инсульта выявляются примерно у 2/3 больных старческого возраста, в т. ч. примерно у 50 % пациентов – когнитивные нарушения, что в ряде случаев приводит к социально-бытовой дезадаптации даже в отсутствие значительных двигательных нарушений. Наличие данных расстройств является неблагоприятным фактором с точки зрения последующего восстановления утраченных функций [4, 9, 14]. Менее благоприятные функциональные исходы у перенесших инсульт в пожилом и старческом возрасте объясняются наличием нескольких соматических заболеваний в прединсультном периоде (атеросклероз, артериальная гипертензия, сахарный диабет и т. д.), большей степенью угнетения сознания в момент госпитализации, а также тем обстоятельством, что инсульт у больных старше 70 лет
развивается на фоне хронической ишемии, проявляющейся дисмнестическим, псевдобульбарным, пирамидным и экстрапирамидным синдромами той или иной степени выраженности. У пациентов молодого возраста в той или иной степени восстанавливаются практически все нарушенные функции, а у лиц старше 70 лет наблюдается определенная положительная динамика лишь тех психических функций, которые были связаны с очагом поражения. Остальные нейропсихологические изменения диффузного характера сохраняются либо регрессируют крайне незначительно. Проблема дисфункции высших психических сфер у пациентов с ОНМК является одной из ведущих в плане последующих реабилитационных мероприятий.

Многие сложные вопросы диагностики и лечения церебрального инсульта успешно решаются, однако реабилитация старческого и пожилого контингента больных по-прежнему связана с большими трудностями и не всегда достаточно эффективна. Во многом это обусловлено объективными причинами, прежде всего характером и тяжестью перенесенного инсульта, возрастом больного, наличием сопутствующих заболеваний. Но в то же время система мероприятий для проведения ранней реабилитации постинсультных больных не всегда четко учитывает патогенетические основы восстановительных процессов. К числу прогностически неблагоприятных факторов для восстановления функций относятся низкий уровень мозгового кровотока в областях, окружающих очаг поражения;
пожилой возраст; тяжесть двигательного дефекта в острый период инсульта; наличие контрактур; выраженная спастичность или, наоборот, гипотония (особенно мышц ноги); сопутствующие расстройства мышечно-суставного чувства; артропатии; синдром “болевого плеча”. Негативное влияние на восстановление сложных двигательных навыков и социальную адаптацию больных также оказывают сопутствующие эмоционально-волевые (выраженный астенодепрессивный синдром) и
когнитивные нарушения (снижение внимания, памяти, интеллекта), позднее начало реабилитационных мероприятий [1, 29].

В современной медицине реабилитация из разрозненных методик превратилась в систему научных знаний и методов, реализация которых в практической медицине осуществляется различными специалистами в учреждениях стационарного, поликлинического и санаторно-курортного типа. Период реабилитации пациентов может занимать от нескольких месяцев до нескольких лет [4, 5]. Наиболее активное восстановление двигательных функций происходит первые 3 месяца, а функциональное улучшение продолжается до 6–12 месяцев. Реабилитационные мероприятия могут быть эффективными для 80 % лиц, перенесших инсульт (10 % имеют самопроизвольное двигательное восстановление, а для 10 % реабилитационные мероприятия бесперспективны) [1, 29]. Ранняя реабилитация после инсульта – это лечебные воздействия в период времени, непосредственно следующий за его возникновением, в течение которого проведение адекватной терапии может уменьшить степень повреждения мозга и улучшить исход ОНМК [17].

Выделяют 3 уровня восстановления утраченных функций после инсульта [5]. Первым из них считается истинное восстановление – возвращение нарушенных двигательных функций к исходному уровню. Оно возможно в отсутствие гибели нейронов, когда патологический очаг состоит преимущественно из инактивированных вследствие отека, гипоксии и диашиза клеток. Второй уровень восстановления – компенсация, основной механизм которой заключается в функциональной перестройке и вовлечении новых, ранее незадействованных структур. Третий уровень – реадаптация (приспособление) к имеющемуся дефекту. В связи с наличием различных сопутствующих заболеваний и
риском развития тяжелых осложнений у пациентов пожилого и старческого возраста общепринятые реабилитационные мероприятия, в основном методы физической реабилитации и активизации, малоприменимы, в связи с чем на первое место для таких больных выходит “медикаментозная реабилитация”. Следовательно, медикаментозная реабилитация должна основываться на использовании препаратов, влияющих на все механизмы, способствующие восстановлению: нейропластичность, нейротрофичность, одновременную активную коррекцию церебральной перфузии, системную гемодинамику, энергетический метаболизм. Необходимо включение новых
механизмов, направленных на предотвращение распространения необратимого ишемического повреждения. Этот процесс получил название “нейропротекция” [8, 13, 15].

Основы применения нейропротекторов

Многочисленные клинические исследования подтверждают тот факт, что адекватное применение нейропротекторных препаратов позволяет ускорить темпы адаптации к повреждениям нейронов и сделать ткани мозга более устойчивыми к гипоксии, добиться восстановления до 80 %
объема ишемизированной ткани [3, 4, 6, 15, 16]. Лучшей медикаментозной стратегией может быть применение препаратов с полимодальным механизмом действия. Клинический эффект этих нейропротекторов обычно достигается постепенно (в течение 3–4 недель), в связи с чем средняя дли-
тельность их применения составляет 2–3 месяца. Рекомендуются повторные курсы лечения [1, 2, 6, 10–14, 16]. Продолжительность курса терапии и выбор препарата определяются врачом индивидуально. В медицинской практике с целью нейропротекции чаще всего используются следующие препараты – Актовегин, винпоцетин, цитиколин, холина альфосцерат, Церебролизин. Им свойственны низкая токсичность и отсутствие выраженных побочных эффектов. При этом нейропротекторные препараты могут использоваться совместно с центральными ингибиторами ацетилхолинэстеразы – средствами специфической терапии деменции.

В последние годы список лекарственных средств значительно расширился, однако сложность и многокомпонентность нарушений мозгового метаболизма у пожилых пациентов, а также ограничение экстраполяции экспериментальных данных в клиническую практику обусловливают неоднозначность мнений о нейропротекторной и метаболически активной терапии. Несомненно данное направление является одним из ключевых, наиболее перспективным и одновременно наиболее сложным. Продолжительность жизни постоянно увеличивается, и это ведет к быстрому
увеличению той части общей популяции, которая состоит из людей старше 65 лет. Следовательно, можно ожидать, что частота заболеваний, ассоциирующихся с возрастом, таких как деменция и др., значительно возрастет. Это ведет к повышению требований, предъявляемых к лекарственной терапии, основными из которых считаются:

• воздействие на все патогенетические механизмы;

• современность, наличие доказательной базы;
• безопасность при длительном применении;
• позитивное влияние на качество жизни – приверженность пациентов терапии;
• отсутствие лекарственного взаимодействия.

В связи с вышеизложенным особого внимания заслуживают препараты пептидной структуры. Несмотря
на разнообразие, их объединяет ряд общих характеристик: низкая дозировка, возможность внутримышечного введения, отсутствие выраженных токсических эффектов, мягкость и пролонгированность действия. В целом совокупность пептидов организма является основой многоуровневой регуляции всех функций организма, в т. ч. и процессов, обеспечивающих нейропротекторный эффект. Пептиды являются универсальным “языком”, понятным и естественным для живых организмов как на системном, так и на клеточном уровне.

Нейропротекторное действие Кортексина

Одним из лекарственных средств пептидной природы является Кортексин – отечественный препарат, содержащий комплекс низкомолекулярных пептидов (массой от 1 до 10 кДа), обладающий тканеспецифическим действием на кору головного мозга. Кортексин – препарат с доказанной эффективностью на клиническом, биологическом, клеточном, генетическом и молекулярном уровнях. Основной мишенью препарата при ишемическом инсульте являются нейроны в зоне пенумбры.

От эффективности терапевтических мероприятий в этот период зависит дальнейшее развитие болезни: либо подавление апоптоза и некроза, восстановление жизнеспособности нейронов и остановка каскада патологических реакций, либо расширение очага поражения, замещение погибших нейронов глиальными клетками и как следствие – существенный неврологический дефицит и трудности при реабилитации пациента. Кортексин воздействует на все этапы патологической цепи моле-

кулярных событий, приводящих к гибели нейронов. Центральным звеном всех патологических процессов, протекающих в головном мозге на фоне гипоксии, является уменьшение содержания АТФ в нейронах мозга. Снижение синтеза и увеличение расхода АТФ отмечены сразу после стимуляции глутаматных рецепторов токсическими концентрациями глутамата. Известно, что снижение концентрации АТФ в нейронах во время гиперстимуляции глутаматных рецепторов может
нарушать систему внутри- и межклеточной сигнализации в нейронах мозга, в частности ионный гомеостаз, активность ферментов гликолиза и окислительного фосфорилирования, захват Са2+ митохондриями и синтез белков. Эти процессы могут лежать в основе гибели нейронов после гипоксии и токсического действия избытка глутамата в синаптической щели.

В недавних исследованиях показано, что Кортексин способен восстанавливать содержание АТФ после
действия токсических концентраций глутамата в молодых и старых нейронах. Фармакологическое воздействие способно расширять “терапевтическое окно” при ишемическом поражении нервной ткани. Пептиды Кортексина оказывают прямое и опосредованное нейротрофическое воздействие на клетки, например стимулируя рост нейритов или предупреждая гибель нейронов, культивируемых в
среде, лишенной ростовых факторов. Основные механизмы этого влияния, вероятно, базируются на изменении экспрессии генов, регулирующих синтез собственных нейротрофических факторов, таких как мозговой нейротрофический фактор (BDNF) и фактор роста нервов (NGF).

Многочисленные независимые исследования убедительно доказывают наличие у Кортексина множественных эффектов, затрагивающих каскадную регуляцию апоптоза, экспрессию нейротрофических факторов, энергетическое обеспечение нервной клетки и митохондриальный потенциал, функционирование рецепторов глутамата и регулирование концентрации кальция в клетке, что выражается в нейропротекторном и нейротрофическом действиях препарата. Через систему противовоспалительных цитокинов он улучшает нейротрофическое обеспечение нервного волокна и уменьшает аутоиммунную агрессию, способствуя восстановлению и росту аксонов.

Представленные новые данные о механизме действия Кортексина объясняют его терапевтическую эффективность для пациентов с различными поражениями головного мозга с первых дней жизни до старческого возраста. Сбалансированность пептидов Кортексина, многоплановость тонких
механизмов действия объясняют не только терапевтическую эффективность, но и отсутствие побочного действия препарата. Последнее обстоятельство заметно выделяет Кортексин из всего списка ноотропов и нейропротекторов.

Многие экспериментальные исследования продемонстрировали способность Кортексина участвовать в
регуляции обмена тормозных и возбуждающих аминокислот, оказывать ГАМКергическое влияние, восстанавливать биоэлектрическую активность головного мозга [11–13]. В ряде открытых клинических исследований показана безопасность и эффективность использования препарата как в остром, так и восстановительном периодах ишемического инсульта [12, 13]. В многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании продемонстрирована безопасность и эффективность 10-дневного курса
терапии Кортексином в суточной дозе 20 мг (10 + 10 мг) по сравнению с плацебо [12].

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, проведенном в семи региональных специализированных центрах по лечению сосудистой патологии, изучалась безопасность и эффективность повторных курсов Кортексина для пациентов в остром и раннем восстановительном
периодах полушарного ишемического инсульта. В исследование были включены 272 пациента: в 1-ю группу вошли 136 больных (2 курса Кортексина по 10 дней), во 2-ю – 72 (1 курс Кортексина + 1 курс плацебо) в 3-ю группу – 64 пациента (плацебо). Группы были сопоставимыми по полу, возрасту, сте-
пени выраженности неврологического дефицита по шкале инсульта NIH при поступлении, патогенетическим вариантам ОНМК, сопутствующей патологии и факторам риска, за исключением
меньшей частоты гиперхолестеринемии в 1-й группе по сравнению с больными 2-й. Уровень 2-месячной летальности достоверно не различался между сравниваемыми группами и составил 4 (2,9 %) пациента в 1-й группе и 3 (4,2 %) – во 2-й; в 3-й группе летальных исходов не было. Во всех случаях, по мнению исследователей, смертельные исходы не были связаны с применением препарата. По частоте нежелательных явлений различий между группами отмечено не было. Анализ динамики клинических показателей по шкале инсульта NIH показал достоверное (р < 0,05) преобладание пациентов с выраженным регрессом неврологического дефицита (уменьшение суммарного балла на
5 и более или суммарный балл ≥ 2) в 1-й группе по сравнению со 2-й и 3-й группами больных к 4-му визиту. Различия в степени функционального восстановления нарушенных неврологических функций между 1-й и 2-й группами, получавшими Кортексин, и 3-й группой отмечались уже через 10 дней от начала введения исследуемого препарата. При этом в 1-й и 2-й группах наблюдались достоверное преобладание больных с хорошим функциональным восстановлением по модифицированной шкале Рэнкина (1-я группа по сравнению с 3-й, р = 0,004; 2-я группа по сравнению с 3-й, р = 0,049) и тенденция к большему баллу по индексу Бартела (1-я группа по сравнению с 3-й, р = 0,077; 2-я группа по сравнению с 3-й, р = 0,071). Подобные различия в степени функционального исхода по модифицированной шкале Рэнкина и индексу мобильности Ривермид между 1-й и 3-й группами (р = 0,021 и р = 0,03 соответственно) сохранялись на 2-м визите.

После проведения второго курса терапии Кортексином выявлены достоверные различия по модифицированной шкале Рэнкина между 1-й и 3-й группами (р = 0,01), по индексу повседневной активности Бартела – между 1-й и 3-й (р = 0,012) а также между 1-й и 2-й группами (р = 0,016).

Результаты, полученные при анализе данных по индексу Ривермид, соответствовали таковым по индексу Бартела: различия между 1-й и 3-й, а также между 1-й и 2-й группами в пользу 1-й группы, получавшей двойной курс Кортексина (р = 0,009 и р = 0,024 соответственно). Суммарная оценка по
используемым шкалам выявила преобладание больных с функциональной независимостью в 1-й и 2-й группах, получавших Кортексин, после первого курса введения препарата по сравнению с плацебо. Подобную динамику, вероятно, можно объяснить цитопротекторными свойствами Кортексина (противоапоптозное действие; увеличение экспрессии генов, регулирующих синтез собственных нейротрофических факторов) в острейшем периоде инсульта [1, 2, 11], что проявлялось положительной динамикой в обеих группах, получавших препарат, после первого 10-дневного курса. Ранее в первом многоцентровом рандомизированном исследовании Кортексина были получены сходные данные, подтверждающие его эффективность после 10-дневного применения, а
также позитивное влияние на морфометрическую картину очага поражения [13]. При последующем наблюдении после проведения второго курса исследуемого препарата выявлены различия между 1-й и 3-й, а также между 1-й и 2-й группами, что свидетельствовало о преимуществе группы с повторным курсом по сравнению с группами, получавшими плацебо в период с 20-х по 30-е сутки инсульта. После повторного курса исследуемого препарата различия между 2-й и 3-й группами были нивелированы, поскольку обе группы больных получали плацебо. Через 2 месяца после перенесенного инсульта в 1-й
группе больных обнаружено достоверно большее число лиц с наличием хорошего функционального восстановления по сравнению с 2-й и 3-й группами, что свидетельствовало о стойком положительном эффекте, сохраняющемся в течение месяца после окончания второго курса Кортексина. Таким образом, доказано, что препарат активизирует процессы нейропластичности, являющиеся морфофункциональной основой успешного восстановления утраченных функций и реабилитации (ранее в экспериментальных работах была показана способность Кортексина стимулировать рост нейритов) [1, 11, 12]. Восстановление нарушенных неврологических функций сопровождалось не только регрессом двигательного дефицита, но и более выраженным регрессом когнитивных нарушений по шкале MMSE в 1-й группе по сравнению со 2-й и 3-й. При исключении из анализа больных с нарушениями уровня сознания и речевыми расстройствами, к которым не могла быть применена шкала MMSE, выявлено достоверное преобладание в 1-й группе пациентов с баллом 25 и более по сравнению с другими группами. Применение Кортексина двумя курсами по 10 дней каждый способствует как восстановлению повседневной активности, так и более полной компенсации когнитивных функций пациента [14].

Доказано, что лекарственные препараты максимально эффективны в комбинации с физиотерапевтическими методами и лечебной физкультурой. Комплексность реабилитации после
инсульта состоит в использовании не одного, а нескольких взаимодополняющих методов, направленных на преодоление неврологического дефекта. При двигательных нарушениях комплекс
включает различные методы кинезотерапии (пассивная и активная гимнастика, обучение ходьбе и навыкам самообслуживания, биоуправление с обратной связью), электростимуляцию, бытовую реабилитацию с элементами трудотерапии, методы, направленные на снижение спастичности. При речевых нарушениях необходимы регулярные занятия с логопедом-афазиологом по восстановлению речи, письма, чтения и счета. Появление новых методик восстановительной терапии, направленных на стимуляцию нейропластичности, повышает терапевтический потенциал реабилитационных технологий. Однако, несмотря на массу научных исследований, посвященных нейропластичности как основе ранней реабилитации пациентов, перенесших инсульт, механизмы и биологическая основа пластических процессов все еще остаются до конца не изученными. В связи с этим важнейшей задачей
современной неврологии является дальнейшее детальное изучение возможности адекватного управления нейропластическими процессами с помощью различных средств медицины.