Среди детей наблюдается высокая восприимчивость к респираторным инфекциям, особенно в первые годы жизни. Это обусловлено прежде всего первыми контактами с вирусами и бактериальными возбудителями. Болезни органов дыхания стабильно занимают первое место в структуре общей заболеваемости детей и подростков. Респираторный тракт представляет систему организма, находящуюся в постоянном контакте с окружающей средой и подвергающуюся воздействию бактерий, вирусов, грибов. В норме бактерии задерживаются в верхних дыхательных путях, при этом нижние отделы остаются стерильными благодаря наличию комплекса защитных механизмов. Флора ротоглотки детей представлена ассоциацией различных видов бактерий, большинство из которых играет важную защитную роль “барьерной флоры”, препятствующей колонизации слизистой оболочки патогенными микроорганизмами. В эпителии слизистой оболочки верхних дыхательных путей, в десне вокруг зубов присутствуют некоторые аэробные и анаэробные бактерии, например Neisseria. Около 20 % здоровых детей являются носителями (перекрестное носительство) Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenza, Moraxellecatarrhalis. В ротоглотке детей с хронической ЛОР-патологией выявляются возбудители S. pneumonia (25–30 %), H. Influenza (15–20 %), M. catarrhalis(15–20 %), Streptococcuspyogenes(2–3 %), грамотрицательная флора, различные вирусы.

Ежегодно каждый ребенок переносит несколько респираторных инфекций. В среднем у 1 ребенка до 14 лет за год регистрируется 2–3 новых случая заболевания органов дыхания. Выделяется также группа детей (до 30 %, по данным разных авторов), склонных к более частым, чем в среднем в популяции, респираторным заболеваниям. Повторные респираторные заболевания сопровождаются размножением пневмококка и гемофильной палочки в полости носа, глотки и бронхах, предрасполагают к возникновению гайморитов, отитов, присоединению бронхитов, пневмоний, что, возможно, связано с недостаточностью иммунного ответа – как врожденного, так и адаптивного [1, 2].

Обращает на себя внимание рост хронической бронхолегочной патологии, среди которой у детей лидирует бронхиальная астма. При бронхиальной астме респираторные инфекции, особенно в раннем возрасте, являются ведущей причиной обострений; нередко заболевание начинается с повторных эпизодов вирус-зависимой бронхиальной обструкции. Исследования [3] подтвердили наличие высева пневмококка в 28,5 % случаев острого обструктивного бронхита. H. influenzа выявлялась с одинаковой частотой у пациентов как с атопической, так и с неатопической астмой (27 %) вне зависимости от возраста, что не отличалось от данных детей с респираторными инфекциями без астмы [3].

Факторы, подавляющие функцию цилиарного аппарата и иммунного ответа (грипп, острые респираторные заболевания, переохлаждение, воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды), способствуют развитию бактериального процесса в обычно стерильных отделах дыхательного тракта – среднем ухе, параназальных синусах, легких [1, 4].

Попытки выявить дефекты различных звеньев иммунитета не дали принципиальных результатов: как правило, выявляется дисбаланс иммунного ответа [5, 6].

Детям с острыми респираторными заболеваниями, бронхитами, отитами с целью профилактики бактериальных осложнений нередко необоснованно назначают повторные курсы антибиотиков. Такой подход повышает вероятность возникновения инфекции, вызванной устойчивыми штаммами, не только у ранее леченных антибиотиками, но и у других детей.

Врожденные неспецифические механизмы защиты присутствуют у здоровых детей уже при рождении, обеспечивая защиту – т. н. естественную резистентность против многочисленных потенциальных патогенных организмов.

Факторы, способствующие неспецифической резистентности:

• особенности строения в виде нарастающего сужения дыхательных путей к периферии, которые предотвращают глубокое проникновение частиц с микроорганизмами;

• рефлекторное закрытие входа в гортань во время глотания;

• нормальный ток жидкости из среднего уха во внутреннюю слуховую трубу и из синусов в носоглотку, что предотвращает инфицирование носоглоточной флорой; фильтрация вдыхаемого воздуха.

Высокое напряжение кислорода в респираторном тракте ограничивает рост анаэробных бактерий; обильная васкуляризация обеспечивает нормальную температуру эпителия (37 °C), что является дополнительной защитой против некоторых бактерий.

Мукоцилиарный аппарат респираторного тракта – функциональная система, объединяющая цилиарный эпителий и секрет, служит важным барьером, защищающим организм от воздействия окружающих факторов. Гуморальные факторы в секреторной пленке, покрывающей эпителий, способствуют неспецифической защите.

К ним относятся:

• лизоцим – фермент класса гидролаз, который расщепляет мукополисахариды и мукопептиды в стенках бактерий и, следовательно, действует бактерицидно, как своего рода “естественный антибиотик”;

•трансферрин ингибирует рост бактерий через метаболизм железа в бактериях;

• фибронектин играет важную роль в предотвращении адгезии бактерий;

• интерфероны – быстродействующие противовирусные и активизирующие макрофаги белковые факторы.

Макрофаги и нейтрофилы формируют вторую линию клеточной неспецифической системы защиты. Функция фагоцитов улучшается, если бактерии покрыты антителами и комплементом (опсонизация). Система комплемента, участвующая в опсонизации микроорганизмов, клиренсе иммунных комплексов, лизисе клеток, усиливает воспалительный ответ. Поглощение таких опсонизированных бактерий более эффективно, т. к. макрофаги обладают поверхностными рецепторами для иммуноглобулинов (Fc-рецептор) и комплемента (C3b). Болезнетворные микроорганизмы, однако, находят сложные пути предотвращения фагоцитоза. Некоторые грамположительные бактерии секретируют токсины (экзотоксины), которые предотвращают хемотаксис макрофагов к месту бактериальной инвазии. Pneumococci, H. influenzaи S. pyogenes обладают микрокапсулой из М-протеина [5].

Th-клетки распознают бактериальные антигены и стимулируют созревание B-клеток в плазматические клетки и продукцию специфических антител. Специфический секреторный иммуноглобулин А (IgA) слизистой оболочки специфически связывается с бактериальными антигенами, вирусами и микробными токсинами. IgA- и IgG-антитела предотвращают адгезию бактерий к клеточной мембране больного, так же как пролиферацию бактерий, усиливают их фагоцитоз, нейтрализуют бактериальные токсины.

В случае виремии защита осуществляется как клетками, так и антителами с разрушением инфицированных вирусом клеток цитотоксическими T-клетками, которые распознают присутствие вирусных антигенов на мембранах инфицированных клеток.

Течение инфекционного процесса определяется как инвазивностью возбудителя, так и быстротой и характером взаимодействия возбудителя с клетками организма не только в месте проникновения, но и характером системного ответа. В случае активного иммунного ответа заболевание не возникает или инфекционный процесс протекает локализованно, ребенок быстрее выздоравливает. В тех случаях, когда организм ослаблен, возбудитель, продукты его взаимодействия с эпителиальными клетками, сами разрушенные клетки попадают в кровь, обусловливая симптомы интоксикации, тяжесть течения заболевания и осложнения [5, 7].

К эффективным методам профилактики респираторных заболеваний относится вакцинация, однако частые заболевания нередко становятся основанием для временного отвода от прививки, изменения сроков вакцинации. Поскольку нельзя создать вакцины к разнообразным штаммам возбудителей респираторных заболеваний, возможен путь неспецифического влияния на состояние иммунитета с помощью иммуномодуляторов микробного происхождения, что не требует предварительного обследования.

Среди бактериальных иммуномодуляторов хорошо изученным препаратом является Рибомунил (Pierre Fabre, Франция), который состоит из рибосом четырех возбудителей респираторных заболеваний как верхних, так и нижних дыхательных путей. Препарат включает рибосомы, которые содержат антигены, идентичные поверхностным антигенам S. pneumonia, S. pyogenes, H. influenza, Klebsiella pneumoniaе, а также в качестве адъюванта – протеогликаны клеточной стенки K. pneumoniaе. Мембранные протеогликаны K. pneumoniae существенно усиливают образование антител по сравнению с изолированным приемом рибосом. Кроме того, они усиливают фагоцитарную активность макрофагов, полинуклеарных лейкоцитов, повышают концентрацию факторов неспецифической резистентности [5, 9, 10].

Термин “рибосома” был предложен Р. Робертсом в 1958 г. В 1974 г. Паладе, Клод и Кристиан Де Дюв получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине “за открытия, касающиеся структурной и функциональной организации клетки”, а Нобелевская премия по химии 2009 г. была вручена за определение структуры прокариотической рибосомы В. Рамакришнану, Т. Стейцу и А. Йона. Рибосомы являются внутриклеточными органоидами, в функцию которых входит считывание матричной РНК в процессе синтеза белков. Высокая иммунологическая активность объясняется содержанием в рибосомах детерминант, общих с детерминантами клеточной поверхности, но связанных с РНК рибосом.

Для препарата выбирали штаммы бактерий, чаще всего ответственные за ЛОР-патологию и инфекции нижних дыхательных путей. При отборе рибосом учитывали количество штаммов, которое должно было быть достаточно небольшим, чтобы, с одной стороны, избегать антигенной конкуренции, с другой – не приводить к перегрузке иммунной системы.

S. pneumoniaе – широко распространенный возбудитель инфекционных заболеваний у детей. Пневмококковая инфекция вызывает различные заболевания (отит, фарингит, бронхит, пневмонию, плеврит, менингит, сепсис, артрит, эндокардит) нередко с тяжелым осложненным течением. При остром среднем отите в посеве жидкости из среднего уха рост S. pneumoniaе обнаруживают в 30–60 % случаев. Доля пневмококков в этиологии внебольничных пневмоний колеблется в пределах от 35 до 76 %. Высокая восприимчивость детей к пневмококковой инфекции обусловлена тем, что антигены полисахаридной капсулы пневмококка не иммуногенны у детей в возрасте до 2 лет.

Специфические механизмы защиты от пневмококковой инфекции включают выработку антител к капсульным полисахаридным антигенам. У здорового человека IgG к большинству типоспецифических антигенов, как правило, отсутствуют. Они появляются в результате болезни, носительства или вакцинации. При недостаточности гуморального иммунитета риск развития пневмокковой инфекции сохраняется в течение всего периода носительства. Заболеваемость пневмококковыми инфекциями детей по сравнению со взрослыми коррелирует с более высокой частотой носительства пневмококков в носоглотке. Максимальный уровень носительства наблюдается у “организованных” детей, проживающих в домах ребенка, детских домах, интернатных учреждениях, приютах или посещающих дошкольные образовательные учреждения, в зимнее время и ранней весной. Несмотря на частое обнаружение, уровень специфических антител в слизистой оболочке верхних дыхательных путей низкий, что может быть обусловлено изменчивостью антигенного состава возбудителей и особенностями иммунного ответа.

K. pneumoniaе – грамотрицательная, факультативно-анаэробная, условно-патогенная бактерия, входит в состав нормальной микрофлоры кишечника, кожи, ротовой полости человека. Находится в симбиотическом отношении с человеческим организмом, но может явиться причиной инфекционных заболеваний. Первоначально К. pneumoniaе была определена как микроорганизм, вызывающий пневмонию. Однако ее роль не сводится только к инфекциям респираторной системы. При нарушении функционирования органов желудочно-кишечного тракта или в результате внешних воздействий возможно значительное увеличение количества К. pneumoniaе в организме и развитие инфекции.

S. pyogenes (группа А стрептококка) является одним из самых частых болезнетворных микроорганизмов у человека. Острая стрептококковая инфекция может проявиться в виде фарингита, тонзиллита, отита, скарлатины, пиодермии. У пациентов после острой стрептококковой инфекции также могут развиваться иммунно-обусловленные постстрептококковые осложнения, такие как острый ревматизм и острый гломерулонефрит.

H. influenza, тип b, – распространенная инфекция, циркулирующая только среди людей, распространяется воздушно-капельным и контактным путями. Гемофильная палочка составляет нормальную микрофлору верхних дыхательных путей. Наиболее опасный тип b встречается среди 5–25 % людей. У ослабленных детей до 5 лет (до этого возраста организм ребенка неспособен вырабатывать собственные антитела против гемофильной инфекции) она может стать причиной менингита, пневмонии, эпиглотита, артрита и других форм инфекции. Гемофильная палочка чрезвычайно резистентна к антибиотикам.

Рибосомально-протеогликановый комплекс стимулирует всю иммунную систему, т. е. неспецифический иммунитет, который быстро отвечает на широкий круг бактерий, вирусов и грибов, и специфический иммунитет, ориентированный на четко определенные антигены, а также дает долговременную защиту с помощью иммунологической памяти. Рибомунил стимулирует полиморфонуклеарные клетки, макрофаги, NK-, Т- и В-клетки. Поликлональная стимуляция В-клеток увеличивает выработку защитных антител, специфически направленных против бактериальных штаммов, которые содержит препарат, а также повышает защитные перекрестные реакции между несколькими серотипами одного и того же штамма бактерий. Этот неспецифический иммунитет в дальнейшем подкрепляется продукцией фактора некроза опухоли α (ФНО-α), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего и гранулоцит-колониестимулирующего факторов, усиливающих антигенпрезентирующую функцию. Если Рибомунил принимают во время обострения, которое лечится антибиотиками, или с целью профилактики инфекции, то сразу же активируются эти клетки в крови и тканях, где они выполняют свои основные функции, а именно фагоцитоз и презентацию антигена [5, 9].

Рибосомальный комплекс повышает иммунитет слизистых оболочек за счет продукции плазматических клеток, синтезирующих специфические антитела, и синтеза IgAs, играющих ключевую роль в защите дыхательных путей как против бактерий с помощью антиадгезивного и агглютинирующего эффектов, так и против вирусов через эффект ограничения репликации. Иммуногенный эффект связан с тем, что 50S-субъединицы рибосом прочно связываются с эпитопами антигенов на поверхности клеток, которые они представляют иммунной системе в высокоантигенной форме. Этим путем рибосомы вызывают образование специфических, защитных антител в сыворотке крови и секретах. Кроме того, эти антитела перекрестно реагируют с несколькими бактериальными серотипами, в частности пневмококками. Например, рибосомы пневмококка типа 1 (присутствует в Рибомуниле) индуцируют выработку антител, которые защищают по меньшей мере от семи различных типов пневмококков. Препарат оказывает влияние на долгоживущие и Т-, и В-клетки памяти, что обусловливает иммунологическую память и улучшает длительную защиту.

Препарат принимается перорально, что приводит к контакту антигенов, содержащихся в рибосомах, с макрофагами, находящимися в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, с последующей презентацией их MALT (mucosal associated lymphoid tissue) системе (ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками). В результате появляются коммитированные клоны В-лимфоцитов, продуцирующие специфические антитела к антигенам тех возбудителей, рибосомы которых содержатся в иммуномодуляторе. В-лимфоциты мигрируют в другие лимфоидные образования MALT-системы. В организме человека антигены этих возбудителей стимулируют образование не только специфических антител, сывороточного и секреторного IgA, но и некоторых интерлейкинов (ИЛ-1, -6, -8), нормализуются показатели перекисного окисления липидов, активируется хемотаксис и фагоцитоз (макрофагальный, полинуклеарный).

Доза Рибомунила не корректируется в зависимости от массы тела и возраста, нет необходимости в определении исходного иммунного статуса пациента. Механизм действия иммуностимулирующих продуктов состоит в прямой стимуляции некоторых иммунокомпетентных клеток, и такие параметры, как абсорбция, печеночный метаболизм, элиминация и период полувыведения, не имеют значения. Оптимальная дозировка рибосомально-протеогликанового комплекса определена на основании “пороговой дозы”, оказавшейся необходимой и достаточной для получения воздействия на иммунную систему.

Внутрь взрослым и детям старше 6 месяцев рибосомальный иммуномодулятор назначают 1 раз в сутки утром натощак. Разовая доза (вне зависимости от возраста) составляет или 1 таблетку по 0,75 мг или гранулы из 1 пакетика, предварительно растворенные кипяченой водой комнатной температуры. В первый месяц лечения и/или с профилактической целью Рибомунил принимают ежедневно 4 дня в неделю в течение 3 недель, в последующие 5 месяцев – первые 4 дня каждого месяца. Детям раннего возраста рекомендуется применять гранулы. Рекомендуется проводить 3-месячные профилактические курсы лечения 2 раза в год, 6-месячные – 1 раз в год. После 3-месячного курса эффект сохраняется до 1,5–2,0 лет [9–11].

Наиболее часто такие курсы иммунотерапии проводят при затяжных и рецидивирующих болезнях органов дыхания (пневмонии, бронхитах, бронхиальной астме) с целью профилактики внутрибольничного инфицирования в эпидемический сезон в организованных учреждениях. В период вялотекущего обострения рибосомальный компонент используется в комплексе с антибактериальными, противовирусными, противогрибковыми, антигистаминными, бронходилатационными препаратами. В течение четырех дней существенно увеличивается адгезия нейтрофилов, что свидетельствует об активации этих клеток. Таким образом, стимуляция фагоцитарной клеточной линии действует синергически с противомикробными препаратами и позволяет организму ребенка организовать свою иммунную защиту. Последующая защита обеспечивается увеличением титров антител, что предотвращает рецидивы [2, 5, 9].

В течение 15 лет (1985–1999) во Франции, Германии, России и других странах Европы проведено 19 исследований высокого уровня доказательности (двойные слепые плацебоконтролируемые исследования) с участием 14 тыс. пациентов (взрослых и детей) с рецидивирующими бронхолегочными заболеваниями [2, 9]. У детей с рецидивирующим острым аденоидитом рибосомальная иммунотерапия по сравнению с плацебо сочеталась с более высокими уровнями IgA, IgG и более низким – IgЕ, снижением частоты и тяжести эпизодов аденоидита [10]. Эффективность и безопасность рибосомального компонента в иммуномодуляции в качестве профилактического лечения респираторных инфекций у детей в возрасте ≤ 5 лет, посещающих организованные учреждения, в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показали, что у детей с пятью или менее эпизодами острой респираторной инфекции (ОРИ) длительность инфекционных эпизодов была значительно короче по сравнению с таковыми на фоне плацебо [8]. Отсутствовали эпизоды респираторных инфекций у 20,4 % детей против 4,4 % в группе плацебо. Такого различия не было обнаружено среди детей с более чем пятью эпизодами ОРИ в предыдущем году. Общее самочувствие всех детей значительно улучшилось. Рибомунил не противопоказан пациентам с аллергическими заболеваниями. Эффективная профилактическая терапия вирусных инфекций и бактериальных суперинфекций сочетается с уменьшением частоты приступов астмы, снижением бронхиальной гиперреактивности [2].

Изменения в иммунитете у детей с бронхиальной астмой обнаружены не только через 3 месяца: выявлено их нарастание к 6 месяцам терапии [11]. Авторы обнаружили повышение уровней ИЛ-2, интерферона γ, снижение уровней ИЛ-4, ФНО-α, а также числа CD4+ при одновременном повышении числа CD8+, CD3+ Т-лимфоцитов. Значимое снижение числа CD25+ и CD23+, уровня α2-микроглобулина. Повышение уровня IgA при снижении IgM и IgG, а также снижение уровня лейкотриена В4.

Вакцинация против кори часто болеющих детей при назначении рибосомального протеогликанового комплекса сопровождается гладким течением ОРИ для 91 % детей. [12]. Так же как в контрольной группе здоровых детей, после вакцинации не отмечалось острых интеркуррентных заболеваний; редкие обострения очагов хронической инфекции. Титры противокоревых антител у большего числа детей были выше к 7-му дню иммунизации по сравнению с группами сравнения и контроля. В первые недели увеличивался уровень интерферона γ, на поздних сроках – ИЛ-4. Таким образом, отмечена этапность стимуляции сначала клеточного звена, а далее – гуморального. Нормализующее влияние Рибомунила на иммунологические показатели детей с отягощенным анамнезом позволило улучшить ответ на вакцинацию.

Мы оценивали эффективность и безопасность Рибомунила в период сезонного повышения ОРИ в 2010 и 2011 гг. (IX–III) для детей с 1,5 до 6 лет с повторными обструктивными бронхитами (n = 55), бронхиальной астмой (n = 44), повторными отитами (n = 32). Все дети принимали препарат в течение 3 месяцев и 56 % пациентов продолжали принимать до 6 месяцев. Наблюдение в течение 6 месяцев показало отсутствие ОРИ у части детей (17; 18,3; 22 % соответственно). Для остальных детей отмечено снижение частоты ОРИ на 30 % по сравнению со сходным периодом предыдущего года и сокращение продолжительности эпизодов заболеваний. Пять детей прекратили принимать препарат в связи с появлением лихорадки после начала приема иммуномодулятора. Эти реакции (температура тела – около 38 °C, ринорея), наблюдаемые у небольшого числа пациентов, не должны ошибочно приниматься за реактивацию инфекционного процесса, а свидетельствуют о выработке интерферона и ИЛ-1. Эти два цитокина, прежде всего ИЛ-1, имеют ряд неиммунологических биологических эффектов, таких как повышение температуры тела за счет воздействия на центры терморегуляции, мобилизация нейтрофилов и увеличение производства медиаторов воспаления. Эти эффекты проходят спонтанно в течение трех-четырех дней и не должны приводить к изменению режима лечения.

В крупном исследовании взрослых и детей показано, что в целом препарат высокобезопасен и хорошо переносится [13].