Другой не менее распространенный вариант MODY3 (20-75 %) обусловлен мутациями в гене ядерного фактора гепатоцитов-1α (HNF1A), приводящи­ми, как и при других мутациях генов факторов транскрипции, к дефекту в метаболизме инсулиновой секреции и/или снижению количества β-клеток [10]. Ген HNF1Aэкспрессирован в β-клетках поджелудочной железы, печени, поч­ках и половых органах. Более 300 раз­личных мутаций, приводящих к разви­тию MODY3, были обнаружены как в кодирующей последовательности, так и в промоторе (http://www.hgmd.cf.ac.uk/). Клинически MODY3 чаще про­текает как “мягкая” форма СД, но и пограничная гипергликемия натощак, и НТГ при MODY3 нередки. Поскольку HNF1A также экспрессируется в почках, патогномоничным признаком MODY3 является глюкозурия в сочетании с нормогликемией у пациентов без забо­леваний почек [11]. Нередко СД типа MODY3 ошибочно диагностируется как СД 1 типа. Нетипичными для СД 1 типа являются отсутствие кетоза при мани­фестации заболевания и благоприятное течение - характерна удовлетворитель­ная компенсация заболевания (содержа­ние HbA_1c≤ 8 %) на фоне малой потреб­ности в инсулине. Поскольку MODY3 ассоциирован с прогрессирующим сни­жением инсулиновой секреции, ожидае­мо развитие всего спектра сосудистых осложнений [12]. Несмотря на то что пациенты с мутациями в гене HNF1Aпо сравнению с другими подтипами MODY наиболее чувствительны к гипогликемическому эффекту препаратов сульфонилмочевины, по мере снижения инсу­линовой секреции вероятно назначение инсулинотерапии [13].

Сахарный диабет типа MODY1, обу­словленный мутациями в гене ядерно­го фактора гепатоцитов-4α (HNF4A), занимает третье место по частоте, но встречается менее чем в 5 % случаев среди всех вариантов MODY [14]. Клиническая картина крайне схожа с MODY3. Протекает без глюкозурии (ген не экспрессируется в почках), у взрос­лых сочетается со снижением уровней триглицеридов и аполипопротеидов, у новорожденных описаны гипогли­кемии в сочетании с макросомией [6]. Таким образом, данный вариант MODY следует иметь в виду, когда диазоксид-чувствительный гиперинсу- линизм (неонатальная гипогликемия) новорожденных с макросомией (более 4,4 кг) был диагностирован в семье с доминантным типом наследования диа­бета, а также в случае, когда клиническая картина заболевания крайне схожа с MODY3, но молекулярно-генетическое исследование не выявило мутаций в гене HNF1A [15].

Довольно редкий, но яркий по своей клинической симптоматике тип MODY5 впервые был описан в 1997 г. [16]. Помимо тяжелого сахарного диа­бета MODY5 сочетается с поликистозом почек либо почечной дисфункцией, которая предшествует манифестации диабета, а также с врожденными анома­лиями развития внутренних гениталий у девочек (аплазия влагалища, рудимен­тарная или двурогая матка). Пациенты с HNF-lβ-мутациями в отличие от паци­ентов с HNF-lα-мутациями, не чувстви­тельны к сульфонилмочевине и обычно требуют инсулинотерапии [17].

Гетерозиготные мутации в гене IPF1(фактор промотера инсулина) приво­дят к нарушению развития β-клеток, и в этом случае развиваются различные типы нарушений метаболизма глюко­зы от НТГ до инсулиннезависимого СД (MODY4) [18]. Гомозиготные или компаундгетерозиготные мутации в данном гене приводят к развитию перманент­ного СД новорожденных с экзокринной панкреатической недостаточностью, обусловленной агенезией (гипоплази­ей) поджелудочной железы. NEUROD1 -фактор транскрипции, экспрессирую­щийся в развивающихся и зрелых пан­креатических β-клетках. Являясь фак­тором нейрогенной дифференцировки 1, NEUROD1 также экспрессируется в нейронах центральной и перифериче­ской нервной системы. Гетерозиготные мутации в гене NEUROD1 ассоцииро­ваны с MODY6, при котором нарушена экспрессия гена инсулина, и клиниче­ски он протекает как тяжелый СД [19]. Причиной MODY7 признаны мутации в гене KLF11, при которых нарушаются рост и дифференцировка β-клеток, регу­ляция гена инсулина, что обуславливает развитие СД с фенотипом 2 типа, но с доминантной формой наследования и без ожирения [20]. MODY8 описан в двух норвежских семьях с СД и экзокринной дисфункцией поджелудочной железы, обусловлен мутациями в гене CEL, кодирующем карбоксилэстерлипазу [21]. Мутации в гене PAX4приво­дят не только к нарушению развития β-клеток, но и к ослаблению процессов их регенерации в последующей взрос­лой жизни, ведут к развитию диабета с прогрессирующим снижением уровня инсулина, развитием сосудистых ослож­нений. MОDY10, связанный с гетерози­готными мутациями в гене INS,протека­ет в виде непрогрессирующей гипергли­кемии и успешно корректируется диетой [23]. В случае MODY11-мутации в гене BLK-киназы В-лимфоцитов, которая действует как стимулятор синтеза и секреции инсулина в ответ на глюкозу, выявляется фенотип СД 2 типа [24].

В целом дифференциальная диагно­стика вариантов MODY основана на характере и вариантах течения наруше­ний углеводного обмена, типе инсули­нового ответа при проведении глюкозотолерант-ного теста, а также наличии патогномоничной органной патологии, отражающей экспрессию генных мута­ций.

Таким образом, можно выделить наи­более достоверные клинические крите­рии, помогающие заподозрить СД типа MODY:

1. Раннее начало заболевания (до 25 лет хотя бы у одного члена семьи).
2. Умеренная гипергликемия натощак (глюкоза в плазме 7-8,5 ммоль/л) без клинических признаков СД у детей и молодых взрослых либо НТГ, либо фенотип СД типа 1, характеризую­щийся одним или несколькими из следующих признаков:

• отсутствие кетоацидоза при манифе­стации, а также на фоне отсутствия терапии инсулином;
• компенсация заболевания (HbA_1c≤8 %) на фоне малой потребности в инсулине;
• длительная (≥ 3 лет) ремиссия без периодов декомпенсации;
• сохранение секреторной активности β-клеток (уровень С-пептида нахо­дится в пределах нормы);
• отсутствие маркеров аутоиммунной реакции против β-клеток (антител к островковым клеткам, глутаматдекарбоксилазе, инсулину).

3. Глюкозурия в сочетании с гликеми­ей ниже 10 ммоль/л у пациентов без заболеваний почек.

4. Высокая чувствительность к препа­ратам сульфонилмочевины: развитие гипогликемий даже на фоне примене­ния небольших доз этих препаратов.

5. Сочетание СД с тяжелой врожденной патологией почек (поликистоз), вну­тренних половых органов у девочек, поджелудочной железы.

6. Наличие родственников 1-й или 2-й степени родства без ожирения и инсулинорезистентности с СД, НТГ или пограничной гипергликемией нато­щак, заболевших в молодом возрасте (до 45 лет).

Неонатальный диабет

В настоящее время определение “Неонатальный сахарный диабет” (НСД) объединяет группу гетероген­ных по этиопатогенезу и клинической картине заболеваний, сопровождаю­щихся стойкой (более 2 недель) гипер­гликемией у детей первых 6 месяцев жизни, требующей назначения саха­роснижающей терапии [25]. Менее 1 % всех случаев НСД приходится на СД 1 типа, остальные случаи имеют моногенную природу.

В настоящее время в большинстве европейских стран частота НСД состав­ляет 1 : 160 тыс. - 300 тыс. новорожден­ных. У 50 % пациентов НСД является транзиторным (ТНСД) и, как прави­ло, регрессирует в течение первого года жизни [26]. Перманентный НСД (ПНСД) требует пожизненного назна­чения сахароснижающей терапии [27].

В основе ТНСД лежит сниже­ние секреции фетального инсулина β-клетками поджелудочной железы [28]. Заболевание манифестирует в течение первых двух месяцев жизни ребен­ка высоким уровнем гликемии, дефи­цитом веса и роста при рождении. В отдельных случаях встречаются макроглоссия и дефекты передней брюшной стенки. В 40-50 % случаев возможно развитие рецидива СД в старшем воз­расте - чаще во время беременности или в период пубертата. Назначение инсулинотерапии и физиологической диеты позволяет достигать компенсации метаболических нарушений, а спустя несколько месяцев от начала заболе­вания возникает спонтанная клинико­метаболическая ремиссия. Этиология ТНСД в настоящее время установлена в 90 % случаев - основной причиной развития заболевания является нару­шение созревания панкреатических β-клеток в результате аномалий хромо­сомы 6q24 (до 70 % случаев) [29]. Около 25 % случаев ТНСД обусловлено дис­функцией АТФ-зависимых К-каналов вследствие активирующих мутаций в генах KCNJ11 и ABCC8, результатом которых является нарушение секреции инсулина в ответ на повышение уровня гликемии [30].

ПНСД является более гетероген­ным состоянием. На сегодняшний день идентифицировано более 10 генов, дефекты которых вызывают разви­тие ПНСД. Большинство выявленных мутаций являются спонтанными, часть передается по наследству. Основные молекулярно-генетические причины возникновения ПНСД можно разде­лить на три большие группы. К пер­вой группе относят аномалии развития поджелудочной железы в результате мутаций в генах факторов транскрип­ции, контролирующих нормальную закладку и дифференцировку эндо­кринных, в ряде случаев - экзокрин- ных панкреатических клеток, а также экспрессию ключевых генов β-клеток, включая ген проинсулина (INS). В настоящее время к данной группе мутаций также относят гомозиготные или компаундгетеро-зиготные мутации в гене IPF-1, вызывающие развитие агенезии (гипоплазии) поджелудочной железы, что фенотипически проявля­ется сочетанием ПНСД с синдромом мальабсорбции [31]. В случае мутаций в гене PTFA1 НСД сочетается с цере­бральной агенезией [32]. Кроме того, к данной группе можно отнести крайне редкие случаи синдромального ПНСД в результате гомозиготных или компаунд- гетерозиготных мутаций в генах факто­ров транскрипции GLIS3 [33], NEUROD1 [34], NEUROG3 [35], RFX6[36], участву­ющих в закладке и дифференцировке панкреатических β-клеток.

Мутации в гене GLIS3приводят к раз­витию ПНСД в сочетании с врожден­ным гипотиреозом, а у ряда пациентов - к врожденной глаукоме, поликистозу почек и фиброзу печени. Гомозиготные мутации в гене NEUROD1 описаны у пациентов с НСД, задержкой психомо­торного развития, выраженной гипопла­зией мозжечка, нейросенсорной тугоухо­стью и зрительными аномалиям от мио­пии до дистрофии сетчатки. NEUROG3 - фактор транскрипции, играющий клю­чевую роль в развитии панкреатических и энтероэндокринных клеток. В резуль­тате гомозиготных гипоморфных мута­ций в данном гене развивается редкая форма ПНСД в сочетании с тяжелым синдромом мальабсорбции, требующим смешанного (энтерального и паренте­рального) питания в течение длитель­ного времени. Гомозиготные мутации в гене RFX6 описаны у пациентов с син­дромом Митчелла-Релея (Mitchell-Riley syndrome), включающим ПНСД с первых дней жизни, гипоплазию поджелудоч­ной железы, атрезию или мальротацию двенадцатиперстной или тонкой кишки, гипоплазию или атрезию желчного пузыря.

Вторая группа мутаций представле­на дефектами генов INS [16], EIF2AK3 [17], FOXP3[18], вызывающих развитие ПНСД в результате преждевременного β-клеточного апоптоза. ПНСД, ассоции­рованный с гомозиготными и компаундгетерозиготными мутациями гена INS, в подавляющем большинстве случаев манифестирует в течение первых 6 меся­цев жизни ребенка (15-20 % от всех слу­чаев НСД, чаще 1-24-й день жизни), для него характерны низкие весо-ростовые показатели при рождении, свидетель­ствующие о внутриутробном дефиците инсулина [37]. Дефекты гена EIF2AK3связаны с развитием синдрома Wolcott-Rallison, представляющего собой редкое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, частое для близ­кородственных браков. Клинически для таких пациентов характерно сочетание инсулинзависимого НСД с задержкой роста и множественной спондилоэпи- физарной дисплазией. Другие клини­ческие проявления синдрома Wolcott-Rallison крайне вариабельны и включают задержку умственного развития, гепато- и нефропатию, врожденные пороки развития сердечно-сосудистой системы, нарушение экзокринной функции под­желудочной железы, нейтропению [38].

Дефекты гена FOXP3 ассоциированы с синдромом IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked), тяжелым наследственным заболеванием с крайне неблагоприят­ным прогнозом для жизни. В большин­стве случаев IPEX-синдром дебютирует вскоре после рождения или в течение первых 3-4 месяцев жизни. Наличие мутаций в гене FOXP3 обуславливает повышение иммунологичес-кой реак­тивности организма и многократно уве­личивает риск развития аутоиммунных заболеваний. Фенотипические проявле­ния синдрома крайне вариабельны. К основным диагностическим критериям относят наличие энтеропатии (в 100 % случаев), НСД (около 70 %), эксфолиативного дерматита (около 65 %), тиреоидита (около 30 %) и рецидивирующих инфекций [39].

Для практической деятельности наи­более интересна третья группа мутаций, обусловливающих функциональные нарушения со стороны нейроэндо­кринных АТФ-зависимых К⁺-каналов панкреатических β-клеток. Эти кана­лы регулируют поток ионов калия через клеточную мембрану, связывая вну­триклеточный метаболизм глюкозы с электрическим потенциалом β-клетки и последующим повышением секреции инсулина [29]. К данной группе мута­ций относят дефекты генов KCNJ11, ABCC8, кодирующих KIR6.2- и SUR1-субъединицы АТФ-зависимых кана­лов, а также гена GCK. Гомозиготные или компаунд-гетерозиготные мутации в гене глюкокиназы (GCK) приводят к возникновению ПНСД в первые дни жизни ребенка, требующего назначения инсулинотерапии [40].

На сегодняшний день дефекты гена KCNJ11, впервые описанные в 2004 г., считаются ведущей причиной развития ПНСД и встречаются в 30-50 % случаев заболевания [41]. Дефекты гена АВСС8, ассоциированные с ПНСД, выявляются у 13-27 % пациентов c этой формой диабета [42]. Активирующие мутации в гене KCNJ11нарушают способность АТФ ингибировать KIR6.2-субъединицу К⁺-каналов либо путем поражения области связывания с АТФ (“binding- mutations”), либо путем увеличения вре­мени, которое KIR6.2-субъединица про­водит в открытом состоянии (“gating- mutations”), и по современным пред­ставлениям являются самой частой при­чиной развития ПНСД. Активирующие мутации в гене АВСС8 вызывают увели­чение активности SUR1-субъединицы К⁺-каналов при физиологических кон­центрациях нуклеотида магния, что приводит к нарушению баланса между процессами открытия, закрытия кана­лов и нарушению секреции инсулина. Однако при этом сохраняется чувстви­тельность мутантных каналов к препара­там сульфонилмочевины, что позволяет их использовать для компенсации СД данными пациентами.

Для большинства больных с мутация­ми в генах KCNJ11 и АВСС8 характерно изолированное нарушение углеводного обмена. У 25 % пациентов с мутация­ми в гене KCNJ11, а также при нали­чии единичных мутаций в гене АВСС8 течение НСД осложняется неврологи­ческой симптоматикой в виде эпилеп­сии, выраженной задержки психомотор­ного и речевого развития, мышечной гипотонии. Данное состояние получило название "DEND-синдром": development delay, epilepsy, neonatal diabetes. Также описаны пациенты с промежуточным фенотипом - iDEND (intermediate DEND), характеризующимся умеренной задержкой моторного и речевого разви­тия, отсутствием очагов эпиактивности на ЭЭГ [43].

Клинические проявления НСД крайне неспецифичны. При рождении характерны низкие весо-ростовые пока­затели, отражающие дефицит инсулина во внутриутробном периоде. Наиболее постоянным клиническим признаком является отсутствие прибавки или про­грессирующая потеря массы тела при адекватном режиме кормления ребенка. Дебют заболевания может как носить бессимптомный характер, так и начи­наться с классических проявлений СД вплоть до развития кетоацидотической комы. Наряду с инсулинотерапией в лечении НСД, обусловленного дефек­тами генов KCNJ11 и АВСС8, с успехом применяются препараты сульфонилмочевины (используется их уникаль­ная способность связываться с SUR1-cубъединицей калиевых каналов, вызы­вая увеличение секреции инсулина) [30, 41, 44]. Назначение таким пациентам препаратов сульфонилмочевины на фоне полной отмены инсулинотерапии позволяет добиваться стойкой компен­сации углеводного обмена, улучшения неврологического компонента заболева­ния, уменьшения риска возникновения сосудистых осложнений при снижении инвазивности и стоимости лечения, что значительно улучшает качество жизни больных.

Таким образом, очевидно, что молекулярно-генетическое подтверж­дение диагноза позволяет значительно улучшать клиническую и доклиниче­скую диагностику наследственных слу­чаев СД. Генетический скрининг должен войти в рутинный алгоритм обследо­вания при подозрении на наследуемый характер диабета, а выявленная взаи­мосвязь гено- и фенотипа (клинический вариант, течение и прогноз заболевания) при данном варианте нарушений угле­водного обмена должна учитываться в выборе клинической тактики ведения пациентов.