Введение

Целесообразность назначения системных антибиотиков — актуаль­ная проблема антимикробной терапии в повседневной практике оторинола­ринголога. Это также экономическая проблема, ибо половина затрат всех лечебно-профилактических учреж­дений приходится на антибиотики. Поэтому решение вопроса о целе­сообразности назначения системной антибиотикотерапии (САТ) и выбор при ее необходимости оптимального препарата являются одной из главных задач врача.

При назначении антибиотика необ­ходимо, чтобы он соответствовал сле­дующим основным условиям:

1. Активность в отношении предпола­гаемого микроорганизма, который должен входить в спектр активности антибиотика. Ярким примером вра­чебной ошибки является назначение ципрофлоксацина для лечения остро­го риносинусита (ОРС), т. к. этот препарат не обладает активностью в отношении Streptococcus pneumoniae, который занимает 1-е место в этио­логии указанного заболевания.

2. Способность проникать в органы-мишени и создавать там бактерицид­ные или бактериостатические кон­центрации. Например, амоксициллин создает более высокие и более стабильные концентрации в крови, тканях (небные миндалины), брон­холегочном секрете, пазухах носа, жидкости среднего уха, что делает его применение при респиратор­ных и ЛОР-заболеваниях, в част­ности при ОРС, предпочтительным. Концентрация препарата в слизистой оболочке верхнечелюстных пазух составляет 1,2 и 1,35 мкг/г после при­ема 250 и 500 мг соответственно. Пос­ле приема 3 г препарата он сохраня­ется в крови в течение 12 часов.

3. Время, за которое препарат создает концентрацию, достаточную для воз­действия на бактерии. Так, напри­мер, пиковая концентрация амоксициллина в плазме крови достигается уже через 45 минут после приема внутрь.

Чтобы обеспечить присутствие анти­биотика в высоких концентрациях в органах-мишенях в течение достаточ­ного времени необходимо:

• использовать адекватные дозы пре­парата;
• соблюдать адекватную кратность приема;
• соблюдать рекомендованную дли­тельность курса лечения.

С точки зрения использования адек­ватных доз на первое место выходят антибиотики, производители кото­рых позволяют врачу делать широкий выбор дозировок, такие, например,как амоксициллин/клавуланат (АМ/КЛ) — комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой с соотношением ком­понентов 4 : 1 (250 мг/125 мг; 500 мг/ 125 мг) и 7 : 1 (825 мг/125 мг). Преимущество последней дозиров­ки состоит в том, что относительное содержание КЛ меньше, чем в первых двух дозировках. Снижение количе­ства КЛ, обладающего послабляю­щим действием, позволяет ожидать при использовании дозировки 825 мг/ 125 мг меньшей выраженности тако­го нежелательного эффекта, как диа­рея. Поскольку самый частый неже­лательный эффект пенициллинов — это реакция со стороны желудочно­кишечного тракта, включая диарею, ослабление двойного диарейного эффекта АМ/КЛ является актуальным.

При назначении САТ следует разъ­яснять пациентам необходимость соблюдения рекомендованного курса лечения, сообщать им о возможных осложнениях, включая возникнове­ние резистентности микроорганизмов, которые вызвали заболевание.

ОРС — одно из самых частых забо­леваний, встречающихся на амбула­торном приеме у оториноларинголога.

Согласно Европейскиим рекоменда­циям по лечению острого и хроническо­го риносинусита-EPOS 2012), ОРС - это воспаление слизистой оболочки носа и околоносовых пазух, которое характеризуется двумя и более из числа следующих симптомов:

• затруднение носового дыхания;
• выделения из носа (в т. ч. постна­зальный синдром);
• лицевые боли;
• отсутствие или снижение обоняния.

Этиология острого риносинусита:

• Streptococcus pneumoniae — 40-60 %;
• Haemophilusinfluenzae — 25—40 %;
• Moraxella catarrhalis — 2—10 %.

По положениям EPOS 2012 [5], САТ назначается при ОРС после 5-го дня заболевания или с начала лечения в тяжелых случаях. ОРС не требует про­ведения САТ, если симптоматика лег­кая или умеренная. Критерии легкой формы ОРС: выделения из носа есть, но необильные; присутствует затруд­нение носового дыхания, но лицевые боли отсутствуют; температура тела не выше 38 °С, при этом пациенту доступна медицинская помощь и это не ребенок и не пожилой человек. САТ показана больным ОРС с выраженной или дли­тельно сохраняющейся симптоматикой. В этом случае на первом этапе пред­почтительно использовать системные антибиотики узкого спектра [8].

При среднетяжелом ОРС (затруд­нение носового дыхания, умеренные лицевые боли, которые купируются обезболивающими препаратами, выде­ления из носа могут быть гнойными, температура тела может быть 38 °С, если пациент [ребенок или пожилой человек]) без предшествующей анти- биотикотерапии в течение 30 дней сле­дует назначать [6]:

• амоксициллин;
• АМ/КЛ.

При среднетяжелой форме ОРС с предшествующей антибиотикотерапией рекомендованы следующие анти­биотики:

• АМ/КЛ;
• левофлоксацин;
• моксифлоксацин.

При тяжелой форме ОРС (обильные гнойные выделения или их отсутствие при выраженных лицевых болях, не купируемых обезболивающими препа­ратами, температура выше 38 °С ), при угрозе осложнений, в т. ч. внутриче­репных, показаны:

• левофлоксацин;
• моксифлоксацин.

При непереносимости β-лактамов (пенициллинов и цефалоспоринов) следует использовать:

• азитромицин;
• кларитромицин;
• левофлоксацин;
• моксифлоксацин.

Антибиотикотерапия бактериального риносинусита у беременных

Нередко оториноларингологам прихо­дится лечить беременных, страдающих бактериальным риносинуситом. В этих случаях при назначении терапии необ­ходимо оценить угрозу осложнений, опасных для матери и плода. Для этого следует использовать критерии оценки тяжести ОРС, представленные выше, а для диагностики экссудативного про­цесса в околоносовых пазухах возможно применение ультразвукового исследова­ния. Необходимость проведения лечеб­ных манипуляций (пункция верхнече­люстных пазух или ЯМИК-процедура) врач оценивает по выраженности лице­вых болей, общему состоянию пациент­ки. Взвешенным должен быть подход к назначению САТ.

Рациональное и эффективное приме­нение антибиотиков во время беремен­ности предполагает выполнение следую­щих условий:

• использовать препараты только с установленной безопасностью применения при беременности, с известными путями метаболизма (критерии FDA);
• при назначении САТ следует учиты­вать срок беременности: ранний или поздний;
• в процессе лечения необходим тща­тельный контроль за состоянием матери и плода.

Согласно критериям FDA, препа­раты, используемые при беременно­сти, подразделяются на следующие группы:

А. В результате адекватных строго контролируемых исследований не выявлено риска неблагоприятно­го действия на плод в I триместр беременности (и нет данных, свиде­тельствующих о подобном риске в последующих триместрах).

В. Изучение репродукции на живот­ных не выявило риска неблагопри­ятного действия на плод, а адек­ватных и строго контролируемых исследований беременных женщин не проведено.

С. Изучение репродукции на живот­ных выявило неблагоприятное дей­ствие на плод, а адекватных и стро­го контролируемых исследований беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, свя­занная с применением препарата беременными, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск.

D. Имеются доказательства риска неблагоприятного действия препа­рата на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике, однако потенциаль­ная польза, связанная с применени­ем лекарства беременными, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск.

Х. Испытания на животных или кли­нические испытания выявили нару­шения развития плода и/или име­ются доказательства риска небла­гоприятного действия препарата на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике; риск, связанный с при­менением препарата беременными, превышает потенциальную пользу. Следует подчеркнуть, что практиче­ски все антибиотики не имеют одно­значных показаний к применению при беременности (группа А), т. к. с 1970 г. клинические исследования беремен­ных запрещены. Поэтому фактически вся ответственность лежит на враче, который назначает препарат. Наибо­лее приемлемы для использования при беременности антибиотики из группы В.

В целом с точки зрения применения при беременности системные антибак­териальные средства подразделяются на 3 группы [7]:

• разрешенные;
• ограниченно разрешенные;
• противопоказанные.

К разрешенным во время беремен­ности антибиотикам относятся:

• пенициллины (амоксициллин, АМ/КЛ);
• цефалоспорины;
• макролиды (джозамицин).

Из числа макролидных антибиоти­ков можно отметить препарат джозамицин, относящийся к числу 16-член­ных макролидов. Он характеризуется более высокой активностью в отно­шении S. pneumoniae, S. pyogenes, S. Aureus и более низким уровнем рези­стентности S. pneumoniae и S. Pyogenes по сравнению с 14- и 15-членными макролидами. Значимым свойством джозамицина является наличие клини­чески значимой активности в отноше­нии M. Catarrhalisи атипичной микро­флоры (хламидии, микоплазмы). Характеризуется способностью созда­вать высокие концентрации в секрете слизистых оболочек, небных минда­линах, высокой степенью проникно­вения внутрь клеток. В 2000 г. [3] было проведено ретроспективное исследова­ние безопасности применения макролидных антибиотиков эритромицина, спирамицина, рокситромицина и джозамицина во втором триместре бере­менности для лечения урогенитальных инфекций. Было показано отсутствие терратогенного эффекта у указанных препаратов.

К числу ограниченно разрешенных при беременности антибиотиков отно­сятся [7]:

• аминогликозиды;
• метронидазол;
• клиндамицин;
• ванкомицин.

Стоит отметить, что их примене­ние ограниченно и в отсутствие бере­менности, в основном из-за развития нежелательных побочных эффек­тов.

Противопоказанными при беремен­ности системными антибиотиками являются [7]:

• тетрациклины (могут вызывать нарушение развития костей и зубов, не исключается возможность пора­жения печени матери);
• фторхинолоны (вмешиваются в костный обмен и метаболизм других соединительных тканей);
• рифампицин и стрептомицин (воз­можно назначение при туберкулезе в последнем триместре беременно­сти).

Данные Американского неонатологического общества относительно безопасности применения наиболее известных антибиотиков при беремен­ности представлены в табл. 1.

Таблица 1. Безопасность и возможность применения антибиотиков при беременности.

Основные характеристики часто применяемых в лечении ОРС антибактериальных препаратов

Незащищенные пенициллины

Механизм действия незащищенных пенициллинов, таких как амоксициллин, состоит в угнетении синтеза клеточной стенки бактерии; препара­ты этой группы обладают следующим спектром бактерицидного действия: грамположительные (Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacillus spp., Enterococcus spp.), грамотрицательные бактерии (Neisseria spp., P. multocida и H.ducreyi), большинство анаэробов (актиномицеты, Peptostreptococcus spp., Clostridium spp.), спирохеты (Treponema, Borrelia, Leptospira).

Недостатки незащищенных пенициллинов:

• разрушаются β-лактамазами, кото­рые продуцируют H. influenza, M. catarrhalis;
• непродолжительный период полувыведения с высокой кратностью приема (3 раза в сутки);
• расстройства со стороны желудочно­кишечного тракта, в частности диа­рея;
• отсутствие эффекта на внутрикле­точные микроорганизмы.

Из числа препаратов рассматри­ваемой группы, присутствующих на российском рынке, внимания с точки зрения хорошего соотношения “стои­мость/качество” заслуживает Амосин® (амоксициллин), выпускаемый в таблетках и саше. Последняя лекар­ственная форма удобна для детей, а также для пациентов, имеющих про­блемы с глотанием.

Защищенные пенициллины

Препараты этой группы содержат в своем составе КЛ, защищающий пенициллины от β-лактамаз. Спектр актив­ности включает: грамположителъные бактерии — аэробы: Streptococcus spp., Staphylococcus spp.(кроме метициллинорезистентных штаммов), Enterococcus spp., Corynebacterium spp., и анаэро­бы: Clostridium spp. (кроме C. difficile), Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.; грамотрицательные бактерии - аэро­бы: E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Y. enterocolitica, Salmonella spp., Shigella spp., H. influenzae, N. gonorrhoeae, B. pertussis, M. catarrhalis, G. vaginalis, Brucella spp., H. Pylori и анаэробы: Bacteroides spp. (включая B. Fragilis), Fusobacterium spp.

Защищенные пенициллины (АМ/ КЛ и др.) имеют преимущества перед незащищенными за счет воздействия на штаммы бактерий, которые выраба­тывают β-лактамазы. Поэтому при без­успешности лечения незащищенны­ми пенициллинами следует назначать именно защищенные пенициллины, а не цефалоспорины, которые также относятся к числу β-лактамных анти­биотиков. Из числа отечественных препаратов АМ/КЛ можно упомянуть Арлет®, выпускаемый в трех дозиров­ках по амоксициллину: 250, 500 и 850 мг на 125 мг КЛ.

Цефалоспорины

Препараты этой группы являются β-лактамными антибиотиками. В осно­ве их химической структуры находится β-лактамное кольцо, поэтому цефало­спорины разрушаются β-лактамазами - ферментами, вырабатываемыми некоторыми бактериями, в част­ности H. Influenzae и M. catarrhalis. Цефалоспорины обладают бактери­цидным действием. У 5-10 % лиц с повышенной чувствительностью к пенициллинам имеет место перекрест­ная гиперчувствительность к цефалоспоринам, поэтому последние следует с осторожностью использовать указан­ной категорией пациентов. Препараты первого поколения цефалоспоринов в настоящее время в оториноларинголо­гии не применяются из-за сниженной активности в отношении пневмокок­ка [1]. Представители II—III поколе­ний широко используются при ЛОР- заболеваниях, тогда как цефалоспорины четвертого поколения находятся в резерве (табл. 2).

Таблица 2. Классификация цефалоспортинов.

Макролиды

Препараты этой группы подразделя­ются на 14-, 15- и 16-членные [1] (табл. 3). Макролиды обладают бактериостатическим и бактеририцидным действи­ями; спектр их активности включает: S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus, В. pertussis, C. diphtheriae, M. catarrhalis, Legionella spp., Campylobacter spp., Listeria spp., C. trachomatis, C. pneumoniae, M. pneumoniae, U. urealyticum.

Таблица 3. Классификация макролидов.

Фторхинолоны

Эти антибактериальные средства оказывают бактерицидный эффект, ингибируя два жизненно важных фермента микробной клетки — ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушая синтез ДНК.

В оториноларингологии использу­ют фторхинолоны III и IV поколе­ний, специально синтезированные для лечения респираторных инфек­ций (объединены в группу респира­торных фторхинолонов), обладающих высокой чувствительностью к пнев­мококку. При этом фторхинолоны III поколения (левофлоксацин, спарфлоксацин) характеризуются высокой чувствительностью к P. aeruginosa, но у них снижена активность в отношении анаэробов, тогда как фторхинолоны IV поколения (моксифлоксацин) демон­стрируют высокую чувствительность в отношении анаэробов, но меньшую в отношении P. aeruginosa.

Недостатки фторхинолонов:

• применение только с 18 лет; не реко­мендованы беременным, кормящим женщинам, детям;
• удлинение интервала QT на ЭКГ;
• возможное развитие фотодерматита;
• высокая стоимость новых фторхинолонов.

Следует отметить, что ряд анти­бактериальных препаратов не должен использоваться в практике оторинола­ринголога. В частности, из-за развития резистентности микроорганизмов не следует применять сульфаметоксазол/ триметоприм (ко-тримоксазол), доксициклин, ампициллин и линкоми- цин. Хлорамфеникол (левомицетин), гентамицин и стрептомицин не реко­мендованы при ЛОР-заболеваниях из-за риска ото- и вестибулотоксичности.

В то же время необходимо подчер­кнуть, что при правильном исполь­зовании САТ в практике оторинола­ринголога можно добиться хороших результатов в лечении ОРС. При этом у каждого пациента есть свой антибио­тик и у каждого антибиотика - свой пациент.