Evaluation Of Endocrine Profile In Men With Proximal Femoral Fractures


O.B. Yershova 1, O. S. Sinitsyna 1, K.Yu. Belova 1, E.D. Svetalkina 2, O.A. Ganert 3, M.A. Romanova 4, T.V. Kryukova 5

1 Yaroslavl State Medical Academy, Yaroslavl; 2 SHCI YR CHE n.a. N.V. Solovyov, Yaroslavl; 3 SBCHCI MU JSC " Autodiesel ", Yaroslavl; 4 LLC "Yaroslavl dialysis center", Yaroslavl; 5 LLC "Medical Center for Diagnostics and Prevention", Yaroslavl
Osteoporotic fractures occur in 27% of men aged 50 years and older, their risk further increases, but the problem of osteoporosis in men has been insufficiently studied. Purpose of study: evaluation of endocrine profiles in 128 men with proximal femoral fractures (PFF) aged 40-69 years in the cross-sectional study. Assessment of hormone levels was performed by electrochemiluminescence ECLIA, Elecsys 2010 (Roche). Statistical analysis was performed using Statistica 10.0 software. A significant decrease in testosterone levels and high levels of 17-estradiol and prolactin, as well as the high frequency of 25(OH)-vitamin D deficiency compared with controls, were observed in patients with PFF in study groups. Thus, PFF in men occur against the background of reducing the concentration of testosterone and the presence of 25 (OH)-vitamin D deficiency.

Введение

Как известно, остеопоротические переломы являются причиной потери трудоспособности и преждевременной смерти, а также высоких затрат государства и самого пациента, при этом в бóльшей степени это относится к переломам проксимального отдела бедра (ППОБ). Принято считать, что остеопороз (ОП) – заболевание, характерное преимущественно для женщин. Однако известно, что и у мужчин с возрастом происходит уменьшение костной массы и нередко возникают остеопоротические переломы [1, 2]. При этом ожидается увеличение их частоты, что связанно с ростом продолжительности жизни. Кроме того, показатель летальности после переломов у мужчин гораздо выше, чем у женщин [3].

В Российской Федерации заболеваемость ППОБ среди мужчин на сегодняшний день считается высокой [4]. Многоцентровые исследования, проведенные в России [5, 6], выявили неожиданную закономерность: относительная инцидентность переломов данной локализации в группе мужчин до 65 лет была выше, чем у женщин, в отличие от других стран мира. Для анализа причин, которые могли повлиять на этот факт, было запланировано и проведено данное исследование.

Влияние половых гормонов на рост и поддержание костной системы как у мужчин, так и у женщин давно признано [7]. Многие годы тестостерон рассматривался как главный половой гормон у мужчин, и считалось, что его снижение является основной причиной возрастных потерь костной ткани. Однако в дальнейшем было выявлено, что более четкая корреляция минеральной плотности кости (МПК) в различных областях скелета наблюдается с эстрадиолом по сравнению с тестостероном [8]. Исследование A. Falahati- Nini и соавт. [9] показало, что влияние эстрогена определяет до 70 % костной резорбции, тестостерона – лишь 30 %.

По результатам исследований Тromso и Фраменгемского [10, 11], только уровень эстрадиола, а не тестостерона, оказался предиктором риска внепозвоночных переломов. Однако в исследовании Dubbo [12] взаимосвязь с переломами была выявлена именно для тестостерона.

Доказана роль избыточного синтеза тиреоидных гормонов на снижение МПК и развитие переломов [13, 14]. Роль гипотиреоза и медикаментозного лечения тиреоидными препаратами продолжает изучаться, однако большинство исследований не выявило их влияния на костную ткань [15–19].

По данным ряда исследований [20, 21], определено влияние повышенной продукции пролактина на развитие ОП и переломов у мужчин.

Установлено, что у мужчин, так же как и у женщин, с возрастом повышается секреция паратиреоидного гормона (ПТГ) [22, 1, 2]. По данным K.A Kennel. [23], повышение уровня ПТГ приводило к усилению костной резорбции в бóльшей степени у пожилых мужчин (возраст – 70–78 лет), чем у молодых (40–50 лет). И напротив, у пожилых мужчин по сравнению с женщинами в постменопаузе в меньшей степени выражен дефицит половых гормонов, что приводит к ослаблению воздействия ПТГ на костную резорбцию [23]. Концентрация ПТГ в сыворотке зависит от концентрации 25(ОН)-витамина D [24, 25]. Известно, что дефицит витамина D – фактор риска ОП [26]. Однако относительно его влияния на снижение МПК и возникновение переломов у мужчин данные неоднозначны. Большинство исследований проводилось на выборках в возрасте старше 70 лет с использованием различных методов определения 25(OH)-витамина D, что не дает возможности в полной мере оценить его влияние на костные потери [27].

Таблица 1. Уровень гормонов в сыворотке крови у пациентов основной и контрольной групп

В целом при анализе данных литературы можно сделать вывод, что уровень МПК и риск развития переломов у мужчин в значительной мере зависят от уровня гормонов и их взаимодействия. Однако большинство этих исследований проводилось в смешанных гендерных выборках, в которых возраст пациентов составлял в среднем 50 лет и старше.

Целью настоящего исследования было выявить влияние различных гормонов на риск развития ППОБ у мужчин.

Материал и методы

Было проведено одномоментное сплошное исследование методом случай–контроль. В основную группу были включены 128 мужчин с ППОБ в возрасте от 40 до 69 лет (средний возраст – 56,91 ± 7,59 года). Были включены следующие виды переломов (по МКБ-10): S72.0 – перелом шейки бедра, S72.1 – чрезвертельный перелом, S72.2 – подвертельный перелом. Все пациенты проходили стационарное лечение по поводу перелома в ГУЗ ЯО КБ СМП им. Н.В. Соловьева Ярославля с 01.09.2010 по 01.02.2012. Критериями исключения были возраст пациентов моложе 40 лет, множественные травмы, перипротезные переломы.

В контрольную группа вошли 50 относительно здоровых мужчин в возрасте от 41 до 67 лет (средний возраст – 53,62 ± 6,93 года), прошедших на момент включения в ежегодную диспансеризацию и отнесенных к 1-й группе здоровья. Критериями исключения были предшествующие переломы вследствие минимальной травмы, сопутствующие состояния и заболевания, приводящие к развитию вторичного ОП. Средний возраст между группами достоверно не различался (р > 0,05). При получении результатов обследования в группе контроля при значительном отклонении показателей эти пациенты были исключены из дальнейшего статистического анализа.

Определение концентрации тестостерона, 17-эстрадиола, пролактина, тиреотропного гормона (ТТГ), ПТГ и 25(ОН)-витамина D проводилось электрохемилюминесцентным иммуноанализом ECLIA на анализаторе Elecsys 2010 (Roche). Оценка концентрации тестостерона, эстрадиола, пролактина, ТТГ, ПТГ проводилась согласно референтным нормам значения показателя, предложенным производителем. Оценка содержания 25(ОН)-витамина D выполнялась по классификации C.J. Rosen. и соавт. [28]: за нормальные принимались значения > 20 нг/мл, недостаточность – от 12 до 20 нг/мл, дефицит – < 12 нг/мл.

Статистический анализ проведен с помощью пакета прикладных программ Statistica, версия 10.0. Была использована простая описательная статистика. Ее результаты представлены в виде средних значений (M) и средних квадратических отклонений (SD) для количественных признаков. Качественные признаки описывали абсолютными и относительными частотами. Достоверными считали различия и зависимости, если полученное значение p для данного критерия было ниже критического уровня значимости α = 0,05. При анализе оценивали значения статистики Пирсона Хи-квадрат (χ2), достигнутый уровень значимости (р). В тех случаях, когда число наблюдений было критично мало, применяли процедуру введения поправки Йетса на непрерывность к статистике χ2 либо использовали точный двусторонний критерий Фишера.

Результаты

При оценке концентрации исследуемых гормонов (табл. 1) в группе с ППОБ выявлено достоверное снижение уровней тестостерона (p = 0,00001), ТТГ (р = 0,02) и пролактина (p = 0,002) по сравнению с контрольной группой. Кроме того, в основной группе отмечены более высокие показатели 17-эстрадиола (р = 0,00001) и 25(ОН)-витамина D (р = 0,0003).

При анализе доли лиц с различными уровнями концентрации гормонов (при разделении на подгруппы с нормальным уровнем показателя выше или ниже нормы) было выявлено (табл. 2), что в группе с переломом бедра достоверно чаще встречались пациенты со сниженным уровнем тестостерона, нормальным значением пролактина, повышением 17-эстрадиола и нормальным значением 25(ОН)-витамина D. Напротив, достоверно реже в основной группе отмечены высокие концентрации пролактина и низкие 17-эстрадиола.

Следует отметить, что средний уровень ТТГ в группе с ППОБ был дост верно ниже, хотя и находился в пределах нормы. При анализе числа лиц обеих групп с различными уровнями этого гормона в сыворотке крови по сравнению с нормальными референтными значениями было выявлено, что повышение ТТГ отмечается практически у одинакового числа пациентов: 3 (2,56 %) – в основной группе и 2 (4,16 %) – в контрольной. Однако у 4 (3,41 %) мужчин основной группы выявлено снижение уровня ТТГ, т. е. это может быть признаком субклинически протекающего тиреотоксикоза (т. к. ни у одного из пациентов в анамнезе не был выставлен этот диагноз), который и мог способствовать развитию остеопоротического перелома у этих лиц.

В целом следует отметить высокую распространенность дефицита и недостаточности 25(ОН)-витамина D в популяции мужчин Ярославля. Средний уровень 25(ОН)-витамина D был достоверно выше в группе с ППОБ, хотя в обеих группах средние значения находились на уровне гиповитаминоза. Это связано с достоверно меньшим числом пациентов с нормальными значениями показателя в контрольной группе: 37 (30,83 %) против 4 (8,33 %) (р < 0,01). Данный факт можно отчасти объяснить временем формирования этой группы: все пациенты были включены в исследование в ноябре 2011 г., в то время как пациенты с переломами включались в исследование на протяжении всего года. Однако в этот период года уровень 25(ОН)-витамина D не является самым низким, т. е. можно предполагать, что в январе–апреле уровень его снижен еще более существенно [29].

Уровень ПТГ достоверно не различался между группами. Однако у 4 (3,33 %) мужчин основной группы был выявлен повышенный уровень ПТГ. С учетом степени этого повышения (до 70–125 пг/мл) и наличия дефицита 25(ОН)-витамина D у них наиболее вероятен вторичный гиперпаратиреоз, обусловленный низкими значениями витамина D. Неожиданно оказалось, что 39,17 % мужчин с переломами бедра и еще 29,16 % лиц группы контроля имели снижение ПТГ без каких-либо явных клинических проявлений.

При анализе изменений уровня половых гормонов было выявлено, что средний уровень тестостерона в основной группе был достоверно ниже (р < 0,00001), 17-эстрадиола – выше (р < 0,00001), а уровень пролактина ниже (р < 0,01), чем в группе контроля. При оценке числа лиц с изменениями, выходящими за рамки референтных норм, было выявлено, что в основной группе число лиц со сниженным уровнем тестостерона было достоверно больше: 49 (41,88 %) против 10 (20,83 %) в контрольной группе (р < 0,01). Одновременно в группе с ППОБ было достоверно больше пациентов с повышенным уровнем 17-эстрадиола:18 (15,38%) против 1 (2,08 %, р < 0,01) и меньше со сниженным уровнем: 2 (1,70 %) против 9 (18,75 %, р < 0,001).

Известно, что снижение уровня тестостерона приводит к повышению уровней лютеинезирующего и фолликулостимулирующего гормонов. В результате усиливается синтез эстрогенов в яичках. Кроме того, в периферических тканях усиливается превращение надпочечниковых предшественников андрогенов в эстрадиол. Также нельзя исключить и активацию ароматазы, которая приводит к повышенному образованию эстрадиола из тестостерона.

Таким образом, следует отметить, что в популяции мужчин Ярославля в целом отмечается довольно высокая распространенность сниженного уровня тестостерона (пятая часть обследованных лиц), но среди пациентов с переломами уровень его был достоверно ниже, а уровень эстрогенов – выше. Это согласуется с результатами ряда исследований зарубежных авторов [12], хотя противоречит исследованиям, в которых ведущая роль в качестве предикторов ППОБ отводится снижению эстрогенов [8, 10, 11].

Анализ концентрации пролактина у обследованных мужчин показал, что в основной группе достоверно реже отмечались его повышенные значения: 32 (27,58 %) против 26 (54,16 %, р < 0,001), и достоверно чаще – нормальные: 75 (64,65 %) против 22 (45,83 %, р < 0,05). В целом следует отметить большое число лиц в группе контроля, имеющих повышенный уровень данного гормона (более 50 %). Среди состояний, приводящих к повышению уровня пролактина, известны: гипогликемия (у исследуемых мужчин анализ был взят натощак, в некоторых случаях – после ночной смены на работе), стрессы, заболевания печени и почек, гипотиреоз, прием ряда лекарств (метоклопрамид, сульпирид, резерпин и его производные, антидепрессанты и транквилизаторы).

Таблица 2. Отклонения уровней исследуемых гормонов в сыворотке кровиу пациентов основной и контрольной групп

В то же время нельзя исключать тот факт, что имеется определенная предрасположенность к дефициту эстрогенов и гиперпролактинемии у мужчин от 40 до 69 лет в России, что может быть дополнительной причиной отмеченных особенностей в эпидемиологии переломов бедра у мужчин в нашей стране.

Ограничения исследования: небольшая контрольная группа, неодновременный набор в группы исследования (включение пациентов в контрольную группу в один месяц года обусловило наличие у них сниженного уровня 25(ОН)- витамина D), отсутствие предварительной подготовки пациентов для анализа на половые гормоны.

Таким образом, для мужчин с ППОБ характерно снижение уровня тестостерона и содержания 17-эстрадиола. Кроме того, отмечена высокая распространенность дефицита 25(ОН)- витамина D у мужчин Ярославля.

Одним из важнейших аспектов профилактики ОП как у мужчин, так и у женщин является адекватное поступление кальция и витамина D. Известно, что большинство “внепозвоночных” переломов происходят на фоне падения. До 90 % случаев ППОБ обусловлены падениями с высоты собственного роста [30, 31]. Поэтому для снижения риска переломов первоочередное значение приобретают не только увеличение МПК и качества костной ткани, но и снижение риска падений. На сегодняшний день из всех существующих препаратов лечения ОП лишь у альфакальцидола (активного метаболита витамина D) отмечено свойство достоверно уменьшать риск падений.

В исследованиях доказано, что биоогическое действие на костную ткань и мышцы оказывает не нативный витамин D, а его активная форма – D-гормон.

Для этого нативный витамин D должен пройти гидроксилирование в печени (под воздействием 25-гидроксилазы) и почках (1-a-гидроксилазы). Нарушение функции этих органов приводит к нарушению образования D-гормона и как следствие – снижению его биологического воздействия на кости и мышцы. В настоящее время нативный витамин D считается не лекарственным препаратом, а пищевой добавкой (микронутриентом). Поскольку завершающие стадии его метаболизма в почках регулируются по механизму обратной связи, витамин D в виде пищевой добавки не влияет существенным образом на уровень образования D-гормона [32, 33]. Следовательно, в отсутствие дефицита витамина D более заметное терапевтическое воздействие на кости, мышцы и другие органы-мишени оказывают аналоги D-гормона. Альфакальцидол, представляющий собой аналог активного метаболита витамина D, является пролекарством, которое активируется в печени и других органах-мишенях до D-гормона.

В проведенных исследованиях показано, что D-гормон регулирует метаболизм кальция в мышечной ткани, контролируя сокращение и расслабление мышцы [34]. Скелетные миоциты экспрессируют рецепторы D-гормона [35], а возрастное ослабление мышечной силы (а соответственно, и повышенная склонность к падениям) отчасти объясняется снижением плотности этих рецепторов или их аффинности, а также падением концентрации D-гормона в крови. Среди лиц пожилого возраста выявлена положительная корреляция между мышечной силой и концентрацией D-гормона в сыворотке крови [36, 37]. В ходе проведенных исследований альфакальцидола получены доказательства его эффективности при лечении ОП [38, 39]. Показано снижение риска переломов любых локализаций по сравнению с контролем почти в 2 раза (отношение шансов [ОШ] = 0,52; 95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,46–0,59) на фоне приема активных метаболитов витамина D [39]. Кроме того, было показано достоверное снижение риска переломов тел позвонков (относительный риск [ОР] = 0,64; 95 % ДИ – 0,44–0,92 [38]; ОР = 0,53; 95 % ДИ – 0,47–0,59 [39]) и внепозвоночных переломов (ОР = 0,34; 95 % ДИ – 0,16–0,71) [39].

Что касается сравнения влияния активных метаболитов витамина D с препаратами нативного витамина D в предупреждении переломов, проведенный в 2005 г. сравнительный мета-анализ [40] показал бóльшую эффективность первых в отношении снижения риска переломов позвонков и периферических костей при первичном ОП.

Ряд исследований был проведен в последние годы по оценке влияния активных метаболитов витамина D на снижение риска падений. Мета-анализ 2008 г., посвященный сравнению эффективности активных метаболитов и нативного витамина D в отношении снижения риска падений, показал достоверное преимущество использования активных метаболитов (альфакальцидола и кальцитриола) по сравнению с нативным витамином D: ОШ = 0,79,95 % ДИ – 0,64–0,96 против ОШ = 0,94, 95 % ДИ – 0,87–1,01 [41].

Таким образом, по данным проведенных исследований, активные метаболиты витамина D являются эффективным средством для снижения риска переломов и падений, оказывают положительное влияние на костную ткань и мышечную систему.


About the Autors


Yershova Olga Borisovna - MD, Professor at the Department of Therapy IPGE Yaroslavl State Medical Academy. e-mail: yarosteoporosis@list.ru;
Sinitsyna Olga Sergeevna - postgraduate student at the Department of Therapy IPGE Yaroslavl State Medical Academy. e-mail: sinichka@list.ru;
Belova Ksenia Yuryevna – PhD in Medical Sciences, Teaching Assistant student at the Department of Therapy IPGE Yaroslavl State Medical Academy. e-mail: ksbelova@mail.ru;
Svetalkina Ekaterina Dmitrievna - Head of the clinical diagnostic laboratory SHCI YR CHE n.a. N.V. Solovyov. e-mail: esvetalkina@mail.ru;
Ganert Olga Aleksandrovna - nephrologist at the polyclinic SBCHCI MU JSC "Autodiesel". e-mail: sifon2030@mail.ru;
Romanova Marina Aleksandrovna - nephrologist at the LLC "Yaroslavl dialysis center". e-mail: brijeika@mail.ru;
Kryukova Tatyana Vadymovna - General Director of "Medical center of Diagnostics and Prevention". E-mail: ymc2003@list.ru


Similar Articles


Бионика Медиа