В США и Европе число больных с фибрилляцией предсердий (ФП) только по данным официальной медицинской статистики оценивается цифрой приблизительно 7 млн, фактически таких пациентов намного больше. Аритмия во многих случаях, особенно у пожилых пациентов, не проявляется заметной клинической симптоматикой. Однако если рассматривать наиболее типичные случаи ФП, то всегда
присутствуют симптомы, существенно снижающие качество жизни больного. Как правило, это повышенная утомляемость, сердцебиения и одышка. Наиболее грозным последствием ФП является увеличение риска ишемического инсульта (ИИ), сердечной недостаточности (СН), внезапной смерти
пациента [1, 2]. Таким образом, ФП – это не только наиболее часто встречаемая, но и одна из самых опасных аритмий.

Несмотря на это, успешность лечения ФП до сих пор оставляет желать лучшего. Профилактика рецидивов ФП с помощью антиаритмических препаратов или более строгий контроль частоты желудочкового ритма, как показал ряд клинических исследований (КИ), не имели достоверных
преимуществ по сравнению с менее “агрессивными” методами терапии. Это не соответствует основным
направлениям кардиологии ХХI в., достижения которой преимущественно базируются на весьма решительной тактике ведения пациентов высокого риска.

Вторичная профилактика ФП основана главным образом на применении пероральных антикоагулянтов.
В контролируемых КИ было доказано, что она может быть весьма успешной, т. к. указанные препараты достоверно уменьшают риск эмболических осложнений и ИИ. Таким образом, хотя в профилактике ФП существуют определенные успехи, попытки приостановить или прекратить прогрессирование ФП, которое может быть следствием основного сердечно-сосудистого заболевания или естественного течения самой аритмии, не приносят значимых результатов [3]. Все вышеперечисленное является причиной для продолжающихся дискуссий относительно оптимальной стратегии лекарственной терапии и основных принципов ведения пациентов с ФП.

На протяжении последних 10 лет предпринимались многочисленные попытки доказать, что у пациентов с ФП антиаритмическая терапия является более эффективной по сравнению со стратегией контроля частоты желудочкового ритма, но ни одна из таких попыток не принесла заметных
результатов.

В частности, в недавно завершенном КИ AF-CHF у пациентов с ФП и систолической дисфункцией левого
желудочка (ЛЖ), сопровождавшейся СН, не удалось выявить достоверные различия между сердечно-сосудистой смертностью и несколькими вторичными исходами, включая общую смертность или прогрессирование СН, на фоне контроля синусового ритма и частоты желудочкового ритма [4]. Преимущества антиаритмической терапии не доказали и два других исследования – HOT-CAFÉ
и STAF [5, 6].

Среди 4060 пациентов с пароксизмальной или персистирующей ФП, участвовавших в масштабном КИ
AFFIRM, общая смертность на фоне стратегий контроля синусового ритма или частоты желудочкового ритма составила 27 % в первом случае и 26 % во втором, причем отличие оказалось статистически недостоверным [7].

В другом КИ – RACE – подобные результаты были продемонстрированы при анализе комбинированной конечной точки. Она включала СН, тяжелые кровотечения, тромбоэмболические осложнения, а также сердечнососудистую смерть [8]. При использовании антиаритмических препаратов и средств, урежающих сердечный ритм, ее частота составила 22,6 и 17,2 % соответственно, различия были недостоверны.

При анализе post hoc вышеуказанных КИ были получены более оптимистические результаты. В исследовании HOT CAFÉ стратегия контроля синусового ритма в отличие от контроля частоты желудочкового ритма привела к высокодостоверному увеличению фракции укорочения ЛЖ [6]. Исследования HOT CAFÉ, RACE и PAF-2 показали, что удержание синусового ритма оказывает благоприятное влияние на ремоделирование предсердий [6, 9, 10]. В исследовании RACE в конце наблюдения синусовый ритм оказался актуальным и независимым показателем нормализации функции ЛЖ и качества жизни [10]. Наконец в КИ AFFIRM стабильное восстановление синусового ритма сопровождалось снижением относительного риска смерти от любых причин [11].

Однако обобщенный анализ итогов вышеописанных исследований свидетельствует, что эффективность современных антиаритмических препаратов оставляет желать лучшего. По данным
КИ AFFIRM, через 5 лет терапии частота удержания синусового ритма составила только 63 %. В исследовании RACE всего лишь через 2,3 года данный показатель соответствовал 39 %.

Помимо низкой эффективности антиаритмических лекарственных средств обсуждается и их нежелательное действие, приводящее к проаритмическим или экстракардиальным побочным эффектам. В исследовании AFFIRM назначение антиаритмических препаратов ассоциировалось с
увеличением риска смерти. С токсическими эффектами антиаритмических препаратов связывали, по крайней мере частично, и результаты исследования RACE. По данным мета-анализа рандомизированных контролируемых КИ антиаритмические препараты IA,
риск рецидива ФП, однако лечение препаратами IA класса ассоциировалось c увеличением смертности. При этом все препараты нередко приходилось отменять вследствие побочных эффектов [12].

Эксперты Европейского общества кардиологов (ЕОК) заявили о новой стратегии терапии больных ФП [3]. Было высказано предположение, что профилактика повторных госпитализаций может быть более важной для пациента и врача, нежели удержание синусового ритма, особенно если параллельно осуществляется иная терапия, в частности антикоагулянтная, либо направленная на контроль
частоты сердечных сокращений или лечение сопутствующих заболеваний. В исследовании ATHENA на 4628 пациентах с пароксизмальной или персистирующей ФП была продемонстрирована польза умеренно эффективной, но более безопасной антиаритмической терапии [13]. В этом исследовании
сравнивали новый антиаритмический препарат дронедарон, по эффективности не уступающий не только плацебо, но и амиодарону. Терапия дронедароном в течение в среднем 21 месяца достоверно уменьшила риск некоторых вторичных конечных точек, а главное – сердечно-сосудистой госпитализации или смерти от любых причин на 24 %. Однако недавно было досрочно прекращено исследование PALLAS, поскольку у пациентов с постоянной формой ФП терапия дронедароном
значительно увеличила риск смерти от сердечно-сосудистых причин, ИИ, а также СН [14].

В другом КИ ANDROMEDA назначение дронедарона ассоциировалось с более высокой смертностью среди больных СН III–IV функционального класса [15]. Таким образом, вышеописанные КИ поставили под сомнение высокую безопасность данного препарата. Принимая во внимание сообщения об увеличении риска сердечно-сосудистых исходов и нежелательных эффектов со стороны печени и легких на фоне терапии дронедароном, в конце прошлого года Европейское агентство по лекарствам рекомендовало рассматривать его как препарат резерва для пациентов с пароксизмальной и персистирующей ФП. Однако при постоянной форме аритмии и наличии СН дронедарон противопоказан.

В настоящее время доказано, что современные антиаритмические препараты не влияют на ремоделирование сердца. Следовательно, причина неэффективности данных препаратов в предупреждении неблагоприятных исходов заключается в безостановочном прогрессировании основного заболевания, инициировавшего развитие ФП. Однако ряд кардиологов придерживается мнения, согласно которому более ранний контроль синусового ритма в отсутствие необратимых
изменений миокарда способен придать большую эффективность данной терапевтической стратегии [16]. Сейчас эта гипотеза проверяется в нескольких исследованиях, в частности EAST и RACE3. Преимущества катетерной аблации перед ранней антиаритмической терапией оценивается в двух
других исследованиях – RAAFT и CABANA.

Невозможность стойкого удержания синусового ритма у значительного числа пациентов с ФП, по-видимому, снижает эффективность антиаритмической терапии в профилактике неблагоприятных исходов. Это является весомым аргументом в пользу более наступательного раннего контроля
синусового ритма. С другой стороны, добиться стойкого восстановления указанного ритма у всех больных невозможно, а данные ряда КИ свидетельствуют о том, что это не всегда необходимо для улучшения некоторых исходов ФП [17]. Таким образом, многие вопросы, касающиеся оптимальной тактики ведения пациентов с ФП, все еще остаются без ответа.

Предупреждение или замедление ремоделирования миокарда у пациентов с АГ, СН или другими патологиями позволяет избегать развития ФП в плане первичной профилактики или уменьшать частоту рецидивов аритмии (вторичная профилактика) [3]. Неоднозначные результаты КИ действия антиаритмических препаратов на пациенов с ФП определили интерес клиницистов к т. н. upstream-терапии (от англ. выше по течению), оказывающей нормализующее воздействие на субстрат аритмии. Было предложено использовать статины, а также блокаторы ренин-ангиотензиновой системы
(РАС), т. к. не вызывают сомнений их эффективность и хороший профиль безопасности для пациентов с высоким риском неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [18].

Однако большинство исследований эффективности статинов в первичной профилактике ФП не дали положительного результата, хотя в нескольких КИ, особенно пациентов с дисфункцией ЛЖ и СН, было выявлено определенное снижение риска развития впервые выявленной ФП при лечении статинами [3]. В исследовании GISSIHF, включившем 3690 больных хронической СН, не удалось доказать позитивное влияние гиполипидемической терапии на риск развития ФП [19].

В кардиохирургической практике статины оказались более эффективными. Это нашло отражение в последних рекомендациях ЕОК по диагностике и лечению ФП. Согласно результатам мета-анализа 3 рандомизированных контролируемых и 10 неконтролируемых исследований, в целом у 17 643
пациентов относительный риск развития любой ФП после операций на сердце при лечении статинами снизился на 22 %, а впервые выявленной – на 34 % [3]. Тем не менее достоверных данных, подтверждающих эффективность статинов во вторичной профилактике ФП, так и не было
получено [3].

Была доказана эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II в первичной профилактике ФП. В КИ TRACE и SOLVD
у больных систолической дисфункцией ЛЖ риск развития ФП при лечении трандолаприлом и эналаприлом достоверно уменьшился на 55 и 78 % оответственно [20, 21]. В исследовании CHARM лечение кандесартаном уменьшило риск развития ФП у больных СН по сравнению с плацебо [22], а в КИ LIFE лозартан по эффективности в профилактике ФП превосходил атенолол у больных АГ и гипертрофией ЛЖ [23].

Тем не менее блокаторы РАС, по-видимому, не влияют на течение ФП. В КИ CAPRAF терапия кандесартаном не отличалась от плацебо по эффективности во вторичной профилактике ФП после электрической кардиоверсии [24], а в другом исследовании – GISSI-AF – у 1442 больных ФП
частота рецидивов тахиаритмии в течение 12-месячного наблюдения в группах валсартана и плацебо различалась недостоверно [25]. В исследовании ACTIVE I 9016 пациентов с ФП и факторами риска лечение ирбесартаном незначительно снизило общую частоту ИИ, инфаркта миокарда и сердечно-
сосудистой смерти [26].

Анализ результатов вышеописанных КИ свидетельствует, что, хотя блокаторы РАС и в меньшей степени статины уменьшают риск развития ФП у пациентов с рядом кардиоваскулярных патологий, эти препараты практически не изменяют естественное течение аритмии. Однако в рекомендациях ЕОК в разделе, посвященном upstream-терапии [3] и относящемся к первичной и вторичной профилактике ФП, рассматриваются также n-3-полиненасыщенные жирные кислоты (n-3-ПНЖК), хотя фактически они занимают промежуточное положение между препаратами, действующими на субстрат ФП, и “чистыми” антиаритмиками.

У животных с предсердной кардиомиопатией, вызванной электрокардиостимуляцией, применение
n-3-ПНЖК ингибировало экспрессию ряда генов, ассоциирующихся с фиброзом и гипертрофией миокарда [27]. В опытах на собаках, у которых ремоделирование предсердий индуцировали путем электростимуляции, n-3-ПНЖК подавляли патологически увеличенную активность металлопротеиназы 9 и гиперэкспрессию РНК коллагена I и III типа в миокарде предсердий [28]. На модели СН, вызванной
интракоронарной инфузией доксорубицина, применение n-3-ПНЖК подавляло нарушения внутрипредсердной проводимости, снижало длительность вызванных эпизодов ФП, предупреждало дилатацию левого предсердия, уменьшало интерстициальный фиброз предсердий [29].

В настоящее время in vivo и in vitro получены данные, доказывающие, что n-3-ПНЖК оказывают влияние на структурное ремоделирование миокарда предсердий, т. е. воздействуют на субстрат ФП [30]. Кроме того, n-3-ПНЖК уменьшают оксидативный стресс вследствие подавления образования радикалов в лейкоцитах и прооксидантного фермента фосфолипазы А2 [30]. n-3-ПНЖК обладают
противовоспалительными свойствами и подавляют образование провоспалительных эйкозаноидов [31], а также некоторых цитокинов, в т. ч. фактора некроза опухоли-aльфа и интерлейкина 1b [30]. n-3-ПНЖК могут активировать PPAR-зависимые противовоспалительные механизмы, взаимодействовать с митоген-активируемыми протеинкиназами и другими сигнальными белками, участвующими в раз-
витии противовоспалительного ответа [30, 32].

Кроме того, n-3-ПНЖК обладают и прямыми антиаритмическими свойствами. В частности, они оказывают мембраностабилизирующее действие и подавляют индуцированное растяжением сокращение рефрактерного периода [33], блокируют быстрые вольтажзависимые натриевые каналы [34], а также другие ионные каналы сердца [35]. n-3-ПНЖК подавляют экспрессию в миокарде коннексинов [36], усиление которой играет важную роль в патогенезе ФП. Антиаритмическое действие n-3-ПНЖК может быть связано и со снижением поступления в клетки ионов кальция вследствие ингибирования ICa,L и Na+/Ca2+-обменника [37].

Было изучено влияние n-3-ПНЖК на электрофизиологию предсердий у пациентов без клинических признаков заболеваний сердца или ФП [38]. В основной группе было зарегистрировано удлинение эффективного рефрактерного периода предсердий и снижение уязвимости к развитию индуцированной ФП. n-3-ПНЖК улучшают эндотелиальную функцию, снижают агрегацию тромбоцитов, концентрацию триглицеридов в крови, повышают стабильность атеросклеротической
бляшки, обладают и другими положительными эффектами в отношении сердечно-сосудистой системы [39].

В исследовании L. Calo и соавт. [40] применение n-3-ПНЖК 160 больными для первичной профилактики ФП в течение 5 дней перед аортокоронарным шунтированием (АКШ) практически в 2 раза снизило частоту развития послеоперационной ФП. Похожие результаты получили А.В. Панов и соавт.
[41], которые сравнивали результаты 7-дневного приема n-3-ПНЖК и стандартной терапии 189 пациентов, перенесших АКШ. Риск развития после операционной ФП достоверно уменьшился на 52 %.

В нескольких эпидемиологических исследованиях эффективность n-3-ПНЖК в первичной профилактике ФП изучалась также и в терапевтической практике, где пациенты принимали препарат в амбулаторных условиях. Статистически достоверное снижение риска ФП (на 31 %) на фоне более
высокого потребления n-3-ПЖНК было подтверждено в исследовании Cardiovascular Health Study с участием 4815 пациентов в возрасте старше 65 лет [42]. В исследовании Kuopio Ischemic Heart Disease Risk Factor Study у 2174 мужчин (42–60 лет) более высокий уровень n-3-ПНЖК в сыворотке
крови ассоциировался со снижением риска развития ФП [43].

Однако некоторые эпидемиологические исследования не подтвердили снижения риска развития ФП на фоне увеличения потребления n-3-ПНЖК [44–46]. Эти исследования были ретроспективными и не предполагали применения стандартизированных препаратов, содержащих определенное количество n-3-ПНЖК.

В рандомизированном плацебоконтролируемом КИ [47] была изучена эффективность n-3-ПНЖК в профилактике рецидивов ФП в течение года после электрической кардиоверсии у 199 пациентов, получавших также амиодарон и блокаторы РАС. Терапия n-3-ПНЖК достоверно уменьшила частоту рецидивов фибрилляции. Разница между группами достигла максимума через год, но была статистически значимой уже через 3 месяца после начала лечения.

Однако некоторые другие рандомизированные плацебо-контролируемые исследования не подтвердили эффективность n-3-ПНЖК во вторичной профилактике ФП [48,49]. Неоднозначность полученных данных может объясняться различиями дизайна клинических исследований. S. Nodari и соавт. [47] начинали лечение n-3-ПНЖК за 4 недели до кардиоверсии, в то время как в исследо-
вании L. Bianconi и соавт. [48] длительность предварительного приема n-3-ПНЖК была короче. В последнем исследовании большинство рецидивов ФП наблюдались в течение 2–3 недель после кардиоверсии. Высокая частота ранних рецидивов ФП была отмечена и в исследовании P. Kowey
и соавт. [49]. Соответственно, нельзя исключить, что антиаритмический эффект n-3-ПНЖК может быть замедленным на фоне продолжающегося их включения в фосфолипиды мембран клеток предсердий после достижения стабильных концентраций в плазме [50].

В настоящее время эффективность n-3-ПЖНК во вторичной профилактике ФП изучается в исследовании FORWARD [51]. В этом КИ предполагается участие 1400 пациентов с пароксизмальной или персистирующей ФП. Планируются также другие, менее крупные, исследования (AFFORD,
NCT00791 089 и NCT00841451) [52] с аналогичными задачами.

По сравнению с “чистыми” антиаритмиками преимуществами n-3-ПНЖК являются доказанные безопасность, прежде всего отсутствие аритмогенного действия, и эффективность в профилактике сердечно-сосудистых исходов. В частности, в КИ GISSIPrevenzioni, в которое были включены 11 324 пациента, недавно перенесших инфаркт миокарда [53], лечение стандартизированным препаратом n-3-ПНЖК 90 % (Омакор) в дозе 1 г в сутки вызвало достоверное уменьшение суммарной частоты смерти от любых причин, нефатальных инфаркта миокарда и инсульта на 15 % и суммарной частоты смерти от сердечно-сосудистых причин на 20 %. Кроме того, терапия n-3-ПНЖК 90 % сопровождалась снижением общей смертности, сердечно-сосудистой смертности и смертности от ишемической болезни сердца, которые служили вторичными критериями эффективности.

Лечение Омакором в дозе 1 г в сутки в исследовании GISSI-HF 7046 пациентов с СН II–IV функционального класса привело к снижению общей смертности на 9 %, суммарной частоты смерти вследствие любых причин или госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний на
8 %, сердечно-сосудистой смертности на 10 %, частоты госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний на 7 % и по поводу желудочковых аритмий на 28 %. В группе пациентов,
которые выполняли требования протокола, продолжив терапию в течение по крайней мере 80 % от намеченного срока, общая смертность снизилась на 14 % [54]. Различия с группами контроля оказались достоверными.

Особое значение имеют результаты исследования GISSI-HF. ФП часто сочетается с СН и способствует ее прогрессированию. Согласно рекомендациям ЕОК, единственным препаратом, который можно относительно безопасно применять в лечении ФП у больных СН, является амиодарон [3], но достоверного сокращения снижения общей смертности при лечении амиодароном не выявлено. В исследовании S. Nodari и соавт. [47], показавшем эффективность n-3-ПНЖК в лечении ФП, практически у всех пациентов имелись структурные изменения сердца, при этом всем пациентам назначался амиодарон.

Наиболее эффективная и безопасная стратегия контроля ФП все еще вызывает дискуссии. Но необходимость разработки более безопасных антиаритмических препаратов, применение которых позволит улучшить результаты стратегии контроля синусового ритма, является очевидной. В частности, обсуждается эффективность более раннего контроля ритма, в т. ч. путем катетерной аблации. Недоказанная эффективность блокаторов РАС и статинов во вторичной профилактике ФП не может служить доводом для отказа от их применения, особенно при наличии соответствующих показаний.
Указанные препараты являются основой лечения, т. к. они улучшают прогноз при заболеваниях, которые нередко служат причиной развития ФП.

Актуально и перспективно продолжение исследований по изучению эффективности стандартизированных препаратов n-3-ПНЖК (Омакор), обладающих прямыми антиаритмическими свойствами и оказывающих влияние на ремоделирование предсердий, т. е. субстрат аритмии. В современной кардиологической практике n-3-ПНЖК с учетом их благоприятного влияния на выживаемость данной категории больных целесообразно использовать в лечении пациентов с ФП, сочетающейся с СН и/или ишемической болезнью сердца.