За последнее время достигнут значительный прогресс в изучении этиологии, патогенеза, диагностики и лечения эндокринных заболеваний, связанных с нарушением синтеза и секреции пролактина. Но, несмотря на его очевидную значимость в репродуктивной системе взрослых, роль гиперпролактинемии (ГП) в формировании патологии в детском и подростковом возрасте изучена недостаточно. Это диктует необходимость дальнейшего рассмотрения данной проблемы и широкого внедрения полученных результатов в клиническую педиатрическую практику.

До момента разработки агонистовдофамина основным методом лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза (ПСАГ) оставался хирургический. Успехи современной фармакологии позволили вплотную подойти к альтернативному решению проблемы лечения ПСАГ – даже в случаях гигантских пролактином. В ходе раз личных исследований выявлено, что терапия агонистами дофамина приводит к уменьшению размеров аденом и снижению/нормализации уровня пролактина у большинства больных [1–6]. И хотя подходы к лечению таких опухолей у взрослых хорошо изучены и в настоящее время предпочтение отдается медикаментозной терапии каберголином, применение этого препарата детьми ограничено из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности его применения среди пациентов детского и подросткового возраста.

Материал и методы

В работе представлены данные обследования 31 пациента детского и подросткового возраста с синдромом ГП, находившихся на лечении в Институте детской эндокринологии ФГБУ “Эндокринологический научный центр” Минздравсоцразвития РФ за 2009–2011 гг.

Окончательный диагноз пациентам устанавливался на основании клинической картины заболевания, данных лабораторных и инструментальных исследований, магнитно-резонансной томографии (МРТ) хиазмальноселлярной области и консультаций различных специалистов.

В процессе работы были изучены катамнезы 14 больных с синдромом ГП различного генеза для выявления особенностей течения заболевания и оценки эффективности проводимого лечения. Большинство детей неоднократно осмотрены в динамике (от 2 до 8 раз). Сроки наблюдения составили от года до 7 лет.

В зависимости от окончательного диагноза все пациенты были подразделены на две группы для сопоставимого сравнительного анализа.

Первая группа – 27 пациентов с ГП опухолевого генеза (аденома гипофиза), в т. ч. 23 больных с пролактиномой и 4 – с пролактинсекретирующей соматотропиномой, подтвержденной лабораторно-инструментальными методами исследования. В группу вошли 9 мальчиков в возрасте от 8,9 до 20,0 лет (медиана – 15 лет) и 18 девочек в возрасте от 3,7 до 17,0 лет (медиана – 15,7 года). Распределение по возрастным группам было следующим: мальчиков в возрасте до 14 лет – 3 (11 %), девочек до 13 лет – 2 (8 %), мальчиков старше 14 лет – 6 (22 %), девочек старше 13 лет – 16 (59 %).

Вторая группа – пациенты с идио­патической ГП. В группу вошли 4 де­вочки в возрасте от 14,9 до 17,9 года (медиана – 15,5 лет) после исключения всех форм ГП (в т. ч. феномена макро­пролактинемии).

При изучении гендерного распреде­ления синдрома ГП опухолевого гене­за выявлено, что он чаще встречался среди девочек и соотношение маль­чиков к девочкам с ПСАГ составило 1 : 2 (мальчиков – 33 %, девочек – 67 %). Идиопатическая ГП в рамках нашего исследования диагностиро­валась только среди лиц женского пола.

Средний возраст манифестации пролактином у девочек составил 13 лет (min-max – 7,8–16,0 лет; интерк­вартильный размах – 12; 14), у маль­чиков – 12 лет (min-max – 9–15 лет; интерквартильный размах – 10; 14,5). Пролактинсекретирующие соматотро­пиномы диагностируют у детей более раннего возраста – медиана возраста появления первых симптомов у паци­ентов составила 4,3 года (min-max – 2–9 лет).

В ходе исследования детей и под­ростков с синдромом ГП различно­го генеза была оценена клиническая эффективность препарата каберго­лин, производного эрголина с селек­тивным пролонгированным действи­ем на дофаминовые рецепторы лак­тотрофов. Подбор дозы каберголина был индивидуальным. Начальная доза препарата составила 0,25 мг 1 раз в неделю с последующим увеличением недельной дозы. Оценка эффектив­ности медикаментозной терапии про­водилась по содержанию пролактина в сыворотке крови до и после лечения, степени нормализации менструально­го цикла и отсутствию галактореи у девочек, регресса размеров аденомы гипофиза у пациентов с ПСАГ и про­лактинсекретирующей соматотропи­номой; уменьшению массы тела при наличии ожирения и нормализации показателей липидного и углевод­ного обменов, улучшению показате­лей минеральной плотности костной ткани (МПК).

Из обследованного нами 31 паци­ента с ГП медикаментозное лечение получали 28 больных: каберголином лечились 25 пациентов, бромокрипти­ном − 3. В дальнейшем двое больных были переведены с бромокриптина на прием каберголина. Дозы каберголи­на, потребовавшиеся для нормализа­ции уровня общего пролактина, с уче­том массы тела и возраста пациентов варьировались в пределах от 0,25 до 6,50 мг в неделю; медиана (интерк­вартильный размах) составила 1,0 мг (0,5; 1,5).

Оперативное лечение являлось методом выбора среди пациентов с выраженным хиазмальным синдро­мом. Хирургическое лечение прове­дено четырем больным, лучевое – ни одному, комбинированное лечение – двум пациентам. Двум больным не удалось достичь компенсации заболе­вания и нормализации уровня пролак­тина после оперативного лечения, что потребовало назначения медикамен­тозной терапии агонистами дофамина одному пациенту и лучевой терапии другому.

Результаты и обсуждение

При контрольном обследовании детей через 6–12 месяцев от начала терапии отмечена положительная ди намика в виде уменьшения кли­нических проявлений заболевания вплоть до их исчезновения: улуч­шилось общее самочувствие, умень­шились частота и выраженность головных болей, слабость и утомля­емость.

Нормальный менструальный цикл восстановился у 11 (85 %) пациен­ток из 13 с пролактиномой, и у обеих пациенток с идиопатической ГП, имевших нарушения в виде олигоме­нореи. Расстройства менструальной функции в виде вторичной аменореи сохранялись у двух девочек с пролак­тиномой, перенесших оперативное лечение, и были обусловлены вто­ричным гипогонадизмом. Галакторея купирована у 9 (90 %) из 10 пациенток с пролактиномой и у обеих девушек с идиопатической ГП. Снижение массы тела отмечено у 4 (57 %) пациенток с ГП опухолевого генеза. Клиническая характеристика симптомов ГП опу­холевого генеза у девочек до и после лечения каберголином представлена в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика симптомов ГП опухолевого генеза (частоты) у девочек до и после лечения

Таким образом, среди девочек с синдромом ГП опухолевого генеза на фоне медикаментозной терапии каберголином отмечено статистиче­ски значимое уменьшение его клини­ческих проявлений.

Анализ клинической симптома­тики среди мальчиков с ГП опухо­левого генеза после 6–12 месяцев лечения каберголином также выявил положительную динамику в виде регресса неврологических и офталь­мологических расстройств, свя­занных с масс-эффектом опухоли (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительная характеристика симптомов ГП опухолевого генеза (частоты) у мальчиков до и после лечения

Уровень пролактина

При контрольном обследовании детей и подростков с ГП различного генеза после 6–12 месяцев от нача­ла медикаментозного лечения уровень пролактина у большинства пациентов значительно снизился. Так, у паци­ентов с макроаденомой гипофиза он упал с 4255,5 (2923,25; 9798,3) до 497,0 (307,0; 645,5) МЕ/л (р < 0,001 по U-критерию Манна–Уитни), у пациентов с микроаденомой – с 2198,0 (1929,5; 3020,0) до 454,0 (298,0; 601,0) МЕ/л (р < 0,001), у пациентов с идиопатической ГП – с 1133,0 (988,5; 1362,0) до 658,0 (563,8; 730,0) МЕ/л (р = 0,043). Таким образом, терапия каберголином способствовала значимому снижению базального уровня пролактина.

Половой статус при ГП опухолевого генеза

При сравнительном анализе базаль­ного уровня половых гормонов у паци­ентов с ГП опухолевого генеза до и после лечения каберголином получе­ны статистически значимые различия (табл. 3). Как следует из представлен­ных данных, показатели лютеинизиру­ющего (ЛГ) и фолликулостимулирую­щего (ФСГ) гормонов после терапии каберголином находились в преде­лах нормы. Отмечено статистически значимое повышение уровня эстра­диола в крови у девочек-подростков. Результаты проб с синтетическими аналогами гонадотропин-рилизинг­гормона (бусерилин, трипторелин) выявили уменьшение числа пациентов с гипогонадотропным гипогонадиз­мом: у одной пациентки из четырех при стимуляции сохранялись низкие уровни гонадотропных гормонов, обу­словленные вторичным гипогонадиз­мом и нерегулярностью заместитель­ной терапии половыми гормонами.

Таблица 3. Базальный уровень половых гормонов у пациентов с ГП опухолевого генеза до и после лечения

При контрольном проведении уль­тразвукового исследования органов малого таза среди пациенток отмече­на положительная динамика в виде соответствия основных характеристик органов (размеры, строение) воз­растным нормам обследуемых. Число больных с признаками генитального инфантилизма при терапии каберголи­ном уменьшилось вдвое.

Показатели костного метаболизма

При контрольном обследовании пациентов с ГП опухолевого генеза на фоне нормализации уровня пролакти­на имело место улучшение показателей МПК. Данные лабораторного и инстру­ментального обследования пациентов на фоне медикаментозной терапии приведены в табл. 4. Из результатов, представленных в таблице, видно, что среди детей и подростков отмечен ста­тистически значимый прирост МПК в поясничном отделе позвоночника (p = 0,05 по U-критерию Манна–Уитни) при терапии каберголином в течение более 12 месяцев без применения анти­остеопоротических препаратов.

Таблица 4. Показатели костного метаболизма у детей и подростков с ГП опухолевого генеза до и после лечения каберголином

Динамика углеводного и липидного обмена при ГП опухолевого генеза

Обследуемые пациенты были под­разделены на 2 подгруппы: первая – с ГП опухолевого генеза без инсулино­резистентности (n = 12), вторая – с ГП опухолевого генеза с инсулинорези­стентностью (n = 7). Больные первой подгруппы в качестве медикаментоз­ной терапии принимали только кабер­голин, в второй подгруппе дополни­тельно получали метформин в дозе от 850 до 1500 мг/сут, подобранной инди­видуально.

При контрольном обследовании больных первой подгруппы через 12–18 месяцев терапии каберголином отмечена явная тенденция к снижению массы тела и SDS (стандартное откло­нение) индекса массы тела (ИМТ), а также улучшение показателей липид­ного обмена (табл. 5).

Таблица 5. Динамика углеводного и липидного обмена при ГП опухолевого генеза без инсулинорезистентности

При контрольном обследовании пациентов второй подгруппы, нахо­дившихся на терапии каберголином и метформином, также выявлены умень­шение SDS ИМТ и снижение уровня ИРИ, улучшение показателей липид­ного профиля (табл. 6).

Таблица 6. Динамика углеводного и липидного обмена при ГП опухолевого генеза с инсулинорезистентностью

Таким образом, среди детей и под­ростков обеих подгрупп, находивших­ся как на монотерапии каберголином, так и на сочетанной терапии кабер­голином и метформином, отмечена положительная динамика состояния липидного обмена. Статистически значимое снижение уровней общего холестерина, триглицеридов, индекса атерогенности, а также уменьшение SDS ИМТ (p = 0,008) имели место среди пациентов второй подгруппы (с инсулинорезистентностью), что, вероятно, может быть связано с нор­мализацией уровней пролактина и ИРИ с улучшением чувствительности рецепторов к инсулину, последующим снижением массы тела.

МРТ головного мозга при ГП опухолевого генеза

Для оценки динамики размеров опухоли мы использовали результаты МРТ-исследований, проведенных не ранее чем через 12 месяцев от начала терапии каберголином. Уменьшение размеров опухоли за время наблю­дения выявлено у 21 из 22 больных с ПСАГ. На фоне лечения отмече­на положительная динамика в виде уменьшения размеров опухоли как при микро-, так и при макропролак­тиномах. Резистентность к терапии, проявившаяся стойким повышением уровня пролактина в крови и отсут­ствием уменьшения размеров адено­мы, была выявлена лишь у одного больного. Динамика размеров ПСАГ до и после лечения каберголином представлена в табл. 7. Из указанных результатов следует, что терапия кабер­голином ведет к статистически зна­чимому уменьшению объема аденом гипофиза, наиболее отчетливо про­слеживающемуся при микроаденомах (p = 0,007).

Таблица 7. Динамика размеров аденом гипофиза при терапии каберголином

Отмечено, что на фоне медикамен­тозной терапии каберголином в тече­ние 7 лет исходом макроаденомы гипо­физа у одного пациента стало форми­рование “пустого турецкого седла”.

Таким образом, анализ различных вариантов лечения ПСАГ у детей и подростков показал, что самым эффективным является метод меди­каментозной терапии. Лечение кабер­голином приводит к нормализации уровня пролактина в крови, уменьше­нию размеров опухоли у 95 % больных ПСАГ и регрессу клинических прояв­лений у всех пациентов с идиопатиче­ской ГП. За период лечения и наблю­дения побочных эффектов медика­ментозной терапии у пациентов не отмечено. Каберголин может исполь­зоваться как при ПСАГ (в т. ч. при гигантских пролактиномах и в целях предоперационной подготовки), так и при идиопатической ГП. Это позволя­ет сделать вывод, что методом выбора лечения синдрома ГП у детей и под­ростков является медикаментозная терапия.