Проблема “мужского здоровья” всегда приковывала к себе особенное внимание не только урологов, но и врачей других специальностей. За последнее десятилетие в понимании этиологии, патогенеза, диагностики и лечения эректильной дисфункции (ЭД) достигнут огромный прогресс. Особенно большой скачок обеспечило открытие положительного эффекта на эректильную функцию препаратов группы ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), изначально синтезированных для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Этот эффект оказался настолько выраженным, что в настоящее время они являются препаратами первой линии в лечении ЭД. Однако, несмотря на это, в понимании данного заболевания остается немало белых пятен.

Эректильная дисфункция определяется как постоянная неспособность достигать и/или поддерживать эрекцию, достаточную для осуществления полового акта, что значительно снижает качество жизни мужчины [1]. По данным Rosen R. и соавт. [2], в странах Америки и Европы распространенность ЭД у мужчин в среднем составляет 45 % и имеет стойкую тенденцию к росту с возрастом, начиная с 30,8 % в 30-летнем возрасте и достигая 76 % к 70 годам. После 60-летнего возраста преобладают более тяжелые формы нарушения эректильной функции [3]. По вопросам эпидемиологии ЭД проведено и проводится большое количество крупных международных исследований. Подтверждено наличие связи между ЭД и сосудистыми заболеваниями, неврологическими, гормональными и психологическими нарушениями, а также факторами образа жизни, такими как ожирение, малоподвижный образ жизни и курение [4].

Многие пожилые мужчины наряду с ЭД отмечают и проблемы, связанные с мочеиспусканием, которые также ухудшают качество их жизни. Это 62,5 % мужчин старше 50 лет [5]. Для стандартизации этих расстройств в 2002 г. Международным обществом по проблемам, связанным с недержанием мочи (ICS), утвержден термин “симптомы нижних мочевых путей” (СНМП). Данный термин объединяет в себе 3 группы симптомов: накопления, опорожнения и после опорожнения [6]. Наиболее часто встречаются симптомы накопления (51,3 %), затем симптомы опорожнения (25,7 %) и симптомы после мочеиспускания (16,9 %) [5]. К симптомам опорожнения относят медленную или прерывистую струю мочи, разбрызгивание струи мочи, затрудненное начало мочеиспускания и натуживание при мочеиспускании [6]. Эти симптомы в основном являются следствием доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Однако необходимо помнить, что последний диагноз может быть установлен на основании гистологического исследования. Данный вид патологии гистологически характеризуется клеточной пролиферацией в транзиторной зоне ПЖ. С патофизиологической точки зрения ДГПЖ проявляется повышением тонуса гладкой мускулатуры в простате и зоне шейки мочевого пузыря, что приводит к функциональной обструкции нижних мочевых путей [7]. Симптомы накопления включают учащенное мочеиспускание в дневное время, ноктурию (когда пациенту приходится просыпаться ночью, чтобы помочиться), ургентность (непреодолимое желание помочиться) и недержание мочи [6]. Эти симптомы чаще наблюдаются при гиперактивном мочевом пузыре (ГАМП), который является симптомокомплексом, включающим ургентность и/или ургентное недержание мочи, которые обычно сопровождаются учащенным дневным мочеиспусканием или ноктурией [8]. Часто симптомы накопления у мужчин могут являться вторичными по отношению к инфравезикальной обструкции (ИВО), вызванной ДГПЖ [9, 10]. Симптомы опорожнения, связанные с ИВО вследствие ДГПЖ или дисфункции детрузора, и симптомы накопления широко распространены у пожилых мужчин и часто сочетаются [5, 10]. И наконец к последней группе СНМП относятся чувство неполного опорожнения мочевого пузыря и терминальное “подкапывание” [6].

До недавнего времени многие авторы не находили связи между ЭД и СНМП, несмотря на общие факторы риска (возраст, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, гиподинамию, гиперхолестеринемию, курение и депрессию), считалось что эти расстройства развиваются вне зависимости друг от друга [11]. Однако исследователи не могли не обратить внимания на то, что взаимосвязь этих двух расстройств гораздо сильнее, чем может показаться на первый взгляд. В последние годы в периодических изданиях стало появляться все больше данных, свидетельствующих о возникновении и/или прогрессировании ЭД в связи с наличием и значительной выраженностью СНМП. Было показано, что эта взаимосвязь выражена настолько сильно, что ее нельзя объяснить только тем, что оба нарушения встречаются в сходных возрастных группах. По данным А.М. Mondul и соавт. [54], при наличии у мужчин СНМП риск развития ЭД оказался выше на 40 %. Слабой стороной данной работы оказалось отсутствие разделения симптомов на группы и оценки взаимосвязи каждой из них с ЭД [2, 11–15]. Таким образом, до настоящего времени вопрос степени влияния различных групп СНМП на ЭД остается открытым.

Исследователи, разделявшие СНМП на симптомы накопления и опорожнения и раздельно оценивавшие влияние на ЭД, представляют противоречивые результаты [16–20]. Одни говорят об увеличении распространенности ЭД при наличии симптомов накопления [11, 19], другие, напротив, считают, что взаимосвязь ЭД с симптомами опорожнения гораздо сильнее, чем с симптомами накопления [16, 17, 24]. Зачастую данные разных исследований сложно сопоставить ввиду использования авторами различных методик диагностики как ЭД, так и СНМП. К примеру, в США для оценки СНМП используется опросник Американской урологической ассоциации AUA-SI, в то время как в Европе, в т. ч. и России более распространена шкала IPSS. Однако существуют крупные исследования, объединяющие данные как европейских, так и американских центров, например исследование MSAM-7, которое доказало наличие взаимосвязи ЭД и СНМП [2]. Было показано, что СНМП являются независимым фактором риска для ЭД, вторым по распространенности после возраста. Таким образом, несмотря на результаты ряда исследований, не выявивших статистически значимой связи ЭД с СНМП [21, 22], вопрос взаимосвязи ЭД и СМНП в настоящее время уже практически не обсуждается.

Однако наличие убедительных доказательств связи ЭД с СНМП еще не объясняет того, на каком уровне эта взаимосвязь возможна. В настоящее время наиболее популярны и обсуждаемы четыре механизма: уменьшение содержания оксида азота (NO), нарушение регуляции Ро-киназы (РоК), гиперактивность вегетативной нервной системы и атеросклероз сосудов малого таза [23]. Причем эти звенья патогенеза ЭД и СНМП могут действовать как раздельно, так и дополняя друг друга. Факторы риска для одного из них могут оказаться и факторами риска для другого, а каскадный механизм вторичных мессенджеров в конце концов приводит к сокращению гладкомышечных клеток (ГМК) кавернозных тел, а также тканей шейки мочевого пузыря и ПЖ. К сожалению, в настоящее время окончательная роль во взаимосвязи ЭД и СНМП не установлена ни для одного из этих четырех механизмов, что это является предметом дальнейших исследований.

Наиболее изученным является NO-механизм, связывающий ЭД с СНМП. NO-система (сам оксид азота и NO-синтаза) считается главным регулятором расслабления ГМК кавернозных тел полового члена, что приводит к эрекции. Роль NO и наличие ФДЭ в тканях нижних мочевых путей (ПЖ, мочевого пузыря и мочеиспускательного канала) в настоящее время активно изучаются. Наличие и функциональное значение ФДЭ 4-го и 5-го типов в ПЖ уже установленo [25]. Выявлено наличие данного фермента в тканях мочевого пузыря, а в исследованиях invitroна крысах была доказана эффективность ингибиторов ФДЭ-5 при наличии ИВО [26–28]. Более того, установлено, что в мышечном слое стенки уретры человека вокруг кровеносных сосудов и в уротелии присутствует большое количество нервных волокон, содержащих NO-синтазу [29]. Активность НАДФ, гистохимического маркера NO-синтазы, в тканях мочевого пузыря, позволяет предположить, что в нижних мочевых путях NO выполняет функции нейромодулятора. Оксид азота активирует гуанилат циклазу ГМК, что в свою очередь повышает уровень цГМФ, который отвечает за расслабление ГМК и тумесценцию. Ингибиторы ФДЭ-5, применяемые для лечения ЭД, препятствуют деградации и гидролизу цГМФ, тем самым оказывая влияние на кавернозную и другие ткани, в которых имеется фермент ФДЭ-5. Несмотря на это точный механизм, посредством которого цГМФ вызывает расслабление ГМК, остается невыясненным и является предметом дальнейших исследований. И все же данная концепция выдвигает на первое место в регуляции тонуса ГМК нижних отделов мочевого тракта человека механизм, опосредуемый NO/цГМФ.

Рис.1 Применение варденафила при ДГПЖ

Таким образом, NO-система является возможной целью прямого или опосредованного фармакологического воздействия на повышенную сократимость нижних мочевых путей. К тому же invivoустановлено, что повреждения системы NO/цГМФ играют ключевую роль в развитии ГАМП. В экспериментах на крысах было продемонстрировано развитие гиперактивности и уменьшения емкости мочевого пузыря в результате уменьшения продукции NO [30]. Опыты на мышах показали, что повреждения гена NO-синтазы и врожденный дефицит цГМФ-зависимой протеинкиназы проявляются выраженными нарушениями мочеиспускания, гипертрофией стенки мочевого пузыря и возникновением ее спонтанных сокращений. Помимо потенциальной роли данного механизма в расслаблении тканей нижних мочевых путей, установлено, что система NO/цГМФ регулирует пролиферацию ГМК. Ключевыми здесь являются антипролиферативные свойства цГМФ по отношению к стромальным клеткам. Из этого следует, что снижение активности ФДЭ-5 может в свою очередь ингибировать пролиферацию стромальных компонентов ПЖ человека [31]. Все вышесказанное позволяет считать представленную теорию наиболее доказанной и приемлемой с точки зрения взаимосвязи ЭД и СНМП. Рассмотренный нами механизм расслабления и сокращения ГМК кавернозной ткани является Са2+-зависимым, в то время как путь активации РоК является Са2+-независимым. Недавнее исследование определило РоА, небольшой G-белок и фермент Ро-киназу (РоК) в качестве возможных медиаторов α-адренергического (норадреналинового) и запускаемого эндотелином-1 сокращения гладкой мускулатуры [32]. РоК и РоА в основном синтезируются в ГМК кавернозных тел [33]. Полагают, что активированная РоА-белком РоК ингибирует регуляторную субъединицу миозинфосфатазы ГМК и тем самым предотвращает дефосфориляцию миофиламетов и поддерживает сократительный тонус [34]. В эндотелиальных клетках человека РоА/РоК путь ингибирует активацию эндотелиальной NO-синтазы. Таким образом, повышенная активность РоА/РоК может привести к недостаточному расслаблению ГМК, изменению эластичности стенок мочевого пузыря и возникновению СНМП. Это также означает, что блокирование данного механизма представляет потенциальную задачу для лечения СНМП. Некоторые авторы полагают, что потенцирование РоК гладкомышечного тонуса опосредуется норадреналиновым и эндотелиновым механизмами [35]. Исследования invivoпоказали наличие дисфункции РоК в тканях мочевого пузыря при наличии ИВО [36, 37]. К сожалению, в настоящее время доступен лишь один препарат из группы ингибиторов РоК – фасудил, и его эффективность в комбинации с ингибиторами ФДЭ-5 пока оценивалась лишь в опытах на крысах [38]. С учетом всех особенностей фармакодинамики, препараты данной группы являются весьма перспективными в плане дальнейших исследований.

Гиперактивность вегетативной нервной системы является компонентом метаболического синдрома и относится к нарушениям регуляции симпатического и парасимпатического тонуса. Важно отметить, что взаимосвязь метаболического синдрома как такового и ЭД в настоящее время также широко обсуждается и является предметом многих исследований [39]. Снижение симпатического тонуса приводит к ослаблению эрекции. Эпидемиологические исследования показали повышение риска развития СНМП при наличии компонентов метаболического синдрома и гиперактивности вегетативной нервной системы, включая сахарный диабет 2 типа, употребление β-адреноблокаторов, малоподвижный образ жизни, артериальную гипертензию и ожирение [40, 41]. В экспериментах на крысах показано влияние вегетативной активности на размеры и дифференцировку ПЖ [42]. Однако пока неясно, является ли возникновение СНМП и ЭД следствием нарушения функции мочевого пузыря и полового члена, что инициирует повышенную центральную активацию, или это результат центрального увеличения чувствительности к периферическим сигналам. Гиперактивность вегетативной нервной системы чаще проявляется краткими физиологическими изменениями настроения (например, тревога может приводить к ЭД, страх вызывает сухость во рту). По данным K.T. McVary и соавт., гиперактивность вегетативной нервной системы приводит к развитию СНМП и субъективному нарушению мочеиспускания [43]. Было показано, что в данном процессе участвуют норадреналин, эндотелины [44] и простагландин F2α [45], которые запускают каскад молекулярных сигналов, повышающих внутриклеточный уровень кальция. Последний связывается к кальмодулином и способствует образованию цикла связей между молекулами миозина и развитию сокращения. Было обнаружено, что ингибиторы ФДЭ-5 способны ослаблять простатический тонус, развивающийся вследствие действия норадреналина и увеличения уровня цГМФ [46]. Вторичные мессенджеры, такие как простагландин F2α и эндотелины, также подвергаются воздействию ингибиторов ФДЭ-5 [47].

Диффузный атеросклероз сосудов ПЖ, полового члена и мочевого пузыря является еще одним возможным фактором, связывающим СНМП и ЭД [48]. Согласно этой теории, известные факторы риска ЭД (гипертензия, курение, гиперхолестеринемия и сахарный диабет) также оказывают косвенное влияние на СНМП. В проведенном недавно эпидемиологическом исследовании наличие у пациента двух факторов риска ассоциировалось с более высокими показателями шкалы IPSS по сравнению с теми, кто не имел ни одного фактора риска [23]. Изменения гладкой мускулатуры мочевого пузыря, ПЖ и полового члена на моделях животных с гиперхолестеринемией и ишемией тканей малого таза оказались сходными [48]. Предполагается, что потенциальными механизмами реализации указанной взаимосвязи являлись индуцированные гипоксией сверхэкспрессия гена TSFb1 и синтез поврежденных простаноидов. Ишемия тканей полового члена приводит к гибели его ГМК, вызывая ЭД. Дефицит ГМК в мочевом пузыре снижает его эластичность и вызывает СНМП. Подобным образом ишемия тканей мочевого пузыря, возникающая вследствие ИВО или атеросклероза сосудов малого таза, может индуцировать гибель ГМК и в последующем приводить к замещению их коллагеном с развитием фиброза. В ответ на это снижается эластичность, развивается гиперактивность и нарушается сократимость пузыря. Повреждение ГМК в ПЖ приводит к снижению растяжимости уретры, повышению сопротивления потоку, снижению скорости мочеиспускания и усугублению СНМП. Атеросклероз сосудов малого таза тесно связан со всеми описанными выше теориями, поскольку данный механизм является компонентом метаболического синдрома (вегетативной гиперактивности), а также опосредованно увеличивает активность РоК и снижает экспрессию NO-синтазы. Таким образом, напрямую или опосредованно, каждый из четырех перечисленных механизмов в той или иной степени оказывает влияние на систему NO.