Отеки – зачастую ключевой и один из наиболее трудноустранимых признаков многих хронических заболеваний, как правило, отражающий их тяжесть и/или декомпенсацию (табл. 1). Появление и нарастание отеков отражает выраженность дисбаланса между системами, регулирующими натрийурез и антинатрийурез, а также определяющими онкотическое давление крови: прежде всего речь идет о снижении интенсивности синтеза альбумина (у больных печеночноклеточной недостаточностью) или чрезмерных потерях его с мочой (при выраженной протеинурии). Таким образом, периферические отеки никогда не следует рассматривать как только косметический дефект. Выявление отеков само по себе не вызывает трудностей и возможно уже при осмотре: производится надавливание на те участки кожи, где количество подкожно-жировой клетчатки минимально, в первую очередь на переднемедиальную поверхность голени.

Таблица 1.

В настоящее время доступны различные подходы к стимуляции диуреза у больных отечным синдромом (табл. 2), однако применение петлевых диуретиков (ПД) остается одним из наиболее эффективных. Стратегия назначения ПД представлена в соответствующих рекомендациях экспертов [1–3], и, ориентируясь на них, как правило, удается добиваться клинического эффекта без развития существенных нежелательных явлений. Вместе с тем в реальной клинической практике назначение ПД нередко сопряжено с определенными трудностями, как правило, связанными с индивидуальными особенностями пациента, в частности пожилым возрастом, наличием АГ, стойким снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), расстройствами электролитного гомеостаза, в т. ч. с тенденцией к снижению сывороточной концентрации калия. На часть из этих спорных вопросов однозначный ответ сегодня невозможен, но многие из них могут разрешиться в ходе анализа результатов клинических и экспериментальных исследований.

Таблица 2.

Одной из наиболее актуальных остается проблема повышения эффективности диуретической терапии у больных, имеющих стойкое ухудшение фильтрационной функции почек. Известно, что распространенность стойкого снижения СКФ < 60 мл/мин/1,73 м², соответствующего хронической болезни почек (ХБП) III и последующих стадий, наблюдается, согласно результатам крупных эпидемиологических исследований, не менее чем у 10 % представителей общей популяции, в т. ч. считающих себя здоровыми, что в первую очередь связано со значительной распространенностью у них АГ, сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома. Так, по данным крупных популяционных регистров NHANES и KEEP, ХБП III–IV стадий может выявляться более чем у 50 % больных АГ; распространенность стойкого снижения СКФ становится еще выше в группе пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа [9].

Нарушение фильтрационной функции почек широко распространено при ХСН и всегда сопряжено со значительным ухудшением долгосрочного прогноза больных. В исследовании COACH [7], включившем 1023 больных ХСН, ухудшение почечной функции констатировали при приросте креатининемии более чем на 26,5 мкмоль/л и/или более чем на 25 % от исходной величины. Исходная величина расчетной СКФ при поступлении составляла 55 ± 21 мл/мин/1,73 м². В период госпитализации ухудшение функции почек было зарегистрировано среди 11 % больных, у 16 % оно произошло в течение первых 6 месяцев после выписки из стационара, у 9 % – между 6 и 12 месяцами. Ухудшение фильтрационной функции почек в любой период было сопряжено со значительным увеличением смертности и частоты госпитализаций, обусловленных ХСН. При развитии ее в период госпитализации вероятность данных неблагоприятных исходов возрастала в 1,63 раза (р = 0,014), в течение первых 6 месяцев – в 2,06 (р = 0,018), в течение последующих 6 месяцев – в 5,03 раза (р < 0,001).

По данным D.E. Butler и соавт. (2004) [8], обследовавших 1004 больных ХСН, прирост креатининемии более чем на 0,3 мг/дл отмечен среди 27 % госпитализированных пациентов. При ухудшении фильтрационной функции почек больных ХСН достоверно возрастала вероятность смерти, любых осложнений во время госпитализаций, а также ее продолжительность. Очевидно, что развитие или нарастание почечной недостаточности представляет собой одну из ключевых детерминант увеличения длительности пребывания в стационаре больных ХСН, тем более что в этой ситуации возможности применения многих методов лечения заметно ограничиваются.

Стойкое снижение СКФ – одно из обстоятельств, приводящих к существенному снижению эффективности фуросемида [9]. Хорошо известно, что значительная часть фуросемида фильтруется в первичную мочу и действует на эпителиальные натриевые каналы (ENaC), каналы апикального полюса клеток толстого восходящего сегмента петли Генле. Понятно, что при ухудшенной фильтрационной функции почек интенсивность транспорта фуросемида к клеткам-мишеням значительно уменьшается. Торасемид, зарегистрированный в нашей стране под торговым названием “Диувер”, – единственный ПД, транспорт которого к клеткам толстого восходяшего сегмента петли Генле во многом осуществляется с током крови, в связи с чем его диуретическое и натрийуретическое действия находятся в меньшей зависимости от величины СКФ. Так, установлено, что при ХБП III–V стадий (СКФ – от 1,1 до 63,7 мл/мин) однократный и длительный прием торасемида обусловливает значительное увеличение натрийуреза и диуреза. Диуретические и натрийуретические свойства торасемида сохранялись и у больных, находившихся на программном гемодиализе с остаточным диурезом > 300 мл/сут [10]. При СКФ, не превышающей 30 мл/мин, торасемид вызывает достоверное увеличение натрийуреза (с 154 ± 30 до 232 ± 59 ммоль/сут; р < 0,01) и экскреции хлорид-иона (c 128 ± 21 до 233 ± 84 ммоль/сут; р < 0,01) [11]. Установлено, что фармакокинетические параметры торасемида не меняются при ХБП III (СКФ 30–59 мл/мин) и IV (СКФ 15–29 мл/мин) cтадий [12].

Сохраняющаяся, несмотря на стойкое снижение СКФ, способность торасемида увеличивать натрийурез обеспечивает этому препарату преимущества перед другими представителями класса ПД с точки зрения возможностей лечения СН и АГ у пациентов с ХБП. Эти преимущества особенно важны с учетом распространенности стойкого снижения СКФ в общей популяции, особенно среди больных сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Очевидно, что эффективность и безопасность ПД могли бы быть существенно повышены, если бы у этих препаратов появились свойства нейрогуморальных модуляторов: наиболее перспективным является придание им свойств антагониста альдостерона. В настоящее время т. н. геномным, напрямую не связанным с натрийурезом эффектам альдостерона придают существенное значение в модуляции процессов фиброгенеза в сосудистой стенке, миокарде и почечной ткани за счет активации экспрессии ряда хемокинов (например, трансформирующего фактора роста-β) [13]; в свою очередь их устранение с помощью антагонистов альдостерона, например спиронолактона и эплеренона, представляет собой одну из наиболее действенных в настоящее время стратегий, направленных на улучшение прогноза больных ХСН [14, 15].

У торасемида установлено наличие свойств антагониста альдостерона и способности подавлять его секрецию [16]. Так, M. Yamato и соавт. (2003) [17] продемонстрировали достоверное увеличение концентрации альдостерона в сыворотке крови больных ХСН II–III функциональных классов (ФК NYHA), регистрируемое под действием торасемида, но не фуросемида. Эти данные могут быть объяснены с позиций механизма отрицательной обратной связи, активирующегося в условиях блокады альдостероновых рецепторов торасемидом. Торасемид также обусловливал достоверное уменьшение конечного диастолического диаметра левого желудочка и индекса массы миокарда левого желудочка. Способность торасемида предупреждать нарастание нарушений сократимости миокарда левого желудочка при ХСН подтверждало также уменьшение плазменной концентрации мозгового натрийуретического пептида.

Способность торасемида устранять “периферические” эффекты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), в частности альдостерона, может объяснять его косвенное положительное влияние на тонус симпатической нервной системы, избыточная активация которой во многом определяет прогрессирование ХСН и развитие угрожающих жизни осложнений ХБП. По данным K. Harada и соавт. (2009) [18], 3-месячное лечение торасемидом больных ХСН приводило в сравнении с контрольной группой, получавшей азосемид, к достоверному уменьшению нагрузки на левый желудочек в систолу. Кроме того, торасемид не вызывал роста плазменной концентрации норадреналина – одного из главных медиаторов симпатической нервной системы, в то время как при применении азосемида наблюдалось достоверное увеличение этого показателя (с 370 ± 170 до 481 ± 247 пг/мл; р < 0,05). Таким образом, торасемид в отличие от большинства других ПД не усугубляет нежелательной у пациентов с ХСН и/или стойким снижением СКФ гиперактивации симпатической нервной системы.

Устранением эффектов альдостерона во многом объясняется продемонстрированное в экспериментальных и клинических исследованиях торможение миокардиального фиброза при применении торасемида. Так, B. Lоpez и соавт. (2004), выполнив морфологическое исследование ткани миокарда межжелудочковой перегородки, при биопсии полученной от пациентов с ХСН II–IV ФК NYHA, выявили достоверное уменьшение экспрессии проколлагена типа I и коллагена типа I в группе, принимавшей торасемид; у тех, кому назначали фуросемид, указанные изменения отсутствовали. В дальнейшем авторами было установлено, что прием торасемида сопровождается угнетением карбокси-терминальной протеиназы проколлагена типа I – фермента, непосредственно участвующего в метаболическом каскаде, обусловливающем внеклеточное накопление коллагена I типа в миокарде, активируемое в т. ч. избытком альдостерона [19]. На одной из экспериментальных моделей ХСН P.T. Veeraveedu и соавт. (2007) показали уменьшение площади миокардиального фиброза, экспрессии профиброгенного моноцитарного хемоаттрактантного протеина типа 1 (МСР-1), коллагена III типа и альдостеронсинтазы в миокарде левого желудочка под действием торасемида, но не фуросемида [20]. Устранение тканевых эффектов альдостерона, очевидно, во многом позволяет объяснять положительное влияния торасемида на долгосрочный прогноз больных ХСН и его способность уменьшать выраженность миокардиального ремоделирования.

Предупреждение последствий взаимодействия альдостерона с рецепторами главных клеток собирательных трубочек предопределяет значительно меньшее по сравнению с другими диуретиками влияние торасемида на экскрецию калия с мочой. В крупном исследовании TORIC [21] частота гипокалиемии при применении торасемида оказалась достоверно ниже, чем при использовании фуросемида. Кроме того, в этом исследовании были впервые продемонстрированы преимущества торасемида перед фуросемидом с точки зрения влияния на течение и прогноз ХСН. Минимальный риск возникновения гипокалиемии при назначении торасемида может также обеспечивать этому препарату дополнительные преимущества с точки зрения влияния на прогноз больных, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. Так, в широко известном исследовании SHEP индуцированное хлорталидоном снижение сывороточной концентрации калия < 3,5 мэкв/л приводило к достоверному увеличению риска сердечно-сосудистых осложнений, сердечно-сосудистой смерти и мозгового инсульта соответственно на 51, 52 и 71 % по сравнению с теми, у кого на фоне приема тиазидового диуретика величина калиемии оставалась нормальной [22].

Таким образом, наличие свойств антагониста альдостерона обусловливает способность торасемида тормозить дезадаптивные гипертрофию и фиброз тканей-мишеней. Именно этим можно во многом объяснить наблюдающиеся при применении торасемида улучшение течения ХСН с увеличением продолжительности жизни пациентов. Торасемид также не усугубляет расстройства калиевого гомеостаза, не приводя в отличие от других ПД к нежелательному снижению сывороточной концентрации калия.

Cпособность торасемида сохранять в границах нормальных значений сывороточный уровень калия и устранять тканевые эффекты альдостерона позволяет рассчитывать на то, что с помощью этого препарата можно будет снижать риск некоторых сердечно-сосудистых осложнений. Так, хорошо известно значение гипокалиемии, как и гиперактивации РААС, в формировании предрасположенности к фибрилляции предсердий [23]. В связи с этим применение торасемида может обусловливать снижение (или по крайней мере отсутствие увеличения в отличие от других петлевых и тиазидных диуретиков в больших дозах) риска фибрилляции предсердий у больных ХСН. Антиаримическое действие торасемида нуждается, таким образом, в целенаправленном изучении.

Оптимизация подходов к применению ПД сегодня подразумевает в первую очередь применение тех из них, которые не только обладают способностью эффективно увеличивать натрийурез и диурез, тем самым способствуя уменьшению отеков вплоть до их полного исчезновения, но и обладают положительным влиянием на долгосрочный прогноз. Изменение стандарта использования ПД диуретиков в ближайшем будущем заключается преимущественно в увеличении значения представителей этого класса препаратов, обладающих дополнительными фармакологическими свойствами, из которых особое значение имеют свойства антагонистов альдостерона. Назначение подобных препаратов (в настоящее время доступен торасемид) будет безусловно способствовать повышению качества ведения больных ХСН, ХБП, а также большинством других вариантов отечного синдрома.