Полусинтетический аминопенициллин – амоксициллин, уже давно стал наиболее используемым антибиотиком благодаря своей активности в отношении грамположительной и грамотрицательной микробной флоры, а также значительно более полному всасыванию из кишечника, чем его близкий аналог ампициллин. Cлабая сторона амоксициллина – разрушение под действием β-лактамаз, вырабатываемых все более часто встречающимися устойчивыми микробными штаммами, прежде всего стафилококками, гемофильной и кишечной палочками.

Для преодоления этого препятствия была использована β-лактамная молекула, продуцируемая Streptomyces clavuligeru. Эта молекула – клавулановая кислота, хотя и не обладает выраженной антибактериальной активностью, способна необратимо связываться с β-лактамазой, ингбируя разрушение ею β-лактамного антибиотика [1].

Амоксициллин/клавуланат был первым ингибиторозащищенным антибиотиком (выпущен под фирменным названием “Аугментин”), который сохранял высокую активность амоксициллина в отношении как β-лактамазонегативных штаммов, так и продуцирующих β-лактамазу штаммов Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Haemophylus influenzae, Мoraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae, а также анаэробов, в т. ч. Bacteroides fragilis. Уже ранние исследования Аугментина показали его высокую эффективность в отношении инфекций респираторного тракта, мягких тканей и мочевой системы, вызванных этими патогенами [2].

Первоначально использовалась комбинация амоксициллина и клавулановой кислоты в соотношении 2 : 1, однако подбор дозы клавулановой кислоты показал, что вполне адекватной дозой являются 250–375 мг/сут для взрослых и 6,4–10 мг/кг/сут для детей. Используя эти данные и исходя из “обычных” дозировок амоксициллина (25–40 мг/кг/сут для детей), большинство препаратов амоксициллина/клавуланата выпускалось с соотношением компонентов 4 : 1. Такие препараты сейчас производятся многими фирмами и рассчитаны на детские дозы 40/10 мг/кг/сут в 2–3 приема. Следует сказать, что все еще рекомендуемые некоторыми справочниками дозы амоксициллина для детей порядка 20–30 мг/кг/cут часто оказываются недостаточными и применяться не должны.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Фармакокинетические параметры амоксициллина и клавулановой кислоты во многом сходны, после приема внутрь пики концентрации в крови достигаются соответственно за 60–90 и 40–120 минут. При приеме взрослым 250/125 мг амоксициллина/клавуланата средние пиковые концентрации в крови составляют соответственно 4,2 и 2,6 мг/л, концентрация амоксициллина повышается линейно в широком диапазоне концентраций (7,2 мг/л после приема 500 мг и 11,6 мг/л после приема 875 мг). Амоксициллин хорошо проникает в ткани, при приеме амоксициллина/клавуланата их концентрации в мокроте соотносятся как принятые дозы. Период полувыведения (при дозе 500/125 мг) для амоксициллина равен 63, для клавулановой кислоты – 69 минутам. Амоксициллин выводится с мочой на 50–85 %, клавуланат в значительной степени метаболизируется и выводится с калом, но 20–60 % его выводится с мочой.

Оптимизация антибактериальной терапии имеет целью достижение максимальной эрадикации патогена – это важно не только для обеспечения успеха лечения, но и для уменьшения риска развития лекарственной устойчивости. Бактерицидный эффект зависит от фармакодинамических особенностей препарата: для β-лактамов – это показатель времени (% междозового интервала) сохранения в крови концентрации препарата выше минимальной подавляющей его концентрации в отношении данного патогена (T > MПК) [3]. Для амоксициллина показатель T > МПК в течение 40 % (и даже 30 %) междозового интервала достаточен для подавления чувствительных штаммов Streptococcus pneumoniae и H. influenzae [4, 5].

Подавление устойчивых к пенициллину штаммов S. pneumoniae с более высоким МПК требует либо более частого введения той же дозы препарата (сокращение междозового интервала), либо повышения разовой дозы (концентрация препарата превысит МПК в течение более длительного времени). При соотношении компонентов 4 : 1 повышение кратности приема амоксициллина/клавуланата или его дозы приводит к повышению дозы обоих компонентов, что не повысит эффективности клавулановой кислоты, поскольку обычные дозы достаточны для получения максимального эффекта. С учетом прокинетического действия клавулановой кислоты повышение ее дозы увеличивает риск побочных эффектов (диареи). Это послужило основанием для изменения соотношения компонентов: были выпущены препараты с соотношением компонентов 7 : 1 (Аугментин 2), 8 : 1 (в России не зарегистрирован), 16 : 1 (Аугментин СР) и 14 : 1 – педиатрический сироп Аугментин ЕС. Содержащееся в них количество клавулановой кислоты осталось прежним – его вполне хватает для связывания β-лактамазы [6].

Эффективность новых препаратов изучалась как в эксперименте, так и в клинике. На модели пневмонии крыс, вызванной S. pneumoniae с МПК 2 мкг/мл, показано, что препараты амокициллина/клавуланата 45/6,4 и 90/6,4 одинаково эффективны, однако при МПК возбудителя 4 мкг/мл был эффективен только второй препарат [7].

В подобном эксперименте с инфекцией H. influenzae с МПК 4 мкг/мл препарат с соотношением компонентов 16 : 1 оказался намного эффективнее обычных доз (препарата с соотношением 7 : 1), прежде всего в длительности подавления возбудителя в тканях. Достаточность обычной дозы клавулановой кислоты в препарате очевидна [8].

Таблица. Фармакокинетические и фармакодинамические параметры для детских лекарственных форм амоксициллина/клавуланата с разным соотношением компонентов [9].

В таблице представлены фармакокинетические/фармакодинамические параметры для детских лекарственных форм амоксициллина/клавуланата с разным соотношением компонентов. Как видно из этой таблицы, только при использовании Аугментина ЕС удается добиться достаточного Т > МПК для штаммов с МПК 4 мкг/мл.

Аугментин EС в 5 мл сиропа содержит амоксициллина тригидрат в пересчете на амоксициллин 652,78 мг, калия клавуланат/кремния диоксид, 1 : 1 смеси в пересчете на клавулановую кислоту 50,41 мг. Вспомогательные вещества: ксантановая камедь, аспартам, кремнезем коллоидный безводный, карбоксиметилцеллюлоза-натрий 12, искусственный земляничный ароматизатор. Препарат выпускается в виде порошка почти белого цвета с характерным запахом земляники, при разведении водой образуется суспензия почти белого цвета. Он рассчитан на использование в дозе порядка 90 мг/кг/сут амоксициллина + 6,4 мг/кг/сут клавулановой кислоты, вводимых 2 раза в день. Препарат предназначен для терапии респираторных инфекций, вызванных пневмококками со сниженной чувствительностью к пенициллинам, прежде всего рецидивирующих отитов и синуситов, представляющих трудности для лечения. Препарат также активен в отношении инфекций, вызванных продуцирующими β-лактамазу штаммами H. influenzae и M. catarrhalis. Эти инфекции вероятны у детей, получавших антибиотики в течение 3 предшествовавших заболеванию месяцев, а также посещавших детские дошкольные учреждения. Аугментин ЕС используется и при других трудных для лечения инфекциях, например стафилодермий, инфекций мочевых путей.

Клинические исследования высокодозового амоксициллина/клавуланата

Эффективность амоксициллина/клавуланата у детей чаще всего изучалась у больных острым средним отитом, которым проводился тимпаноцентез до начала лечения и через 4–6 дней его проведения. Это позволяет оценить как вид возбудителя и степень его устойчивости, так и бактериологическую эффективность лечения. В отношении препаратов с дозой 45/6,4 мг/кг/сут в 2 приема показана эффективность (86,7 % для H. influenzae), превосходящая таковую для азитромицина (10 мг/кг в 1-й день, затем 5 мг/кг 4 дня) – 39,4 %. Такие дозы амоксициллина/клавуланата, эффективные в отношении чувствительных S. pneumoniae и штаммов с промежуточным уровнем резистентности, могут оказаться неэффективными в отношении около 20 % устойчивых штаммов [10, 11].

Изучение бактериологической эффективности “усиленного” амоксициллина/клавуланата (90/6,4 мг/кг/сут в 2 приема) в большой группе детей с острым средним отитом показало высокую его эффективность в отношении H. influenzae (94 %) и S. pneumoniae (96 %), в т. ч. в отношении резистентных (МПК 2–4 мкг/мл) к пенициллину его штаммов (91 %). На 12–15-й день от начала болезни выздоровели 89 % детей [12].

В аналогичном исследовании эффективность амоксициллина/клавуланата (90/6,4 мг/кг/сут в 2 приема 10 дней) сравнивалась с таковой 5-дневного курса азитромицина (10 мг/кг/сут, далее – 5 мг/кг/сут). Клиническая эффективность к концу терапии (12–14-й день болезни) составила соответственно 90,5 и 80,9 % (р < 0,01). Клинический эффект во время терапии и в катамнезе (21–25-й день) для амоксициллина/клавуланата составил 94,9 и 88,0 % против 80,3 и 71,1 % для азитромицина. Тем самым амоксициллин/клавуланат показал не только больший процент выздоровления, но и более низкую частоту клинического рецидива, чем азитромицин. Частота эрадикации возбудителя составила 94,2 и 70,3 % соответственно. Амоксициллин/клавуланат способствовал эрадикации 96 % всех S. pneumoniae (против 89,7 % в группе азитромицина) и среди них 92 % полностью резистентных штаммов (против 54,5 %). Эрадикация H. influenzae была достигнута в 89,7 и 80,4 %, а β-лактамозоположительных штаммов – в 92,0 и 49,1 % соответственно [13].

“Усиленные” формы амоксициллина/клавуланата используют не только при средних отитах; недавно опубликовано рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование этого препарата (90/6,4 мг/кг/сут в 2 приема) для лечения острого бактериального синусита у 56 детей1–10 лет. Излечение было достигнуто у 50 % детей опытной группы и у 14 в группе плацебо, полный неуспех лечения отечен соответственно у 14 и 68 % детей [14].

Безопасность

Побочные явления при приеме амоксициллина/клавуланата обычно нетяжелые; чаще наблюдаются расстройство стула, сыпи (печеночный дерматит), рвота. Опубликованные исследования показывают меньшую частоту возникновения диареи при приеме амоксициллина/клавуланата 2 раза в день по сравнению с 3-кратным приемом [15, 16]. В соответствии с этим была отмечена более низкая частота дважды в день вводимого “усиленного” препарата по сравнению с трехкратно вводимым препаратом [17].

Сравнение частоты побочных явлений при приеме обычного и “усиленного” амоксициллина/клавуланата 2 раза в день серьезных различий не выявило: диарея (стул более 3 раз в течение 2 дней) наблюдался у 11 и 8,8 % детей. Средняя частота стула между группами (1,5–1,6 в день), как и максимальная его частота (2,7–2,8 в день), также не различалась [18].

В большом исследовании (521 ребенок) высокодозовый амоксициллин/клавуланат вызывал диарею (3 жидких стула в день или 2 жидких стула 2 дня и более), которую имели 12,5 % детей, но беспокойство эти расстройства вызвали лишь у 4 % родителей. Столь же часто отмечены сыпи (5,4 %), реже – рвота (2,3 %). Лечение было прекращено у 5 % детей [12].

Заключение

Таким образом, “усиленная” форма амоксициллина/клавуланата – Аугментин ЕС – эффективна при остром среднем отите, в т. ч. вызванном как пневмококками со сниженной чувствительностью, так и H. Influenzae, а также M. catarrhalis, выделяющих β-лактамазу. Согласно рекомендациям ВОЗ, амоксициллин/клавуланат – препарат выбора лечения инфекций среднего уха, особенно в регионах с большей частотой продуцирующих β-лактамау штаммов H. influenzae, а высокодозовые формы этого препарата – с распространением резистентных пневмококков [19]. Аугментин ЕС показан и при острых бактериальных синуситах, вызванных той же флорой, а также при других инфекциях, вызванных, например, стафилококками, часто имеющими более высокие по отношению к амоксициллину МПК.