Ионы кальция играют важную роль в функционировании нервной и мышечной тканей. Наряду с ионами натрия, калия и хлора кальций участвует в поддержании трансмембранного электрического потенциала, что обеспечивает физиологические реакции торможения и возбуждения. Ионы кальция являются вторичным мессенджером возбуждающих нейромедиаторов, в т. ч. глутамата и катехоламинов. Воздействуя на протеинкиназную систему, ионы кальция способствуют повышению концентрации цАМФ. Последний активирует катаболические процессы, в т. ч. гликолиз и окисление липидов. Кроме того, внутриклеточные ионы кальция опосредованно – через регуляцию синтеза мембранных белков – влияют на рост дендритов и синаптогенез, что модифицирует функциональную активность нейронов в соответствии с меняющимися условиями внешней среды.

Транспорт ионов кальция сквозь клеточную мембрану обеспечивается через т. н. медленные каналы (в отличие от “быстрых” каналов, через которые транспортируются ионы калия и натрия). В норме концентрация кальция выше во внеклеточной среде, и открытие медленных каналов приводит к перемещению ионов кальция внутрь клетки. Другим источником кальция являются внутриклеточные резервуары (кальциосомы) и белок кальмодулин. Открытие медленных каналов на внешней мембране нейронов и увеличение концентрации внутриклеточного кальция активирует каскад биохимических реакций, в результате которых ионы кальция выходят из указанных выше внутриклеточных резервуаров в цитоплазму.

Патологическое повышение концентрации ионов кальция во внутриклеточной среде отмечается при различных состояниях, в т. ч. при недостаточности мозгового кровотока, нейродегенеративных процессах, возрастных изменениях нейронов. В многочисленных экспериментальных наблюдениях показано, что повышенная концентрация ионов кальция в цитоплазме делает нейроны более уязвимыми к гипоксии и другим неблагоприятным воздействиям, способствует преждевременной гибели нервных клеток, уменьшает пластичность нейронов. Под последним термином принято понимать готовность нейронов к функциональной модификации в процессе жизнедеятельности. Нормальная пластичность нейронов необходима, в частности, для установления нейродинамических связей при запоминании, а также при репаративных реакциях нейронов в ответ на повреждение.

Различают два типа медленных кальциевых каналов. Первый связан с т. н. L-рецепторами, которые реагируют на изменение электрического потенциала клеточной мембраны. Открытие данного типа медленных каналов происходит под влиянием деполяризации мембраны в процессе формирования потенциала действия. Второй тип каналов связан с N-метил-Dаспартат (NMDA)-рецепторами, которые активируются возбуждающими нейромедиаторами, в т. ч. глутаматом. Активация NMDA-рецепторов под влиянием возбуждающих медиаторов (например, глутамата) может вызывать патологический феномен эксайтотоксичности, связанный с повышенным проникновением кальция внутрь клетки с последующей за этим гибелью нейронов. Феномен эксайтотоксичности играет роль в патогенезе ряда неврологических заболеваний, при этом собственно смерть клетки может быть следствием как некроза, так и апоптоза (программированной смерти клетки). Выход ионов кальция из клетки обеспечивается деятельностью Са²⁺/К⁺ АТФазы.

Блокаторы кальциевых каналов довольно широко используются в неврологической практике и рассматриваются в качестве одной из групп препаратов, потенциально способных замедлить прогрессирование когнитивных расстройств [13, 22]. Особое место среди препаратов этой группы занимает нимодипин (Нимотоп, Байер), что обусловлено его лучшей по сравнению с другими препаратами способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, при этом существенно меньше влияя на периферические сосуды [25, 33].

Основными показаниями к применению нимодипина являются: профилактика церебрального вазоспазма при субарахноидальном кровоизлиянии, ишемический инсульт, мигрень, кластерная головная боль, хроническая сосудистая мозговая недостаточность, в т. ч. сосудистая деменция, а также деменции иного генеза (включая болезнь Альцгеймера) и додементные когнитивные расстройства [3, 25]. Препарат широко используют в европейских странах, причем в Испании считается, что при когнитивных нарушениях наиболее целесообразно применять его на додементной стадии [25].

Действие нимодипина на центральную нервную систему (ЦНС) обусловлено его влиянием на нейроны, мозговые сосуды и глию. Нейрональный эффект нимодипина связан с блокированием кальциевых каналов L-типа, составляющих около 30 % всех кальциевых каналов нейронов, при этом не отмечается резкого снижения уровня внутриклеточного кальция. Таким образом, нимодипин является скорее модулятором, а не ингибитором кальций-зависимых нейрональных процессов. Довольно хорошо изучен нейропротективный эффект нимодипина при церебральной ишемии [33]. Имеются данные об эффективности применения этого препарата при эклампсии, аноксической энцефалопатии [38].

Фармакокинетика нимодипина

После перорального приема нимодипина наблюдается [25]:

• быстрое всасывание из желудочнокишечного тракта (уже через 15 минут после приема);
• пик концентрации в плазме крови – через 40–100 минут после приема;
• распределение препарата по всем тканям организма;
• препарат метаболизируется в печени, метаболиты выделяются с мочой.

Даже принимая во внимание прямое воздействие нимодипина на нейроны, нельзя исключить возможности и того, что положительный эффект этого препарата при церебральной ишемии и когнитивных расстройствах у пожилых больных может быть обусловлен сосудорасширяющим действием. Вазоактивный эффект нимодипина обусловлен воздействием на кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудистой стенки. В экспериментальных условиях показаны свойства нимодипина предотвращать тоническое сокращение гладкой мускулатуры артерий головного мозга и расширять артерии мягкой мозговой оболочки, способствовать восстановлению ауторегуляции мозгового кровотока при субарахноидальном кровоизлиянии [16]. Увеличение мозгового кровотока под влиянием нимодипина связано с вазоактивным, а не с метаболическим эффектом препарата, поскольку степень утилизации кислорода при этом не меняется. Увеличение мозгового кровотока отмечается при любом способе введения препарата – внутриартериальном, внутривенном и пероральном [33].

Действие нимодипина на церебральные сосуды

При воздействии нимодипина на сосуды головного мозга отмечаются следующие эффекты [20]:

• преимущественное влияние на артериолы небольшого калибра;
• расслабление гладкомышечной стенки сосудов;
• положительный эффект наиболее выражен в пораженных областях;
• существенно в меньшей степени влияет на неповрежденные сосуды.

Протективный эффект нимодипина на сосуды головного мозга проявляется значительным уменьшением выраженности возрастных микроциркуляторных изменений. Длительно существующие нарушения кальциевого гомеостаза, характерные для старения, по своей патологической сути рассматриваются как массированное поступление ионов кальция в клетки, индуцированное ишемией [13]. Уменьшая проникновение ионов кальция в гладкомышечные клетки церебральных сосудов, нимодипин приводит к снижению их тонуса и увеличению мозгового кровотока. При этом преимущественный эффект препарата отмечается в пораженной зоне, а не в сохранных отделах головного мозга [25]. Это объясняет тот факт, почему на фоне приема нимодипина не возникает феномена “обкрадывания”, что является желательным при состояниях, когда снижен мозговой кровоток, например, при сосудистой деменции.

На фоне лечения нимодипином примерно на треть снижается выраженность процессов перекисного окисления липидов [40]. Следует заметить, что действие нимодипина на сосуды связано не только с его способностью блокировать поступление ионов кальция внутрь клетки, но и с возможным влиянием на α₂-адренорецепторы [1]. Клиническое значение влияния нимодипина на глию остается неясным.

Нейропротективные свойства нимодипина

Нейропротективный эффект нимодипина был подтвержден в ряде экспериментальных исследований [9, 17]. В частности, показано, что нимодипин способствует выживаемости нейронов при моделировании гипоксического повреждения головного мозга [9, 17]. На фоне нимодипина отмечено уменьшение зоны инфаркта мозга у экспериментальных животных и благоприятное влияние препарата на электроэнцефалографические показатели. Одной из удачных комбинаций препаратов в плане уменьшения зоны инфаркта рассматривается совместное применение нимодипина и цитиколина [34]. В эксперименте была также продемонстрирована способность нимодипина уменьшать выраженность нарушений ходьбы, связанных с возрастом [13].

Поскольку ионы кальция принимают участие в различных метаболических процессах, нейропротективный эффект нимодипина имеет несколько составляющих. Было показано, что нимодипин уменьшает рост концентрации внутриклеточного кальция, связанный с деполяризацией мембраны, таким образом блокируя один из известных путей гипоксического повреждения нейронов. Кроме того, была продемонстрирована способность нимодипина уменьшать нейротоксическое действие лактата и снижать концентрацию свободных радикалов в ишемизированных нейронах [11, 40]. Последнее имеет большое значение не только для сосудистых, но и для первично-дегенеративных поражений головного мозга, в т. ч. и у пациентов пожилого и старческого возраста.

В экспериментальных условиях показано, что сочетанное применение нимодипина с антагонистом глутаматных NMDA-рецепторов МК-801 позволяет на 82 % уменьшать повреждение нейронов, вызванное введением N-метил-D-аспартата [35]. Сходные данные о нейропротективном эффекте нимодипина были получены Luiten P. и соавт. [26]. При этом следует учитывать высокую чувствительность нейронов к колебаниям уровня кальция при старении [13].

Следует подчеркнуть, что активации глутаматергических NMDA-рецепторов в патогенезе деменций различного генеза придается особое значение. В нормальных условиях активация NMDA-рецепторов связана с пластичностью структур ЦНС и играет определенную роль в таких процессах, как обучение и память. Однако при патологических состояниях избыточная длительная активация этих рецепторов может приводить к гибели нейронов. На супраспинальном уровне NMDA-рецепторы локализованы в гиппокампе, коре больших полушарий головного мозга (особенно в передних отделах), таламусе, полосатом теле, мозжечке и стволе головного мозга, на спинальном – в основном в области задних рогов в substantia gelatinosa и в небольшом количестве – в сером веществе спинного мозга.

Избыточная активация глутаматных рецепторов, например, при ишемии, черепно-мозговой травме или эпилепсии, сопровождается массивным поступлением в нейроны ионов кальция и натрия, приводит к деполяризации мембраны и активации вольтаж-зависимых кальциевых каналов, что в свою очередь сопровождается еще большим поступлением ионов кальция в клетки. Индуцированный глутаматом рост концентрации кальция в нейронах приводит к повышению активности ряда ферментов, включая протеинкиназу С, кальций/кальмодулин-зависимую протеинкиназу II, фосфолипазы, протеазы, NO-синтетазу, эндонуклеазы и орнитиндекарбоксилазу. Эти и другие ферменты в данной ситуации приводят к нарушению структуры белков, образованию свободных радикалов и перекисному окислению липидов. При этом важную роль играет митохондриальная дисфункция, поскольку повышение уровня кальция в митохондриях коррелирует с активностью образования свободных радикалов.

Нейропротективные свойства нимодипина обусловлены тем, что он [25]:

• обратимо связывается с дигидропиридиновыми рецепторами на нейронах;
• уменьшает количество открытых Са-каналов;
• уменьшает поступление ионов Са в клетки;
• защищает нейроны от повреждения.

Благоприятное влияние нимодипина на нейропластичность связано с его способностью уменьшать возрастные изменения кальциевого гомеостаза в нейронах гиппокампа и ствола мозга, что подтверждается рядом экспериментальных работ [5; 8]. В результате снижается потенциал послеспайковой гиперполяризации, что делает процессы запоминания и обучения более эффективными. Длительное введение нимодипина способствует уменьшению когнитивных и поведенческих нарушений. При болезни Альцгеймера выраженность характерных для этого заболевания патоморфологических расстройств коррелирует с нарушениями кальциевого гомеостаза. Аналогичные изменения характерны и для синдрома Дауна. Было показано, что терапия нимодипином способствует уменьшению возрастных изменений памяти [24, 32]. В исследованиях на лабораторных животных показано, что на фоне лечения нимодипином улучшается способность к обучению, что связывают как с влиянием этого препарата на нейропластичность, так и с увеличением мозгового кровотока [28]. Нимодипин приводит к увеличению уровня соматостатина в цереброспинальной жидкости, сниженного при болезни Альцгеймера [13].

Нимодипин также влияет на нейромедиаторные процессы на церебральном уровне. Так, существуют экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что нимодипин способствует увеличению содержания дофамина в базальных ганглиях [13, 39], уменьшает степень связанного с возрастом снижения содержания ацетилхолина и серотонина [18]. Вероятно, с влиянием на нейромедиаторные системы связана способность нимодипина уменьшать выраженность осложнений нейролептической терапии [2].

Нимодипин обладает антиатерогенным эффектом, что связано со стабилизацией мембран эндотелия. Среди других свойств этого препарата следует упомянуть потенциальный антиконвульсивный эффект [38]. Существуют экспериментальные подтверждения того, что нимодипин обладает слабым анальгезирующим эффектом, что вероятно, связано с влиянием препарата на нейромедиаторные процессы на спинальном уровне.

Таким образом, нимодипин обладает следующими свойствами [25]:

• высокой селективностью к церебральным дигидропиридиновым рецепторам на нейронах и стенке сосудов;
• регулирует метаболизм глюкозы;
• регулирует синтез нейротрансмиттеров (в т. ч. ацетилхолина);
• улучшает аксональный транспорт;
• влияет на процессы передачи сигнала в структурах ЦНС;
• влияет на церебральный кровоток;
• проявляет антиоксидантную активность.

Клиническое применение нимодипина

Нимодипин широко используется при когнитивных нарушениях различного генеза. Улучшение в состоянии больных отмечается более чем в 70 % случаев [38]. Особо подчеркивается положительное влияние этогопрепарата на гиппокамп, поражению которого придается особое значение при деменциях, нейроны хвостатого ядра и коры головного мозга, а также на клетки Пуркинье мозжечка [25]. Причем нимодипин способен препятствовать гибели нейронов вследствие как некроза, так и апоптоза [21]. Имеющиеся данные свидетельствуют об эффективности этого препарата при болезни Альцгеймера, причем помимо положительного клинического эффекта нимодипин, возможно, способствует замедлению прогрессирования этого заболевания [37]. Любопытно заметить, что подобный эффект носит дозозависимый характер, проявляется при использовании препарата в суточной дозе 90 мг и не отмечен при его использовании в дозе 60 мг/сут [37]. В литературе имеются сведения о возможности назначения и более высоких доз нимодипина – до 180 мг/сут [13].

Основанием к применению нимодипина при деменциях являются нарушения кальциевого гемостаза в нейронах при нормальном старении и при болезни Альцгеймера, причем эти нарушения наиболее выражены в нейронах гиппокампа (при болезни Альцгеймера) и в клетках Пуркинье мозжечка (при нормальном старении) [23; 25].

На фоне лечения нимодипином отмечается улучшение мнестических и других когнитивных расстройств у пациентов с деменцией [15, 19], хотя это подтверждают не все авторы [7]. В частности, у больных с выраженным когнитивным дефектом, обусловленным мультиинфарктной деменцией, препарат не показал преимуществ по сравнению с плацебо [7]. Поскольку сосудистая деменция по своим патогенетическим и клиническим особенностям является весьма гетерогенным состоянием, представляет интерес дифференцированный подход к данной категории больных. В частности, как показало исследование Scandinavian MultiInfarct Dementia Trial, использование нимодипина эффективно при субкортикальном типе сосудистой деменции и малоэффективно при мультиинфарктной деменции [30]. Проведенное в последующем многоцентровое исследование подтвердило полученные ранее данные – у пациентов с субкортикальной сосудистой деменцией, получавших нимодипин, отмечено улучшение когнитивных функций и уменьшение поведенческих расстройств [31].

Следует заметить, что у больных с субкортикальным типом сосудистой деменции, как правило, имеются артериальная гипертензия и признаки (клинические и инструментальные) сосудистого поражения глубинных отделов белого вещества полушарий головного мозга с сохранностью коры. Клинически субкортикальный тип характеризуется наличием двусторонней пирамидной симптоматики, чаще – в ногах; могут выявляться нарушения ходьбы, недержание мочи, гемипарез, дизартрия, положительные аксиальные рефлексы, насильственный плач и смех, паркинсонизм и депрессия. При нейропсихологическом исследовании выявляются замедление психических процессов, нарушения исполнительных функций, аспонтанность и апатия.

Сходный когнитивный дефект может отмечаться при других заболеваниях, приводящих к поражению фронтосубкортикальных отделов (двигательных, дорсолатеральных префронтальных, передней цингулярной): болезни Паркинсона, прогрессирующем надъядерном параличе, хорее Гентингтона, демиелинизирующих заболеваниях, травматических повреждениях и опухолях головного мозга. Указания на эпизоды острых нарушений мозгового кровообращения в анамнезе отмечаются не во всех случаях субкортикальной сосудистой деменции; ступенеобразное прогрессирование когнитивных нарушений для этого типа не характерно. Развитие субкортикальной сосудистой деменции связано с гемодинамическими нарушениями, повреждением сосудистой стенки, нарушением гематоэнцефалического барьера. У пожилых больных к факторам риска этого типа деменции помимо артериальной гипертензии относят метаболические нарушения – ожирение, сахарный диабет и гиперхолестеринемию, а также курение и низкий уровень образования.

Еще более перспективно использование нимодипина при сосудистых умеренных когнитивных расстройствах. Патоморфологической основой сосудистых умеренных когнитивных расстройств являются лакуны и микроинфаркты (в белом веществе полушарий головного мозга, в области базальных ганглиев, стволе головного мозга и мозжечке), периваскулярные крибриформные изменения и выраженные атеросклеротические изменения церебральных сосудов. Ишемическая шкала Хачинского имеет небольшую ценность у этой категории больных, поскольку в большинстве случаев оценка не превышает четырех баллов [14].

В большинстве исследований нимодипин при деменциях назначали в дозе 90 мг/сут, и лишь в одном исследовании – 180 мг/сут [25]. Kanowski S. и соавт. [19] применяли нимодипин в дозе 90 мг/сут в течение 3 месяцев в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с деменцией. Помимо ведущего в клинической картине заболевания дисмнестического синдрома у больных, вошедших в это исследование, отмечены аффективные расстройства, депрессия, апатия, нарушения внимания, бессонница, эпизоды ночной спутанности, тревожность. Динамика состояния больных оценивалась с помощью шкалы SCAG (Sandoz Clinical Assessment Geriatric), отражающей когнитивные, аффективные, социальные и соматические нарушения, шкалы оценки поведенческих расстройств, а также тестов на память и внимание. Показатели у больных, принимавших нимодипин, через 3 месяца терапии оказались достоверно выше таковых пациентов, которые принимали гидергин или плацебо, причем это касалось как когнитивной, так и поведенческой сфер.

О достоверном увеличении показателей психометрических и поведенческих шкал по сравнению с плацебо сообщают Ban T. и соавт. [6], также применявшие нимодипин в течение 3 месяцев у 178 больных. В качестве шкал использовали SCAG, Wechsler Memory Scale, Краткую шкалу оценки психического статуса и шкалу депрессии Гамильтона. Различия между показателями пациентов, получавших нимодипин, и тех, кто получал плацебо, были статистически достоверны по всем указанным шкалам. Препарат показал свою эффективность при постинсультных когнитивных расстройствах [36]. У пациентов, которым нимодипин назначали в дозе 90 мг/сут в течение 12 недель после перенесенного ишемического инсульта, отмечен более высокий балл по тестам, оценивающим мнестические функции [36]. Помимо когнитивных функций на фоне терапии нимодипином может уменьшаться выраженность депрессии, что связывают с влиянием этого препарата на уровень соматостатина [13].

Препарат характеризуется хорошей переносимостью [10, 31, 36], побочные эффекты отмечаются менее чем в 10 % случаев и заключаются в головокружении, снижении артериального давления, головной боли, общей слабости, диспепсии и запорах [25]. Существенного влияния на частоту сердечных сокращений, лабораторные показатели, а также частоту возникновения остеопороза нимодипин не оказывает [13]. Особую значимость это имеет в гериатрической практике у больных, для которых характерна полиморбидность [10]. Любопытно заметить, что частота возникновения побочных эффектов у пациентов, получающих нимодипин, аналогична частоте побочных эффектов, возникающих при приеме плацебо.

Заключение

Положительный терапевтический эффект нимодипина при деменциях различной этиологии способствовал широкому применению этого препарата в повседневной практике. Однако в большинство исследований, посвященных изучению эффективности нимодипина при когнитивных нарушениях, включались пациенты с деменцией. Между тем следует подчеркнуть, что более перспективным представляется использование нимодипина у лиц с преддементными когнитивными нарушениями. Эффективное лечение патологического процесса на более ранних стадиях, в т. ч. умеренные когнитивные расстройства, помимо улучшения качества жизни больных, вероятно, может предотвращать дальнейшее прогрессирование когнитивных расстройств, а также дает больше шансов на успех, нежели лечение собственно деменции.

Информация об авторе:
Дамулин Игорь Владимирович – доктор медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней ММА им. И.М. Сеченова.
Тел. (499) 248-63-00, e-mail: damulin@mmascience.ru