Рак молочной железы (РМЖ) у мужчин является относительно редким заболеванием с распространенностью менее 1 % от числа этих опухолей у женщин. Несмотря на то что первое описание “мужского” РМЖ было сделано английским хирургом Джоном из Адерне еще в 1307 г., только в XX столетии появились сообщения о больших сериях наблюдений этих опухолей. Редкость этого заболевания у мужчин обусловливает немалое количество врачебных ошибок при его диагностике и лечении.

На долю РМЖ у мужчин приходится около 0,7 % всех случаев РМЖ в США. Эта доля такая же, как в Великобритании, и мало изменилась за последние 20 лет. Более высокий удельный вес “мужского” РМЖ (2,4 %) наблюдается в Западной Африке [1]. Необычайно высока его частота в Замбии, где 15 % всех опухолей молочной железы приходится на мужчин. В Виржинии (США) также имеет место непропорционально высокий процент РМЖ среди чернокожих мужчин (24 %) по сравнению с женщинами (16 %) [2, 3].

Число наблюдений РМЖ у мужчин в различных клиниках обычно не превышает 50. В НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова на 6200 больных злокачественными опухолями молочной железы 53 (0,85 %) случая пришлись на рак у мужчин. Заболеваемость РМЖ у мужчин синхронно варьируется с “женским” РМЖ в различных странах, что косвенно свидетельствует об общности причин. Как и у женщин, частота РМЖ у мужчин чрезвычайно низка в Японии и значительно (в 5– раз) выше в США и Великобритании [4].

Заболеваемость РМЖ у мужчин и, соответственно, риск заболеть имеют четкую возрастную зависимость. Начиная с 30-летнего возраста частота постепенно нарастает: от 0,1 случая на 100 тыс. населения в возрасте 30–4 лет до 6,5 –в возрасте 85 лет и старше (т. е. в 65 раз чаще). Однако описаны один случай РМЖ у 5-летнего мальчика [5] и три – у мужчин моложе 21 года [6]. В США в возрастной группе 35–9 лет РМЖ у женщин встречается в 572 раза чаще, чем у мужчин, но к возрасту 85 лет – только в 34 раза чаще. Более высокое распространение РМЖ наблюдается у мужчин-евреев. Значение ионизирующей радиации как важного канцерогенного фактора доказано многочисленными наблюдениями.

Низкий риск РМЖ у мужчин еще со времен Le Dram (1757) традиционно связывали с минимальными размерами молочной железы. Лишь после выяснения значения эстрогенов и прогестерона в генезе РМЖ стала понятной ограниченность такого суждения. Многие эпидемиологические особенности “мужского” РМЖ схожи с таковыми “женской” опухоли. Частота возникновения РМЖ увеличивается с возрастом, однако у мужчин это происходит на 5–0 лет позже, чем у женщин (если судить по среднему возрасту заболевших).

Некоторые аспекты патогенеза заболевания воспроизводятся на моделях опухолей молочной железы у крыс. В линиях крыс с высокой частотой РМЖ у самок удается добиться явного учащения развития опухолей и у самцов после их феминизации с помощью введения экзогенных эстрогенов. Определенные признаки феминизации встречаются и у мужчин, больных РМЖ. Так, гинекомастия с дуктальной гиперплазией эпителия ассоциируется с развитием РМЖ у 5–8 % заболевших мужчин. Феминизация явно увеличивает риск РМЖ у мужчин безотносительно к тому, являлась ли она обусловленной генетически или вызванной введением гормонов (эстрогенов), или связанной с гипогонадизмом. Мужчины с синдромом Клайнфельтера (гинекомастия, асперматогенез, увеличенный уровень фолликулостимулирующего гормона и наличие XXY секс-хромосомы) характеризуются высоким риском РМЖ (относительный риск достигает 66,5).

Первичный РМЖ иногда возникает у мужчин, получавших эстрогены по поводу рака предстательной железы [2]. РМЖ наблюдается также у мужчин с гипофизарной пролактиномой и избыточной выработкой в организме эстрогенов [1]; предрасполагающим фактором может быть и гипогонадизм. В ряде исследований выявлена высокая частота перенесенного орхита у мужчин, больных РМЖ.

Как и у женщин, у мужчин наблюдается семейная предрасположенность к РМЖ, при этом относительный риск РМЖ выше в тех случаях, когда у родственников I степени (безотносительно к полу) РМЖ выявлен в возрасте до 45 лет. Риск увеличивается и в техслучаях, когда у многих родственников наблюдался РМЖ. Пропорция риска схожа в отцовской и материнской линиях.

BRCA1 и BRCA2 – гены, ответственные за предрасположенность к РМЖ как у женщин, так и у мужчин. У женщин мутации в этих генах обусловливают 40–70 %-ный риск развития РМЖ в течение жизни. У мужчин данные мутации также увеличивают риск развития РМЖ, хотя и не в той степени, как у женщин [7–11]. При генетическом исследовании семей с высоким риском РМЖ у 10–16 % мужчин с РМЖ были выявлены BRCA1мутации [8, 9]. В популяции мужчин с РМЖ без семейного анамнеза BRCA1-мутации встречались гораздо реже – 0–4 % [9–11]. Мутации в генах BRCA2 у мужчин с РМЖ встречаются чаще – в 4–16 % случаев [10–12]; наибольшая распространенность этих мутаций наблюдается в Исландии, где они встречаются у 40 % мужчин с РМЖ [13]. Существует тенденция к возникновению РМЖ у мужчин с BRCA2-мутацией в более молодом возрасте, при этом отмечается низкая выживаемость [14]. В связи с большой распространенностью мутаций у мужчин с РМЖ, генетическое консультирование и обследование должны применяться рутинно. Таким образом, как наследственная предрасположенность (особенно мутация гена BRCA2), так и особенности окружающей среды (питание, ионизирующая радиация, “экзогенные” гормоны) имеют значение в генезе РМЖ у мужчин.

Сложности диагностики усугубляются тем обстоятельством, что РМЖ у мужчин приходится дифференцировать от большой группы заболеваний этого органа, объединенных общим названием “гинекомастия”. При этом нередко рак принимают за гинекомастию, ошибочно назначают “патогенетическую” гормонотерапию андрогенами, которая в еще большей степени стимулирует рост и метастазирование злокачественной опухоли. Считается, что 30–0 % случаев РМЖ у мужчин развиваются на фоне гинекомастии, в частности ее узловатой (очаговой) формы.

При микроскопическом исследовании гинекомастия идентифицируется у 27–2 % больных РМЖ. Тем не менее нет гистоморфологических доказательств прогрессирования гинекомастии в рак. Несмотря на то что гинекомастия –частое заболевание у взрослых мужчин, мы не располагаем убедительными данными о переходе гинекомастии в РМЖ. Некоторые профессиональные вредности могут вызывать неблагоприятный эффект. Анализ профессий больных РМЖ указывает на высокую частоту хронической подверженности воздействию высоких температур у рабочих сталепрокатных станов, домен, вальцовщиков. Считается, что воздействие столь высокой и постоянной температуры может оказывать подавляющее влияние на тестикулярную функцию, потенцируя развитие РМЖ [1].

Тестикулярные гормональные факторы, как представляется, играют важнейшую роль в возникновении РМЖ у мужчин. Осложнение паротита (свинки) в виде паротидного орхита у мужчин 20 лет или старше увеличивает риск возникновения РМЖ, хотя другие вирусные инфекции не приводят к увеличению заболеваемости РМЖ. Наличие инфекционного орхита встречается в анамнезе у 8 % мужчин, больных РМЖ, и у 2 % больных гинекомастией [1].

Вместе с тем роль гормональных факторов в патогенезе РМЖ у мужчин остается не вполне ясной. Существуют доводы в пользу эстрогензависимости этого опухолевого процесса, что согласуется с высокой частотой обнаружения рецепторов эстрогенов в опухоли. РМЖ нередко развивается у больных синдромом Клайнфельтера, для которого характерны двусторонняя гинекомастия, аспермия и тестикулярная гипоплазия в сочетании с высоким уровнем экскреции гонадотропинов. В отличие от гинекомастии эстрогенного генеза при синдроме Клайнфельтера в молочной железе гиперплазирована ткань между протоками, тогда как под влиянием эстрогенов происходит гиперплазия самих протоков.

В табл. 1представлены ретроспективные данные о частоте некоторых сопутствующих и предшествующих заболеваний при РМЖ у мужчин.

Таблица 1. Сопутствующие и предшествующие заболевания при РМЖ у мужчин (НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова).

В настоящее время можно говорить о следующих определяющих условиях в генезе РМЖ у мужчин:

- наличие андрогенной недостаточности, наблюдаемой в андропаузе, при крипторхизме, вторичной тестикулярной атрофии, а также нарушение обмена андрогенов и эстрогенов при циррозе и печеночной недостаточности, вызванной хронической интоксикацией (профессиональной, медикаментозной и т. п.);

- избыточная эстрогенная стимуляция при введении массивных доз эстрогенов (например, при доброкачественной гиперплазии и раке предстательной железы), а также у пациентов с гиперфункцией коры надпочечников (с триадой – ожирение, артериальная гипертензия, сахарный диабет), опухолью яичка или феминизирующей опухолью надпочечников.

В новом руководстве Singletary E. [15] предложена следующая классификация этиологических факторов РМЖ у мужчин:

Генетические факторы:

1. Наличие РМЖ в семье у кровных родственников.
2. Принадлежность к группе евреев-ашкенази.
3. Мутация BRCA2-гена.
4. Синдром Клайнфельтера.
5. Андрогенная недостаточность.

Факторы окружающей среды:

1. Ионизирующая радиация.
2. Поступление или прием эстрогенных препаратов с пищей или по поводу различных заболеваний.
3. Занятость в парфюмерном производстве или сталелитейной индустрии.
4. Работа вблизи высоковольтных линий передач.

Предшествующие заболевания:

1. Различная патология яичек, вызывающая снижение их функции.
2. Перенесенный орхит.
3. Крипторхизм.
4. Гинекомастия.

Другие факторы:

1. Избыточная масса тела.
2. Высокий социально-экономический уровень жизни.
3. Отсутствие детей.

Диагноз РМЖ у мужчин в далеко зашедших стадиях устанавливается без особого труда. Однако на ранних стадиях при диагностике возникают не меньшие трудности, чем у женщин. Тем не менее само обследование облегчено из-за относительно слабого развития жировой клетчатки и малых размеров молочной железы у мужчин. Сравнительно частое вовлечение в процесс кожи и соска помогает в диагностике. Известная осторожность в заключениях требуется при дифференциации рака и гинекомастии. Гипертрофия молочной железы в юношеском и молодом возрасте обычно не вызывает подозрений на злокачественную природу процесса. Тем более что увеличение железы имеет равномерный характер, придающий ей форму дисковидного, болезненного при пальпации образования с четкими границами, консистенцией эластичной плотности, а не твердого и бугристого, как при раке. В этом возрасте заболевания РМЖ исключительно редки. Возникающая после 45 лет гинекомастия также имеет дисковидную форму и равномерную эластичную плотность железы. В сомнительных случаях приходится выполнять биопсию для уточнения диагноза.

РМЖ у мужчин отличается некоторым своеобразием. Наиболее частым (67,4 %) симптомом является обнаружение опухоли без каких-либо иных признаков болезни. Обычно опухоль располагается под соском или эксцентрично вблизи ареолы, затем захватывает всю ткань железы, сморщивая ее и срастаясь с кожей и соском. Опухоль не достигает больших размеров, обычно не превышает 2 см и редко достигает 5 см. Консистенция опухоли чаще плотная, фиброзная, иногда хряще-подобная. На ранних стадиях можно наблюдать медленнорастущую округлую опухоль эластической консистенции с большим количеством слизи. Возможно, такие опухоли развиваются из предшествующей фиброаденомы. Нередким симптомом (в 10–15 % случаев) являются выделения из соска, преимущественно кровянистые, реже – серозные. Изъязвление кожного покрова наблюдается довольно часто в связи с малым развитием клетчатки и довольно скорым срастанием опухоли с кожей.

Поражение лимфатических узлов – довольно частое (50,9 %) явление, что связано со сравнительно быстрым выходом опухоли за пределы молочной железы и поздним обращением больных к врачу. Обращение пациентов за помощью происходит позже, чем у женщин: продолжительность болезни до обращения к врачу у 68 % больных превышает 6 месяцев, а у 41 % – 1 год (табл. 2). Холдин С.А. [16] и Баженова А.П. [17] наблюдали и значительно более длительные сроки существования опухоли до лечения (от 3 до 30 лет).

Таблица 2. Сроки обнаружения опухоли до обращения к врачу при различных стадиях РМЖу мужчин (НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова).

До недавнего времени считалось, что дополнительные инструментальные методы исследования, в частности рентгеномаммография, не информативны в диагностике гинекомастии и рака из-за малых размеров и значительного фиброзирования молочной железы. В последние годы после появления специальных рентгеновских аппаратов для исследования молочной железы – цифровых маммографов, положение заметно изменилось. Маммои ультрасонографии позволяют дифференцировать рак от диффузных и узловатых форм гинекомастии, а также псевдогинекомастии.

РМЖ у мужчин обычно возникает в протоках. Дольковые карциномы встречаются исключительно редко. Удельный вес инфильтративных протоковых РМЖ достигает 85 %, в то время как внутрипротоковая и папиллярная карциномы встречаются в 5–10 % случаев. Тубулярная и коллоидная карциномы встречаются редко, саркома молочной железы еще реже. Рак Педжета соска имеет такой же клинико-морфологический вид, как и у женщин. При микроскопии гинекомастия выявляется в 40 % случаев РМЖ, однако клинически проявляющаяся гинекомастия редко сочетается с РМЖ.

Во всех случаях РМЖ необходимо исследовать содержание рецепторовэстрогенов и прогестерона (ЭР и ПР). Опухолевую ткань следует передать патологоанатому во время биопсии. При РМЖ у мужчин обнаруживается высокий уровень (до 80 % случаев) рецепторной активности.

Отдаленные результаты лечения РМЖ у мужчин хуже, чем у женщин (табл. 3).

Таблица 3. Отдаленные результаты лечения РМЖ у мужчин (НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, 1990–2002).

Центральная локализация опухоли и близость ее к грудным мышцам диктуют необходимость выполнения радикальной мастэктомии как операции выбора при РМЖ у мужчин. В последние годы, однако, все чаще выполняются т. н. модифицированные мастэктомии (типа Пейти–Дайсона).

Частота местных рецидивов при РМЖ у мужчин после хирургического лечения достигает, по разным данным, 20–26 %, что свидетельствует о необходимости использования лучевой терапии, по крайней мере при IIб и III стадиях рака. Скорее всего высокая частота местных и регионарных рецидивов РМЖ у мужчин (особенно после простой мастэктомии) связана с “центральной” локализацией опухоли, интимным прилежанием и подрастанием опухоли к подлежащим грудным мышцам и грудной стенке.

Сведения об адъювантном лечении РМЖ у мужчин противоречивы. По нашим данным, 5-летняя выживаемость составляла 55 % в группе больных IIб и III стадий, получавших тамоксифен в течение 21 месяца, против 27 % среди “нелеченых” больных. Учитывая высокую эффективность адъювантной химиотерапии при РМЖ II–Ш стадий у женщин, многие авторы рекомендуют применение ее и у мужчин с РМЖ аналогичных стадий, хотя рандомизированных испытаний из-за относительно малого числа больных не проводилось [18].

Панель экспертов по стандартам лечения (Сан-Галлен, 2009) не рекомендует применения ингибиторов ароматазы в адъювантном лечении ЭР + РМЖ у мужчин, считая, что антиэстрогены (тамоксифен) равно эффективны в этом случае [19]. Однако исследования адъювантного применения ингибиторов ароматазы в сравнении с антиэстрогенами у мужчин не проводились.

Метастатические формы РМЖ у мужчин лечат с помощью гормональных манипуляций в течение многих лет. Обнаружение гормональных рецепторов (ЭР, ПР) в 80 % опухолей молочной железы у мужчин стимулировало выбор гормональных воздействий при лечении отдаленных метастазов. В целом достижение объективного ответа (частичного или полного регресса опухоли) обычно сопровождается дальнейшим увеличением выживаемости больных. Так, в госпитале им. М.Д. Андерсона (США) в случаях положительного ответа на орхиэктомию отмечено достоверное увеличение выживаемости. Средняя продолжительность жизни достигала 42 месяцев среди больных, опухоли которых реагировали на орхиэктомию, и лишь 16 месяцев – среди “не ответивших” на нее [20].

Предшествующий ответ на орхиэктомию или другое гормональное лечение является индикатором дальнейшей чувствительности к другим гормональным манипуляциям. Величина же безрецидивного интервала после первичного лечения наилучшим образом коррелирует с вероятностью ответа на последующее гормональное воздействие. Так, при величине безрецидивного периода свыше 12 месяцев около 25 % больных метастатическим РМЖ отвечают на гормонотерапию тамоксифеном. Безотносительно к уровню гормональных рецепторов приблизительно 37,5 % больных распространенным и метастатическим РМЖ положительно реагируют на лечение тамоксифеном с длительностью ремиссии от 8 до 60 месяцев. Аблативная терапия (орхиэктомия) также является эффективным методом лечения, после того как исчерпан эффект медикаментозного лечения тамоксифеном. Удельный вес объективных ответов на билатеральную орхиэктомию достигает 50 %. В недавнем прошлом при наступлении рецидива заболевания после орхиэктомии рекомендовалось выполнение адреналэктомии, эффективной у 80 % таких больных. В последние годы после появления препаратов, ингибирующих функцию надпочечников (экземестан, летрозол, анастрозол), возможности неаблативной терапии метастатических форм РМЖ у мужчин заметно улучшились [21–23].

Гормонотерапия метастатических форм РМЖ у мужчин оказалась более эффективной, чем у женщин. Скорее всего это связано с высоким содержанием ЭР и ПР в клетках опухоли молочной железы у мужчин. В 1987 г. Vorobiof D. [24] описал успешное применение бусерелина при лечении метастазов в легкое у больных РМЖ. Препарат гозерелин, также являющийся аналогом гонадотропин-рилизинггормона, может оказаться эффективным гормональным средством терапии метастазов РМЖ у мужчин [25, 26].

Химиотерапия при лечении РМЖ у мужчин не применяется так широко, как у женщин, в основном из-за того, что эти опухоли обычно хорошо реагируют на гормональные воздействия. Тем не менее регистрируется около 35 % объективных ответов метастатических форм РМЖ у мужчин при применении химиотерапии по схеме Купера (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил, винкристин и преднизолон) или при использовании комбинированной химиотерапии, включающей доксорубицин: схема FAC/FEC (фторурацил, доксорубицин, циклофосфан/фторурацил, эпирубицин, циклофосфан). Частота ремиссий при применениикомбинированной химиотерапии местнораспространенного РМЖ у мужчин почти такая же, как и у женщин.

Таким образом, хирургическое вмешательство в объеме мастэктомии по Пейти–Дайсону является основным методом лечения при РМЖ у мужчин. При II и III стадиях оно дополняется неоадъювантной химиотерапией – схемы FAC, FEC, CAF (циклофосфамид, доксорубицин, фторурацил) или комбинация доцетаксела/паклитаксела с доксорубицином, и послеоперационной лучевой терапией, послеоперационной гормонотерапией препаратом тамоксифен. При обнаружении отдаленных метастазов опухоли рекомендуются различные виды гормонального лечения и химиотерапия (алгоритм выбора последовательных линий лечения представлен на рисунке).

Несмотря на то что прогноз при РМЖ у мужчин хуже, чем у женщин, раннее выявление этих опухолей (до появления метастазов в регионарных лимфатических узлах) приводит к стойкому многолетнему излечению. Поэтому осведомленность населения о возможности возникновения РМЖ у мужчин могла бы иметь важное значение для выявления более ранних стадий рака, поддающихся современному лечению.

Профилактика РМЖ у мужчин в перспективе могла бы быть основана на попытках устранения некоторых “факторов риска”, указанных ранее, а также своевременном выявлении и лечении заболеваний, предрасполагающих к развитию этих опухолей.

Информация об авторах:
Семиглазов Владимир Федорович – член-корр. РАМН, профессор, руководитель хирургического
отдела и отделения опухолей молочной железы ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий.
E-mail: ssemiglazov@mail.ru;
Семиглазов Владислав Владимирович – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой
онкологии СПГбМУ им. академика И.П. Павлова.
E-mail: ssemiglazov@mail.ru;
Дашян Гарик Альбертович – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения
опухолей молочной железы ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий.
E-mail:dgarik@mail.ru;
Палтуев Руслан Маликович – кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения опухолей
молочной железы ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий.
E-mail: paltuev@mail.ru;
Мигманова Наиля Шамилевна – ведущий научный сотрудник отделения опухолей молочной
железы ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий;
Щедрин Дмитрий Евгеньевич – клинический ординатор ФГУ НИИ онкологии
им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий.
Тел. 8 (812) 596-86-03;
Гречухина Ирина Александровна – клинический ординатор ФГУ НИИ онкологии
им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий.
Тел. 8 (812) 596-86-03;
Бессонов Александр Алексеевич – клинический ординатор ФГУ НИИ онкологии
им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий.
Тел. 8 (812) 596-86-03;
Пеньков Константин Дмитриевич – клинический ординатор ФГУ НИИ онкологии
им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий.
Тел. 8 (812) 596-86-03;
Мерабишвили Вахтанг Михайлович – руководитель отдела организации противораковой
борьбы ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологий.
Тел. 8 (812) 596-86-03