Несмотря на очевидный прогресс молекулярной онкологии, появление новых данных о генетических факторах роста и механизмах прогрессирования злокачественных опухолей, снижение смертности от ряда злокачественных опухолей (включая рак молочной железы – РМЖ, рак шейки матки, рак предстательной железы – РПЖ, рак толстой кишки) связываются в первую очередь с внедрением популяционного скрининга. Вместе с тем в 2009 г. представлены результаты клинических исследований т. н. химиопрофилактики некоторых форм злокачественных опухолей (главным образом РПЖ и РМЖ).

Клинические испытания химиопрофилактики РМЖ, основанной на применении антиэстрогенов у лиц высокого риска, проводятся свыше 10 лет, начиная с исследования Fisher и соавт. (2002). Сегодня можно считать доказанным, что превентивный прием антиэстрогенов (тамоксифена или ралоксифена) в течение 5 лет снижает риск возникновения инвазивного рака почти на 50 %. Однако это касается только положительных по рецепторам эстрогенов (РЭ) опухолей. Не отмечается снижение риска возникновения РЭ-негативных опухолей, в основном и определяющих высокую смертность от РМЖ [2, 3]. Определен генетический маркер (полиморфизм гена 2D6), предсказывающий превентивный эффект антиэстрогенов [4]. Пятилетние результаты применения лазофоксифена у 8000 женщин, страдающих остеопорозом, свидетельствует о достоверном снижении у них частоты ЭР-позитивного РМЖ, а также переломов различных костей скелета и кардиологических осложнений. Не отмечено увеличения риска рака эндометрия, что может иметь место при длительном лечении тамоксифеном [5].

Многолетние наблюдения, проводившиеся в клинических исследованиях, сравнивавших адъювантное применение тамоксифена с ингибиторами ароматазы (аримидексом, летрозолом, экземестаном), показали более выраженное снижение риска возникновения рака противоположной молочной железы при назначении ингибиторов ароматазы. Эти данные оказались своего рода моделью для проведения клинических испытаний химиопрофилактики РМЖ с помощью ингибиторов ароматазы в проекте IBIS с участием НИИ онкологии им Н.Н. Петрова.

Представляет интерес обсуждение на ASCO-2009 результатов ряда исследований по оценке значения витамина D в развитии и профилактике РМЖ.

Витамин D играет ключевую роль в гомеостазе ткани молочной железы. Эпителиальные клетки молочной железы обладают всеми необходимыми механизмами для конвертации содержащегося в крови 25(OH)D3 в активный метаболит для внутриклеточного использования. Показано благоприятное модулирующее действие 25(OH)D3 на пролиферацию, дифференцировку и выживаемость клеток, однако оптимальный системный уровень этого соединения в отношении указанных процессов еще не определен. Остается также неясным, снижает ли витамин D риск развития РМЖ или его рецидива. Существует несколько проспективных исследований по данной проблеме, но результаты их выглядят противоречиво [6, 7]. До того как инициировать дополнительные клинические исследования с оценкой заболеваемости раком, необходимо изучить корреляции изменений в экспрессии ключевых генов/биомаркеров с уровнями 25(OH)D₃.

Исследование по химиопрофилактике РПЖ (PCPT) показало 25 %-ное снижение частоты рака у мужчин, до 7 лет принимавших ингибитор 5α-редуктазы финастерид, по сравнению с группой плацебо. Опасения вызывало то обстоятельство, что в группе финастерида наблюдалось увеличение количества опухолей высокой степени злокачественности (Gleason от 7 до10 баллов). Это привело к тому, что врачи стали неохотно обсуждать химиопрофилактику РПЖ со своими пациентами. Последующий анализ результатов PCPT показал, что наблюдаемое увеличение числа опухолей высокой степени злокачественности могло быть ложным. В связи с этим Американское общество клинической онкологии (ASCO) и Американская урологическая ассоциация (AUA) создали совместную экспертную группу по выработке рекомендаций в отношении применения ингибиторов 5α-редуктазы для профилактики РПЖ. Члены группы пришла к заключению, что повышение частоты опухолей высокой степени злокачественности, связанное с приемом финастерида, вероятнее всего обусловлено увеличением чувствительности теста определения простат-специфического антигена (ПСА), нежели истинной стимуляцией указанных новообразований. Однако это мнение все еще не имеет окончательного подтверждения. Кроме того, экспертная группа пришла к заключению, что мужчины без опухолевой симптоматики с уровнем ПСА ≤ 3 нг/мл, которым скрининг с определением ПСА проводится регулярно, получат реальную пользу от приема ингибиторов 5α-редуктазы, т. к. при этом риск РПЖ снижается на 30 % с повышением на 14 % частоты выявления опухолей с высоким значением индекса Gleason [8, 9].

В 2009 г. продолжился отход от широко практиковавшегося ранее принципа планирования лечения злокачественных опухолей, основанного главным образом на клинических и патоморфологических признаках, определявших общий риск рецидива заболевания. Молекулярно-генетические исследования позволили подтвердить значение “старых” и выявить новые биологические мишени, воздействие на которые с помощью соответствующих моноклональных антител и ингибиторов тирозинкиназ позволяет добиться ощутимого терапевтического эффекта при большинстве форм злокачественных опухолей. Таргетные лечебные программы пока вращаются в основном вокруг семейства рецепторов эпидермального (прежде всего HER2) и сосудисто-эндотелиального (VEGF) факторов роста. При этом опухоли различной органной локализации (например, РМЖ и рак желудка), экспрессирующие HER2, могут быть чувствительными к таргетной терапии трастузумабом. Создается впечатление, будто молекулярно-генетические характеристики опухоли важнее ее фенотипических признаков.

Все большее признание получает представление о гетерогенности большинства опухолей и существовании молекулярных подтипов рака, определяемых на основании профиля генной экспрессии. Наиболее полная информация о патогенетическом многообразии опухолей получена в исследованиях, посвященных изучению РМЖ.

Технология генного иерархического анализа пока остается чрезвычайно дорогостоящей и сложной даже для крупных специализированных лабораторий. Однако применение альтернативных иммуногистохимических методик позволяет с большой степенью достоверности выделить основные патогенетические подтипы РМЖ, базируясь на определении экспрессии РЭ, рецепторов прогестерона (РП) и HER2.

Такой упрощенный подход позволяет подразделить случаи РМЖ на четыре основных подтипа:

• люминальный А (РЭ+, РП+, НЕR2-);
• люминальный В (РЭ+ и/или РП+, HER2+);
• базально-подобный (РЭ-, РП-, HER2-);
• HER2/neu – высокоэкспрессирующий (РЭ-, РП-, HER2+).

Поэтому общее планирование лечения и выбор вида неоадъювантной терапии все в большей мере определяются с учетом патогенетической принадлежности РМЖ. В состав неоадъювантной системной терапии начали включать не только цитотоксическую химиотерапию, но и эндокринотерапию, а также т. н. таргетную терапию.

Добавление трастузумаба к предоперационной химиотерапии РМЖ увеличило частоту выполнения органосохраняющих операций (23,0 против 12,5 %; р = 0,008), а у больных с достигнутым объективным ответом на лечение – с 10,8 до 24,7 % (р = 0,02). И самое важное: применение анти-HER2-терапии в дополнение к неоадъювантной химиотерапии у пациенток с HER2+ местно-распространенным или воспалительным РМЖ заметно улучшило показатели 3-летней безрецидивной выживаемости (71 против 56 %; р = 0,013) [10].

В последние годы проведено несколько мультипараметрических анализов генной экспрессии опухолей с целью получения прогностической информации в отношении индивидуального больного: MammaPrint (70 генов), Oncotype DX (21 ген), Роттердамская сигнатура (76 генов) и др. Из всех указанных геномных классификаторов только Oncotype DX признан в качестве рекомендуемого метода при планировании лечения РМЖ [11, 12].

Oncotype DX представляет собой результат полимеразной цепной реакции в режиме реального времени, позволяющей оценить экспрессию 21 гена, включая 16 онкогенов и 5 референтных генов, при помощи экстракции РНК из фиксированных формалином, уложенных на парафин образцов ткани первичного РМЖ. Уровни экспрессии 21 гена рассматриваются при помощи эмпирически полученного, проспективно оцененного математического алгоритма расчета значения шкалы рецидива, которое затем используется для отнесения больной в одну из трех групп в соответствии с ожидаемым риском отдаленного метастазирования (высокий, средний и низкий).

Первоначально анализ был направлен на оценку риска рецидива у пациенток с РЭ/РП-положительными опухолями 1-й или 2-й стадии без метастазов в подмышечные лимфоузлы. Было выдвинуто предположение, что больные, получавшие тамоксифен и имеющие хороший прогноз, могут не подвергаться адъювантной химиотерапии. Предполагалось также, что пациентки с высоким значением шкалы рецидива (ЗШР) должны получать больший положительный эффект от адъювантной терапии по схеме СМF (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил), чем больные с низким или промежуточным ее значением. При ретроспективном и предварительном анализах образцов ткани, полученных от 651 больной, принявшей участие в исследовании NSABP B-20, была установлена статистическая значимость теста Oncotype DX (р = 0,038). Пациентки с опухолями, характеризующимися высоким ЗШР (> 31), имели больший эффект от химиотерапии (относительный риск – 0,26; 95 % доверительный интервал – от 0,13 до 0,53; абсолютное снижение частоты 10-летнего отдаленного метастазирования – 27,6 %, SE – 8,0 %). Больные, опухоли у которых имели низкое ЗШР (< 18), получали незначительную пользу от химиотерапии или вообще не получали ее (относительный риск – 1,36; 95 % доверительный интервал – от 0,46 до 3,78; абсолютное снижение 10-летней частоты отдаленного метастазирования – менее 1,1 %, SE – 2,2 %). При опухолях с промежуточным ЗШР пациентки не получали значимого положительного эффекта от применения химиотерапии, хотя неточность при оценке не позволяет исключить возможность получения клинически значимого эффекта в данной группе. Таким образом, отсутствие полной уверенности в результатах теста ограничивает возможности его практического применения. Также неясно: касаются ли эти результаты лишь применения схемы CMF, или же распространяются на все виды химиотерапии? С учетом этих обстоятельств использование методики Oncotype DX было признано целесообразным для идентификации больных с ЭР-позитивными опухолями без метастазов в лимфоузлы и низким ЗШР, которые могут избежать химиотерапии из-за слишком незначительного ожидаемого положительного эффекта. И наоборот, потенциальное достижение значительной пользы от химиотерапевтического лечения у больных с высоким ЗШР, вероятно, перевесит риски и побочные эффекты от лечения [12].

Необходимо подчеркнуть, что, несмотря на все перечисленные достижения, цитотоксическая терапия не утеряла своего значения в клинической онкологии. На объединенной Европейской онкологической конференции ЕССО-15–ESMO-34 (Берлин, сентябрь 2009 г.) были представлены результаты применения “старых” препаратов (антрациклинов и таксанов), модифицированных с помощью нанотехнологий (пегилированный доксорубицин и NAB-паклитаксел), которые характеризуются более высокой эффективностью и меньшей вероятностью развития побочных токсических эффектов [13].

Большие надежды связываются с новыми препаратами для лечения распространенного РМЖ, такими как эрибулин и аналог эпотилонов иксабепилон) [14].

Продолжительность системного лечения метастатических опухолей остается спорной. Если судить по сообщениям, прозвучавшим на ЕССО-15–ESMO-34, имеется больше доказательств в пользу длительной поддерживающей химиотерапии [15].

Важнейшим событием 2009 г. стала 11-я Конференция по лечению рака молочной железы в Сан-Галлене, на которой были определены стандарты лечения РМЖ на ближайшие два года. На конференции были представлены результаты клинического исследования, проведенного в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова “Прямое сравнение предоперационной химиотерапии (доксорубицин + паклитаксел) с предоперационной эндокринотерапией (ингибиторы ароматазы у постменопаузальных женщин с РЭ-позитивным РМЖ”. В этой работе при указанных режимах лечения были достигнуты одинаковые частоты объективных ответов и показатели 5-летней безрецидивной выживаемости [16]. По решению группы экспертов предоперационная эндокринотерапия (без химиотерапии) была признана приемлемой у постменопаузальных пациенток с РЭ/ПР-положительным РМЖ [17].

Таким образом, генный иерархический анализ подтверждает гетерогенность большинства злокачественных опухолей. Мультипараметрический анализ генной экспрессии позволяет определять степень риска рецидива опухоли с большей точностью, чем традиционный учет клинических и патоморфологических особенностей опухоли. Цитотоксическая химиотерапия сохранила свои позиции в 2009 г. за счет успешного применения модифицированных с помощью нанотехнологий “старых” препаратов (антрациклинов и таксанов), а также появления нового поколения цитостатиков (например, эпотилонов).

Информация об авторе:
Семиглазов Владимир Федорович – член-корр. РАМН, профессор, руководитель хирургического
отдела и отделения опухолей молочной железы ФГУ “НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова” Росмедтехнологий.
E-mail: ssemiglazov@mail.ru