Диагностика поражения печени, вызываемого нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), нередко вызывает затруднения, поскольку на легкое гепатотоксическое действие обычно не обращают внимания, а выраженные нарушения функции печени, как правило, связывают с другими факторами.

В качестве примера приводим историю болезни больной Г. 21 года, у которой 17.06.01 на фоне полного здоровья появилась боль в межфаланговом суставе 1-го пальца правой кисти, прошедшая самостоятельно. После двухнедельного активного отдыха (загорала) в Алуште одновременно с возобновлением боли в этом же суставе заболели лучезапястные и коленные суставы. С 5.08.01 присоединилась лихорадка с подъемами температуры дo 38–39 ‡С, сопровождавшаяся ознобами, выраженной потливостью. Была обследована в поликлинике по месту жительства; анализ крови: гемоглобин – 124 г/л, лейкоциты – 15,6 і 109/л, СОЭ 55 мм/ч, С-реактивный белок (СРБ) положительный; функциональные пробы печени и почек не изменены. Диагностирован ревматоидный артрит и назначены НПВП (кетопрофен, затем диклофенак). Заметного улучшения не было, поэтому больная была госпитализирована в ревматологическое отделение одной из городских больниц, где продолжила лечение диклофенаком по 150 мг/сут. Спустя три недели появились гастралгии, иктеричность склер, желтушность кожных покровов, сонливость. Уровень общего билирубина в 6 раз превысил верхнюю границу нормы, аспарагиновой трансаминазы (АсАТ) – в 3,5 раза. С подозрением на острый гепатит была переведена в инфекционную больницу, где диклофенак отменили, однако маркеры гепатита В, С, А не были обнаружены, посев крови на стерильность роста не дал. Сохранялись подъемы температуры до 38–39 ‡С с ознобами и потливостью. В анализе крови: гемоглобин – 93 г/л, лейкоциты – 16,7 і 109/л, тромбоциты – 356 і 109/л, СОЭ – 51 мм/ч. Показатели общего и прямого билирубина в 4 раза, а АсАТ и аланиновой трансаминазы (АлАТ) в 20 раз превышали верхнюю границу нормы. С 11.10.01 на коже туловища, рук и ног появились единичные папулезно-везикулярные высыпания. Для дальнейшего обследования переведена в терапевтическую клинику, где при поступлении предъявляла жалобы на боли в суставах рук и ног с резким ограничением подвижности в них, ознобы, выраженную слабость. Рост – 163 см, вес – 43 кг.

При осмотре отмечена иктеричность склер, желтушность кожных покровов, везикулезно-папулезная сыпь на коже рук, ног, туловища. Периферических отеков нет. Припухлость проксимальных межфаланговых суставов пальцев кистей, лучезапястных, коленных суставов, резкое ограничение подвижности в крупных суставах. Тоны сердца звучные, ритм правильный. Частота сердечных сокращений – 120 в минуту, артериальное давление – 120/80 мм рт. ст. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Пальпируется безболезненая печень, край которой выступает на 3 см из-под реберной дуги. Селезенка и почки не пальпируются. Подъемы температуры до 38–39 ‡С с ознобами. Со второго дня пребывания в клинике больной был назначен преднизолон в дозе 30 мг/сут, что привело к уменьшению суставного синдрома и снижению температуры. С целью уточнения диагноза проведены дополнительные обследования: маркеры гепатита В и С не выявлены, РНК вируса гепатита А, Д, С не обнаружены. При многократных посевах крови на стерильность роста флоры не обнаружено. Ультразвуковое исследование брюшной полости – правая доля печени больше нормы (152 мм), левая доля увеличена в длину и выступает из-под реберной дуги на 50 мм. Селезенка не увеличена. В анализе крови: гемоглобин – 108 г/л, эритроциты – 3,35 і 1012/л, СОЭ – 20 мм/ч. Анализ мочи: уд. вес – 1025, белок – 0,08 г/л, лейкоциты – 1–3, эритроциты – 0–1. Общий белок – 8,8 г/л, альбумины – 3,4 г/л, общий билирубин – 2,7 мг/дл, прямой билирубин – 2,1 мг/дл, АлАТ – 320 МЕ/л, АсАТ – 84,4 МЕ/л, g-ГТП – 193,6 МЕ/л, СРБ – 2,45 мг/л, антинуклеарный фактор и LE-клетки не обнаружены.

Для уточнения характера патологии проведена биопсия печени: в гистологических препаратах фрагменты ткани печени; 4 портальных тракта небольшого размера; в III зоне ацинуса определены очаги средне- и крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов, выраженный холестаз, некроз гепатоцитов с лимфоцитарно-макрофагальной инфильтрацией и примесью значительного количества эозинофильных лейкоцитов с единичными плазматическими клетками; в одном из фрагментов в III зоне ацинуса наряду с холестазом определены мелкие очажки пролиферации купферовских клеток и фибробластов. В других зонах ацинуса отдельные гепатоциты некротизированы с очаговой лимфо-макрофагальной реакцией. В портальных трактах скудная инфильтрация с примесью эозинофилов. Заключение: токсическое поражение печени с холестазом, протекающее по типу острого гепатита, вероятно лекарственной этиологии.

Биопсия печени осложнилась паренхиматозным кровотечением с падением уровня гемоглобина до 75 г/л, эритроцитов – до 2,71 і 1012/л, для остановки которого потребовался перевод в хирургическое отделение с проведением лапоратомии. Во время операции отмечена повышенная диффузная кровоточивость тканей, генез которой остался неясным (обсуждалась возможность присоединения ДВС-синдрома [диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови], тромбоцитопатии потребления). Обнаружены тромбоцитопения, снижение функции тромбоцитов и высокие титры антител к тромбоцитам.

На фоне лечения преднизолоном в дозе 30 мг/сут проведена массивная инфузионная терапия (2 литра одногруппной эритромассы, 4 литра одногруппной плазмы, 5 доз тромбоконцентрата, 5 доз криопреципитата).

В связи с развившимся двусторонним гидротораксом проведены плевральные пункции с эвакуацией жидкости.

При ультразвуковом контрольном исследовании брюшной полости обнаружена гематома в подпеченочном пространстве размером 4,5 і 3 см неоднородной структуры.

Выписана с диагнозом: ревматоидный артрит типа Стилла–Шофара с системными проявлениями (поражение суставов, лихорадочная реакция, поражение серозных оболочек [плеврит], поражение системы крови [анемия, аутоиммунная тромбоцитопения и тромбоцитопатия]). Острый токсико-аллергический гепатит (лекарственный – непереносимость диклофенака) тяжелого течения. Состояние после паренхиматозного кровотечения, осложнившего биопсию печени, с развитием ДВС, массивной кровезаместительной терапии.

В дальнейшем пациентка переведена на метилпреднизолон, состояние улучшилось; в 2002 г. к терапии добавлен Плаквенил (гидроксихлорохин) по 200 мг/сут, постепенно доза метилпреднизолона уменьшена до 6 мг/сут, а с апреля 2003 г. – до 2 мг/сут. В августе усилились боли в суставах и появилась припухлость локтевых, голеностопных и правого коленного суставов. Анализ крови от 13.08.03: гемоглобин – 116 г/л, лейкоциты – 10,3 і 109/л, СОЭ – 4 мм/ч, общий белок – 90 г/л, альбумин – 35,2 г/л, билирубин общий – 15,0 мкмоль/л, прямой билирубин – 2,3 мкмоль/л, АлАТ – 10,8 МЕ/л, АсАТ – 22,0 МЕ/л. С 20.08.03 доза метилпреднизолона увеличена до 6 мг/сут и добавлен нимесулид по 200 мг/сут (в два приема). В анализе крови от 28.08.03: АлАТ – 75 МЕ/мл (превышение верхней границы нормы в 2,5 раза), АсАТ – 27 МЕ/мл, общий билирубин – 6 мкмоль/л, прямой билирубин – 2,6 мкмоль/л.

В анализе крови от 29.09.03: АлАТ – 117 МЕ/мл (почти в 4 раза выше верхней границы нормы). Нимесулид отменен; продолжено лечение метилпреднизолоном по 6 мг/сут и Плаквенилом по 200 мг/сут.

В анализе крови от 15.12.03: АлАТ – 35 МЕ/л, АсАТ – 15 МЕ/мл, общий билирубин – 12 мкмоль/л, прямой билирубин – 2,7 мкмоль/л, общий белок – 85 г/л, альбумин – 38,3 г/л. Продолжена терапия Плаквенилом 200 мг/сут и метилпреднизолоном 6 мг/сут.

Таком образом, у больной вначале развился диклофенаковый острый гепатит, диагностика которого вызвала определенные затруднения, назначение в последующем нимесулида также сопровождалось нарушением функции печени.

Диклофенак – натриевая соль 2-[2,6-дихлорфенил-амино]-фенилуксусной кислоты, широко применяется для лечения ревматических заболеваний в течение 30 лет. В информационном листке, вкладываемом в каждую упаковку диклофенака, одобренном Фармакологическим государственным комитетом Минздрава России 16.09.1999 (протокол № 86) и, как правило, внимательно изучаемом больным, принимающим этот препарат, указано: побочные действия со стороны печени – транзиторное повышение активности трансаминаз в крови, редко – гепатит, в отдельных случаях – фульминантный гепатит. В Регистре лекарственных средств в разделе побочных действий диклофенака можно прочесть: “нарушение функции печени, повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, лекарственный гепатит” [19].Однако в недавнем прошлом считалось, что этот НПВП не вызывает серьезных неблагоприятных реакций и при необходимости может применяться практически постоянно. Среди очень редко встречающихся неблагоприятных реакций отмечены: нерезкие головная боль, тошнота, боли в животе, крапивница, появление эритроцитов в моче [1].

Несколько позже появились сообщения, что терапия диклофенаком, хотя и крайне редко, может осложниться гиперчувствительной реакцией печени с развитием клинических, биохимических и гистологических изменений, в т. ч. фульминантного гепатита [2, 3]. В эксперименте показано, что в дозе 15 мг/кг/сут препарат вызывает типичные признаки первичного или вторичного микрохолестаза у кроликов [4]. Эти данные, с точки зрения клинициста, указывали на необходимость острожного применения диклофенака, особенно при наличии патологии печени. В дальнейшем пришлось признать, что диклофенак обладает гепатотоксическим действием, однако предполагалось, что тяжелые нарушения функции печени, вызываемые им, нечасты: приблизительно 1 на 50–100 тыс. назначений.

В США, где диклофенак начали применять для лечения больных ревматическими заболеваниями в 1988 г., спустя два года описано 7 случаев вызванного им гепатита, в т. ч. с летальным исходом [5]. Симптомы появлялись через несколько недель от начала терапии и исчезали в среднем спустя 4–6 недель после отмены препарата. Поэтому всем больным в период лечения диклофенаком рекомендуется тщательный контроль функциональных проб печени с немедленной отменой препарата при появлении патологических изменений. В дальнейшем FDA США проведен ретроспективный анализ зарегистрированных с ноября 1988 по июнь 1990 г. 180 случаев гепатотоксичности, связанной с диклофенаком. В 79 % случаев признаки гепатотоксичности отмечены у женщин, 71 % пациентов был старше 60 лет, 120 (67 %) больных имели соответствующую симптоматику и нарушения лабораторных показателей, у 90 – была желтуха. Гепатоцеллюлярные повреждения отмечены в 68 % случаев. Патологические изменения проявлялись через месяц от начала терапии у 24 % пациентов, через 3 месяца – у 63 %, через 5 месяцев – у 85 %. У 3 % больных латентный период был более 12 месяцев [6].

Позже были подробно описаны клинические признаки [7–9], данные гистологии и ультраструктура гепатита, вызванного диклофенаком. Симптомы могут появиться в промежутке от недели до 11 месяцев после начала лечения и включают желтуху, кожный зуд, лихорадку, гастралгии, тошноту, рвоту и кожную сыпь; уровни билирубина и щелочной фосфатазы умеренно повышаются; уровни трансаминаз часто заметно повышены. В большинстве случаев это происходит в результате токсического воздействия метаболитов препарата, редко – связано с реакциями гиперчувствительности. При обычной микроскопии биоптатов печени отмечены признаки неспецифического гепатита, при электронной микроскопии – повреждения, типичные для лекарств или токсинов. Последнее важно, поскольку позволяет отличить гепатит лекарственного генеза от других его форм [10].

Австралийские исследователи сообщили о повреждениях печени, связанных с применением диклофенака у 26 больных, длительность лечения препаратом при этом варьировалась от 6 до 417 дней (в среднем – 76 дней). Наиболее частыми симптомами были желтуха, гепатомегалия, анорексия, тошнота. Из биохимических параметров наиболее показательными оказались сывороточные АлАТ и АсАТ, активность которых превышала верхнюю границу нормы в 30–40 раз. Отмена препарата приводила к выздоровлению [11].

Канадские гастроэнтерологи также считают, что гепатотоксичность диклофенака встречается чаще, нежели прежде считалось, поскольку только один врач в течение года диагностировал три подобных случая [12]. При возобновлении терапии диклофенаком у двух больных появились аналогичные предшествовавшим изменения со стороны функциональных проб печени. Индийскими авторами описан случай диклофенакового гепатита у 53-летней больной, подтвержденный биопсией печени и быстрым выздоровлением после отмены препарата [13].

Гепатотоксичность при применении диклофенака колеблется от бессимптомной, проявляющейся лишь повышением активности сывороточных трансаминаз, до характеризующейся значительными повреждениями печени с соответствующей симптоматикой. В английской, французской и испанской литературе опубликована информация о 31 случае вызванных диклофенаком гепатитов с 5 смертельными исходами и сделано заключение об обязательном исключении этиологической роли диклофенака при проведении дифференциальной диагностики острых холестатических гепатитов [14]. При этом подчеркивается необходимость хорошей информированности медицинских работников и больных относительно этого редкого, но потенциально опасного неблагоприятного эффекта диклофенака [15, 16].

К настоящему времени в России опубликованы лишь единичные сообщения о лекарственных повреждениях печени у больных ревматическими заболеваниями [17].

Недавно проведенные исследования показывают, что из-за отсутствия дозовой взаимосвязи и невозможности воспроизведения диклофенакового гепатита на существующих экспериментальных моделях для определения повышенного его риска должны приниматься в расчет факторы индивидуальной специфической чувствительности больных к диклофенаку [18]. Речь, в частности, идет о метаболических факторах, влияющих на гидроксилирование и конъюгирование диклофенака с глюкуроновой кислотой (биоактивация цитохромов и CYP3A4 и CYP2С9). Очевидно, что в реализации гепатотоксического действия диклофенака участвуют как окислительный стресс (предположительно вызываемый радикалами катионов препарата), так и повреждение митохондрий (фотофоретическая активность и открытие переходных пор) – отдельно или в комбинации. В некоторых случаях в процесс вовлекаются иммунные механизмы. Идентификации специфических факторов риска позволяют выделить группу пациентов повышенного риска и улучшить прогнозирование диклофенаковой гепатотоксичности.

Вторым НПВП, оказавшим гепатотоксическое действие в нашем наблюдении, был нимесулид.

Этот препарат, разработанный в 1985 г., стал одним из первых НПВП, оказывающих преимущественное действие на циклооксигеназу типа 2 (ЦОГ-2). Первые контролируемые исследования показали, что частота неблагоприятных реакций на фоне лечения нимесулидом не отличается от таковой при приеме плацебо [20]. Среди 22 939 больных артрозом, получавших нимесулид по 100–400 мг/сут в течение 5–21 дня, из-за неблагоприятных реакций лечение было прекращено только в 0,2 % случаев, причем ни у одного их пациентов не наблюдалось повышения уровня печеночных ферментов [21]. В информационном листке, вкладываемом в каждую упаковку нимесулида, одобренном Фармакологическим государственным комитетом Минздрава России 24.09.1998, указано, что препарат обычно не вызывает побочных эффектов. В редких случаях могут наблюдаться тошнота, рвота, боль в желудке, диарея, зуд, крапивница, бронхоспазм. Даже в 10-м выпуске Регистра лекарственных средств России нет никаких указаний на возможное гепатотоксическое действие препарата. О том, что нимесулид повышает активность “печеночных” трансаминаз, можно узнать только из Руководства по рациональной фармакотерапии ревматических заболеваний [22] и инструкции по медицинскому применению препарата Апонил (нимесулид), одобренной ФГК МЗ РФ.

Однако в зарубежной печати сообщения о гепатотоксичности нимесулида стали появляться еще в конце прошлого столетия, причем у некоторых больных поражение печени было тяжелым, с развитием печеночной недостаточности [23, 24]. К 1998 г. опубликованы сведения о 25 случаях гепатотоксичности нимесулида [25]. Изучив фармакокинетику нимесулида и сопоставив ее с безопасностью препарата, британские исследователи отметили, что патология печени при его назначении наблюдается практически с такой же частотой, как и при лечении другими НПВП [38].

Испанские исследователи, описав очередной случай гепатита, вызванного приемом нимесулида, с учетом тяжести патологии рекомендуют отменять препарат при появлении лабораторных признаков нарушения функции печени и в дальнейшем тщательно ее контролировать [26]. В другой публикации из Испании сообщается о 66-летней больной гонартрозом, у которой через шесть недель лечения нимесулидом в дозе 200 мг/сут развился лекарственный гепатит, а при эндоскопии обнаружены 4 острые язвы: 3 – в желудке и 1 – в пилорическом канале [27].

Израильские специалисты, описав случай острого гепатита, вызванного нимесулидом у 54-летней женщины, страдавшей болями в спине, также подчеркнули важность контроля функциональных проб печени после начала лечения этим препаратом [28]. Из Швейцарии поступило сообщение о 57-летней женщине, у мершей от печеночной недостаточности, вызванной нимесулидом, который она принимала по поводу люмбаго.

Анализируя имеющиеся публикации о тяжелых повреждениях печени, вызванных нимесулидом, авторы отмечают следующие их особенности: длительность терапии – от 7 до 180 дней (в среднем 60 дней), основным проявлением является желтуха (в 90 % случаев), чаще наблюдаются у женщин (84 %), средний возраст которых – 62 года [29]. В Турции 18-летний подросток был госпитализирован с лекарственной желтухой, возникшей после трех дней лечения нимесулидом. Спустя две недели после отмены препарата все лабораторные показатели нормализовались. Авторы рекомендуют с первых дней применения нимесулида регулярно контролировать печеночные трансаминазы [30]. За несколько лет до этого эпизода компания Helsin Healthcare, разработавшая нимесулид, уже располагала информацией о 195 случаях развития гепатотоксических реакций, связанных с этим препаратом, причем 123 случая квалифицировались как “серьезные” [31].

Нимесулид относится к производным сульфонамида, активные метаболиты которого могут вызвать повреждения митохондрий у чувствительных людей, а генетические и негенетические факторы способствуют их клиническому проявлению [32]. В настоящее время контролирующие органы Финляндии, Испании, Израиля, Португалии, Турции приняли решение о приостановке продаж нимесулида в аптечной сети своих стран до выяснения реального состояния проблемы его гепатотоксичности. Странам – членам ЕС по этой же причине было предложено приостановить использование нимесулида в клинической практике [33]. Напомним, что в опубликованных менее 10 лет назад данных о 4945 больных, лечившихся нимесулидом, особое внимание обращалось на отсутствие неблагоприятных реакций со стороны печени и почек [34].

Следует отметить, что гепатотоксичность НПВП достаточно сложно изучать, поскольку отсутствуют характерные клинические симптомы, а оцениваемые биохимические показатели функционального состояния печени не специфичны и могут отражать цитолиз, холестаз или смешанные нарушения. Поэтому вызываемые НПВП изменения лабораторных показателей схожи с наблюдающимися при обычных заболеваниях печени. Кроме того, для большинства больных, получающих НПВП, остается неясным значение контроля рутинных печеночных функциональных тестов, поскольку нет данных о том, что в отсутствие соответствующих клинических симптомов их изменения могут быть связаны с серьезной гепатотоксичностью НПВП [35].

В настоящее время в МКБ 10-го пересмотра [36] лекарственные поражения печени – идиосинкратическая (непредсказуемая) болезнь печени и токсическая (предсказуемая) болезнь печени – включены в раздел К71 “Токсическое поражение печени”, который имеет следующие рубрики:

• К71.0. Токсическое поражение печени с холестазом:
• холестаз с поражением гепатоцитов;
• “чистый” холестаз.
• К71.1. Токсическое поражение печени с печеночным некрозом:
• печеночная недостаточность (острая) (хроническая);
• обусловленная лекарственными средствами.
• К71.2. Токсическое поражение печени, протекающее по типу острого гепатита.
• К71.3. Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического персистирующего гепатита.
• К71.4. Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического лобулярного гепатита.
• К71.5. Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического активного гепатита.
• К71.6. Токсическое поражение печени с картиной гепатита, не классифицируемого в других рубриках.
• К71.7. Токсическое поражение печени с фиброзом и циррозом печени.
• К71.8. Токсическое поражение печени с картиной других нарушений печени:
• с очаговой узелковой инфильтрацией;
• с печеночными гранулемами;
• пелиоз печени.
• К71.9. Токсическое поражение печени неуточненное.

При необходимости классифицировать НПВП, вызвавший поражение печени, дополнительно используется код внешних причин, класс ХХ-Y45 – анальгезирующие, жаропонижающие и противовоспалительные средства [37]. Пользуясь этими кодами, можно установить частоту гепатотоксичности применяемых нами лекарственных препаратов, что имеет существенное значение для разработки профилактических мероприятий.

Следует помнить, что риск возникновения вызываемого НПВП поражения печени возрастает у больных:

• более старшего возраста;
• со сниженной функцией почек;
• при полипрагмазии;
• при применении высоких доз;
• при длительном и бесконтрольном применении лекарств;
• при наличии гипоальбуминемии, способствующей повышению в крови концентрации несвязанного препарата.

Таким образом, вышеописанный случай показал, что своевременное распознавание вызываемого НПВП поражения печени имеет очень важное клиническое значение, поскольку повышение уровней АлАТ и АсАТ, наблюдаемое при применении НПВП, в частности нимесулида и диклофенака, особенно сопровождающееся повышением уровня билирубина, может прогрессировать вплоть до развития некроза гепатоцитов.