Введение

Эпидемиологические данные позволяют констатировать, что всего в мире насчитывается около 350 млн человек, имеющих признаки хронической HBV-инфекции. Эпидемиологические исследования, проведенные в США, демонстрируют, что 1,25 млн человек имеют позитивные тесты на HBsAg с длительностью персистенции более 6 месяцев. Констатируется рост числа циррозов печени и гепатоцеллюлярной карциномы, этиологически связанных с HBV-инфекцией. Все это способствует рассматривать HBV-обусловленный хронический гепатит (ХГВ) как серьезную медицинскую и социальную проблему.

Повсеместное распространение HBV позволяет говорить о высоком (> 8 %), умеренном (2–7 %) и низком (< 2 %) уровнях встречаемости ХГВ. Очевидно, что в развивающихся странах, где зачастую отсутствует какая-либо объективная статистика, этот показатель значительно превышает уровень “высокой” распространенности. HBV передается перинатально, при возможном нарушении целостности кожных покровов и слизистых оболочек; чрезвычайно актуальным остается и половой путь передачи. Основными скриниговыми маркерами HBV-инфекции должны быть HBsAg и anti-HBs, позволяющие судить как о факте наличия инфекции как таковой, так и о напряженности иммунитета в случае вакцинации. Определение anti-HBcore не имеет смысла в случае, если у пациента уже выявлен HBsAg. Существует, однако, определенная популяционная группа людей, в биологических средах которых могут изолированно определяться именно anti-HBcore. Трактовка такой клинико-лабораторной ситуации неоднозначна: необходимо рассматривать ее и как возможный артефакт, и как особую форму HBV-инфекции, когда предположительно титр HBsAg не достигает тех уровней, которые могут определяться даже самой современной аппаратурой. Очевидно, что группа с изолированным определением anti-HBs – это пациенты, нуждающиеся в динамическом обследовании.

Особые популяционные группы пациентов, нуждающихся в прицельном скрининге на наличие HBV-инфекции, могут быть обозначены следующими категориями:

1. Индивидуумы, родившиеся в регионах с высокой презентабельностью HBsAg в популяции: Юго-Восточная Азия, Африка, Средиземноморье, Южная Америка, острова Карибского бассейна, Россия, страны Восточной Европы (особенно Румыния и Венгрия), Турция, районы крайнего Севера и Аляски.
2. Индивидуумы с высоким риском передачи инфекции: сексуальные контакты с HBsAg-позитивным партнером; внутрисемейные контакты, когда имеется HBsAg-позитивный член семьи; наркоманы; лица, ведущие беспорядочную половую жизнь; мужчины-гомосексуалисты; лица, находящиеся или находившиеся в местах лишения свободы; лица с персистирующим повышением уровней АЛТ и АСТ; лица, инфицированные HIV и HCV; пациенты гемодиализных центров; все беременные женщины.

Профилактика HBV-инфекции в популяции

Профилактические мероприятия, направленные на предотвращение развития новых случаев HBV-инфекции, могут быть очерчены тремя глобальными направлениями:

1. Профилактическая массовая вакцинация HBsAg-негативных пациентов.
2. Формирование особых правил поведения среди HBsAg-пациентов.
3. Строжайшее соблюдение общепринятых противоэпидемических мероприятий в учреждениях, где возможны любые контакты, предполагающие возможное (пусть даже минимальное) нарушение целостности кожи и слизистых оболочек (лечебные учреждения, салоны красоты, парикмахерские, тату-салоны, учреждения, занимающиеся предоставлением сексуальных услуг за деньги).

Что необходимо предпринимать и знать пациентам, информированным о наличии у них HBsAg?

1. Сексуальные контакты необходимо осуществлять только с вакцинированными партнерами.
2. С особой тщательностью использовать барьерные методы защиты при сексуальных контактах, если партнер не вакцинирован или не имеет маркеров HBV-инфекции.
3. Иметь строго индивидуальные предметы личной гигиены – зубную щетку, бритвенные принадлежности, маникюрные ножницы.
4. Обрабатывать и защищать (бактерицидный пластырь!) даже незначительные царапины и мелкие ссадины и иные повреждения кожных покровов и слизистых оболочек.
5. Исключено донорство крови, органов для трансплантации, спермы.

В остальном такие пациенты являются обычными членами общества: недопустимо и не имеет никакого смысла изолировать их по месту работы, учебы, детских учреждений! Недопустимо препятствовать обычным внутрисемейным контактам – поцелуям детей, близких, нет никакой необходимости использовать индивидуальную посуду для приема пищи с использованием “особенных” методов ее мытья и обработки.

Особое внимание в плане профилактики HBV-инфекции должно быть уделено младенцам, родившимся от HBsAg-позитивных матерей. Сразу же после рождения новорожденный должен получить дозу специфического иммуноглобулина (HBIG), быть провакцинированным. Подобные мероприятия, как демонстрирует статистика, приводят к успеху в 95 % случаев. Однако эффективность подобных мероприятий значительно снижается, когда мать исходно имеет высокую вирусную нагрузку (HBV ДНК > 8 log₁₀ МЕ/мл).

Определенные вопросы зачастую возникают в отношении профессиональной адаптации специалистов медицинских учреждений, имеющих HBsAg-позитивные тесты. В некоторых странах основным критерием допуска специалистов к проведению медицинских манипуляций априори является определение уровня вирусной нагрузки (от 200 до 20 тыс. МЕ/мл), однако до сих пор не ясно, как часто необходимо использовать этот тест и насколько он корректен.

Основным этапом профилактики HBV-инфекции является вакцинация. Периодичность и сроки HBV-специфической вакцинации оговорены национальными органами здравоохранения во многих странах мира, но нередко они не соблюдаются из-за отсутствия соответствующей материальной базы. Вот почему чрезвычайно важно выяснение самого факта вакцинации, ее обстоятельств и сроков проведения. Теоретически любой индивидуум в случае отсутствия прямых противопоказаний и наличия HBsAg может и должен быть объектом вакцинации, если таковая еще не была выполнена. Особая популяционная группа, нуждающаяся в обязательной вакцинации, – это группа риска, включающая здоровых индивидуумов, находящихся среди лиц с носительством HBsAg; работников медицинских, детских дошкольных и школьных учреждений, пенетенциарных учреждений, учреждений для лиц с отставанием в физическом и умственном развитии. Особого внимания в этом смысле требует и группа пациентов с изолированным определением anti-HBcore. Если в этом случае речь идет об индивидууме, проживающем в регионе с низкой персистенцией HBsAg, и у него в анамнезе отсутствовали факторы риска возможной передачи HBV-инфекции, такой пациент должен быть вакцинирован по полной программе трехкратного введения вакцины по классической схеме.

Эффективность вакцинации должна оцениваться при помощи количественного определения anti-HBs.

Пациентам с HBsAg также необходимо рекомендовать строгую абстиненцию или по крайней мере значительное ограничение потребления алкоголя.

Генотипы HBV

К настоящему моменту идентифицировано восемь генотипов HBV, обозначаемых от A до H; определение генотипа HBV еще не стало рутинным методом в диагностике HBV-инфекции. Однако в ряде случаев определение генотипа HBV могло бы быть принципиальным в отношении решения вопроса о предстоящей терапии. Так, известно, что генотипы А и В HBV значительно лучше отвечают на терапию интерфероном альфа по сравнению с другими генотипами. И в этом смысле рекомендации по внедрению в практику рутинного обследования пациента с хроническим гепатитом В являются совершенно очевидными.

Естественное течение хронического HBV-гепатита

Дефиниции

Хронический гепатит В: хроническое воспалительное заболевание печени, обусловленное персистенцией HBV; ХГВ может быть разделен на две клинико-иммунологические формы: HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный.

Неактивное носительство HBsAg: персистирующая HBV-инфекция без существенного воспалительного повреждения печени.

Самопроизвольное разрешение HBV-инфекции: имевшаяся в анамнезе HBV-инфекция без последующих вирусологических (отсутствие HBV ДНК и HBsAg), биохимических и гистологических проявлений продолжающегося воспалительного процесса в печени.

Острая HBV-инфекция: значительное повышение уровня трансаминаз (более 10 норм с определением маркеров HBV).

Реактивация гепатита В: появление признаков активного воспалительного процесса в печени у пациента, расцениваемого ранее как неактивный носитель.

Клиренс HBeAg: исчезновение HBeAg у пациента, у которого ранее определялся данный маркер.

HBeAg-сероконверсия: исчезновение HBeAg и появление anti-HBe у пациентов, у которых HBeAg ранее определялся.

HBeAg-реверсия: появление HBeAg в сыворотке крови пациента, ранее негативного по данному маркеру и имевшего anti-HBe.

Диагностические критерии

Хронический гепатит В:

1. Определение HBsAg на протяжении более 6 месяцев.
2. Концентрация сывороточной HBV ДНК > 20 тыс. МЕ/мл (10⁵ копий/мл), более низкие концентрации – 2000–20 тыс. МЕ/мл (10⁴–10⁵ копий/мл) свойственны скорее HBeAg-негативному варианту.
3. Персистирующий подъем уровня трансаминаз.
4. Пункционная биопсия демонстрирует среднюю или высокую воспалительную активность.

Неактивное носительcтво HBsAg:

1. Определение HBsAg более 6 месяцев.
2. Отсутствие HBeAg, присутствие anti-HBe.
3. Концентрация сывороточной HBV ДНК < 2000 МЕ/мл.
4. Стабильно нормальный или незначительно повышенный уровень трансаминаз.
5. Отсутствие гистологических признаков воспаления в печени.

Самопроизвольное разрешение HBV-инфекции:

1. Указание в анамнезе или медицинской документации на HBV-инфекцию и наличие в сыворотке крови anti-HBs и anti-HBcore.
2. Отсутствие в сыворотке крови HBsAg.
3. Неопределяемый уровень HBV ДНК.
4. Стабильно нормальный уровень трансаминаз.

Факторы хронизации и прогрессирования HBV-инфекции

Известно, что инфицирование HBV в детском возрасте ассоциируется с достоверно большим числом случаев хронизации, в то время как инфицирование у взрослых ассоциировано в среднем с 8–10 % случаев ХГВ.

Прогрессирование HBV-гепатита связано с такими факторами, как возраст пациента (длительное течение процесса от момента предполагаемого первичного инфицирования), C-генотип HBV, коинфекция с вирусом гепатита D (HDV), вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ I/II), постоянно высокая концентрация HBV ДНК в сыворотке крови. Кроме того, получены убедительные данные об ухудшении течения ХГВ у курильщиков, лиц, злоупотребляющих алкоголем и подвергающихся воздействию афлотоксина. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у лиц с ХГВ определяется семейным анамнезом по ГЦК, пожилым возрастом, HBeAg-реверсией, C-генотипом HBV и степенью виремии. Факт развития цирроза печени сам по себе является значительным и достоверным фактором риска ГЦК: более половины случаев ГЦК на фоне ХГВ ассоциированы со сформированным циррозом. В азиатском регионе длительная персистенция HBeAg – независимый предиктор частоты развития ГЦК у больных ХГВ (в этой группе пациентов всегда определяются значительно более высокие концентрации HBV ДНК).

Коинфекция с HDV

HDV – сателлитный вирус, репликация которого тесно связана с присутствием HBV. HDV/HBV-коинфекция наиболее часто встречается в Средиземноморье, Южной Африке и Южной Америке. Пропаганда здорового образа жизни, массовая вакцинация против HBV привели к значительному снижению частоты вновь регистрируемых случаев HDV-инфекции в Европе и США. HDV-инфекция может встречаться в двух клинических формах: коинфекция – когда заражение HDV происходит одновременно с HBV, и суперинфекция – когда инфицирование HDV происходит на фоне периода более или менее длительной перситенции HBsAg. HDV/HBV-коинфекция ассоциирована со значительно более быстрыми темпами прогрессирования хронического гепатита, развитием цирроза печени, подострой декомпенсации (прогрессирующей печеночно-клеточной недостаточности без цирроза), гепатоцеллюлярной карциномы.

Коинфекция с HCV

HCV-инфекция может быть диагностирована у 10–15 % пациентов с HBV-инфекцией, в основном у лиц, применяющих внутривенные наркотические вещества. Острая HCV/HBV-коинфекция может сокращать период персистенции HBsAg и характеризуется более низким уровнем трансаминаз. В то же время она ассоциируется с достоверным повышением частоты развития фулминантного острого гепатита. Из этого следует важность вакцинации пациентов с HCV-инфекцией, не имеющих маркеров гепатита В.

Коинфекция с ВИЧ

Современные эпидемиологические исследования свидетельствуют, что от 6 до 13 % пациентов с ВИЧ-инфекцией имеют маркеры, свойственные хронической HBV-инфекции, хотя там, где HBV-инфекция является эндемичной, этот показатель может быть существенно выше. Для данной категории пациентов свойственны более высокая вирусная нагрузка по HBV ДНК, значительно более низкие показатели спонтанной сероконверсии по HBeAg, более высокая частота декомпенсации печеночной функции. В дополнение следует отметить, что обострения течения гепатита В у ВИЧ-коинфицированных пациентов ассоциируются со значительным снижением числа CD4+ лимфоцитов, которое может, однако, возвращаться к норме после начала высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Повышение уровня трансаминаз сыворотки крови у пациентов с HBV/ВИЧ-коинфекцией может быть связано и с самой ВААРТ, присоединением цитомегаловирусной инфекции или инфекции, ассоциированной с Mycobacterium аvium. Нередко у пациентов с HBV/ВИЧ-коинфекцией в сыворотке крови в достаточно высоких титрах определяются HBV ДНК и anti-HBcore без наличия HBsAg – так называемая оккультная HBV-инфекция. Вот почему существует строгое правило многократного определения HBV ДНК у ВИЧ-инфицированных пациентов, в сыворотке которых изолированно обнаруживаются только anti-HBcore. Пациенты с ВИЧ-инфекцией, негативные по всем маркерам HBV, должны обязательно вакцинироваться по полной схеме.

Обязательные схемы ведения больных при HBV-инфекции

Пациенты с HBV-инфекцией перед планируемым лечением:

1. Анамнез и физикальное обследование.
2. Семейный анамнез на выявление случаев развития ГЦК.
3. Лабораторные исследования: клинический анализ крови с обязательным подсчетом тромбоцитов, биохимический анализ по профилю “печень”, протромбиновый индекс и международное нормализованное отношение (МНО).
4. Тест на определение профиля по HBeAg и anti-HBe.
5. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) – качественная и количественная (желательно с определением генотипа).
6. Обязательное тестирование на маркеры HCV, ВИЧ I/II, HDV.
7. Определение уровня альфа-фетопротеина.
8. Исследование пунктата печени с определением степени печеночного воспаления и фиброза.
9. В отсутствие маркеров HAV-вакцинация.

Пациенты, не требующие терапии (активное наблюдение: HBeAg +, HBV ДНК > 20 тыс. МЕ/мл при стабильно нормальном уровне АЛТ):

1. Определение уровня АЛТ каждые 3–6 месяцев; периодичность наблюдения можно увеличить, если уровень АЛТ повышается.
2. Если уровень АЛТ в период наблюдения составлял 1–2 нормы, в дальнейшем его необходимо определять не реже 1 раза в месяц. У лиц старше 40 лет с пограничным уровнем АЛТ целесообразно проведение пункционной биопсии печени. Возможна терапия, если данные биопсии демонстрируют умеренное или выраженное воспаление и выраженный фиброз.
3. Если уровень АЛТ > 2 норм, а HBeAg и HBV ДНК > 20 тыс. МЕ/мл в течение 6 месяцев и более, необходимо проводить пункционную биопсию печени и решать вопрос о возможном лечении.
4. Необходимо регулярно (не реже 1 раза в 6 месяцев) осуществлять скрининг на ГЦК.
5. В отсутствие маркеров HAV-вакцинация.

“Неактивные” носители HBsAg

1. Определение уровня АЛТ 1 раз в 3 месяца ежегодно; если уровень АЛТ стабильно нормальный в течение года наблюдения, периодичность обследования может составлять в дальнейшем 1 раз в 6–12 месяцев.
2. Если уровень АЛТ > 1–2 норм, необходимо дополнительно оценивать уровень HBV ДНК и пытаться исключить другие причины возможного повышения уровня трансаминаз. Необходимо провести биопсию, если уровень АЛТ носит пограничный характер, а уровень HBV ДНК периодически приближается к значениям > 20 тыс. МЕ/мл. Возможна терапия, если биопсия демонстрирует выраженное воспаление и фиброз.
3. Необходимо регулярно (не реже 1 раза в 6 месяцев) осуществлять скрининг на ГЦК.
4. В отсутствие маркеров HAV-вакцинация.

Исследование на HBV ДНК

Определение HBV ДНК в сыворотке крови – не только краеугольный камень интерпретации естественного течения заболевания, но и неотъемлемый компонент критериев принятия решения о лечении, а также мониторинга его эффективности. В большинстве лечебных учреждений для определения уровня HBV ДНК в сыворотке крови используется метод ПЦР с нижней границей детекции 50–200 МЕ/мл (250–1000 копий/мл). Верхняя граница определения обычно составляет 4–5 log₁₀ МЕ/мл. Недавнее внедрение в практику метода “ПЦР в реальном времени” значительно расширило диапазон определения HBV ДНК в сторону как минимума (5–10 МЕ/мл), так и максимума (8–9 log₁₀ МЕ/мл). Самая большая проблема при интерпретации уровня HBV ДНК состоит в том, как вообще относиться к данным о виремии. Известно, например, что в небольших количествах HBV ДНК может определяться даже у пациентов с так называемым выздоровлением и появлением anti-HBs, что в отсутствие выраженного морфологического воспаления ставит под сомнение реалистичность клиренса HBV в процессе терапии. Арбитражный показатель виремии 20 тыс. МЕ/мл (> 10⁵ копий/мл) в качестве диагностического критерия ХГВ был выбран Национальным институтом здоровья США в 2000 г. В то же время продемонстрирована возможность выявления и хронического гепатита, и цирроза, и ГЦК у лиц с более низкой виремией. Более того, у ряда пациентов в силу пока не совсем ясных причин возможна динамика виремии от неопределяемого уровня до 2 млн МЕ/мл. Таким образом, данные динамики уровня HBV ДНК становятся значительно более важной и полезной информацией, чем некоторое однократное “референсное” значение виремии.

Биопсия печени

Биопсия печени должна выполняться пациентам с персистирующим уровнем АЛТ и более или менее длительной историей заболевания (нет необходимости в биопсии в течение, например, первого года после документированной острой HBV-инфекции независимо от уровня АЛТ, HBV ДНК и профиля по HBeAg). В остальных случаях врач принимает решение о выполнении биопсии индивидуально, после комплексного, более или менее длительного наблюдения за пациентом, оценивая его соматический статус, динамику показателей трансаминаз, виремии, профиль по HBeAg. Воздержаться от биопсии можно у лиц с “неактивным” носительством HBsAg, а также у пациентов как с anti-HBe и стабильно нормальными показателями при виремии < 2000 МЕ/мл, так и с HBeAg при стабильно нормальных трансаминазах и вирусной нагрузке < 20 тыс. МЕ/мл. А вернее будет сказать, что не следует ставить вопрос о немедленном проведении биопсии печени у указанных категорий пациентов при первых посещениях врача.

Дефиниции типов ответа на противовирусную терапию ХГВ

Биохимический ответ: снижение уровня исходно повышенного уровня АЛТ до нормальных значений.

Вирусологический ответ: снижение уровня HBV ДНК до неопределяемого или потеря HBeAg у пациентов, изначально позитивных по этому маркеру.

Первичное отсутствие ответа (термин не применим к терапии интерфероном альфа): снижение в сыворотке крови уровня HBV ДНК менее чем на 2 log₁₀ МЕ/мл на 24-й неделе лечения.

Вирусологический рецидив: повышение в сыворотке крови уровня HBV ДНК на 1 log₁₀ МЕ/мл и более сразу после отмены лечения в 4-недельный период наблюдения.

Гистологический ответ: уменьшение индекса печеночного воспаления более чем на 2 пункта, отсутствие признаков прогрессирования фиброза по сравнению с данными биопсии, выполненной перед началом лечения.

Состоявшийся (завершенный) ответ: сочетание критериев полных биохимического и вирусологического ответов и потеря HBeAg.

Дефиниции резистентности и феноменов вирусной кинетики в процессе лечения

Вирусологический прорыв: повышение уровня HBV ДНК в сыворотке более чем в 10 раз после достижения вирусологического ответа в процессе продолжающегося лечения.

Вирусологический возврат: повышение уровня HBV ДНК в сыворотке > 20 тыс. МЕ/мл или показателя, предшествующего достижению вирусологического ответа в процессе продолжающегося лечения.

Биохимический прорыв: повышение уровня АЛТ выше нормы после достижения биохимического ответа в процессе продолжающейся терапии.

Генотипическая резистентность: выявление специфической мутации in vitro, сопряженной с назначением нуклеозидного аналога и не определявшейся ранее – до начала терапии.

Фенотипическая резистентность: определяемая in vitro мутация, демонстрирующая ослабление противовирусного действия и связанная с назначаемым нуклеозидным аналогом.

Противовирусная терапии хронического гепатита В

Интерферон альфа (ИФ-А)

ИФ-А обладает прямым противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием. Он также продемонстрировал эффективную супрессию репликации HBV. В различных клинических группах пациентов с ХГВ эффективность ИФ-А неодинакова. Стандартная схема терапии ХГВ предполагает применение ИФ-А по 5–6 млн МЕ ежедневно на протяжении 6–12 месяцев.

При HBeAg-позитивном гепатите ответ на ИФ имеет следующие особенности:

1. Пациенты с интермиттирующим уровнем АЛТ. Это наибольшая группа больных ХГВ. По данным мета-анализа, вирусологический ответ, ассоциированный с применением ИФ-А, значительно выше, чем в контрольной группе нелеченых пациентов. Наилучший ответ достигается у больных с исходно невысокой вирусной нагрузкой и А-генотипом вируса.
2. Пациенты с нормальным уровнем АЛТ. Это лица, инфицированные в детском или юношеском возрасте. HBeAg-сероконверсия встречается среди них не более чем в 10 % случаев терапии ИФ-А.
3. Пациенты азиатского региона. У лиц с нормальным уровнем АЛТ ответ на лечение ИФ-А значительно хуже, чем у европейцев; при повышенном уровне трансаминаз эти больные демонстрируют практически сходную с европейцами частоту вирусологического ответа.
4. Дети. Эффективность ИФ-А сопоставима с таковой во взрослой популяции, однако многие дети получили HBV перинатально и частота HBeAg-сероконверсии у них не превышает 10 %.

При HBeAg-негативном гепатите мета-анализ многих клинических исследований демонстрирует, что частота вирусологического ответа в конце курса терапии ИФ-А может составлять от 40 до 90 % по сравнению с 0–37 % в контрольной группе нелеченых пациентов. Правда и то, что практически половина из получавших ИФ-А пациентов впоследствии демонстрируют рецидив. Имеются данные, что более продолжительная терапия (24 месяца) ассоциирована с меньшей частотой рецидивов по сравнению со стандартными схемами (6–12 месяцев). Также показано, что повторные курсы ИФ-А у пациентов с предшествовавшим рецидивом на его применение может привести к стойкому вирусологическому ответу.

Около 20–40 % пациентов с хроническим HBeAg-негативным гепатитом имеют признаки развивающегося цирроза печени. При наличии признаков декомпенсации терапия ИФ-А сопряжена с рядом серьезных побочных эффектов (усугубление декомпенсации, бактериальный перитонит и т. д.) даже при использовании небольших доз препарата. Однако имеются данные, демонстрирующие эффективность ИФ-А на ранних стадиях цирроза; декомпенсации у таких пациентов в последующем значительно ниже по сравнению с нелечеными больными.

Пегилированный ИФ-А обладает всеми эффектами обычного интерферона, однако в силу особенностей фармакодинамики и фармакокинетики характеризуется более выраженным подавляющим действием на вирусную репликацию. В США для лечения ХГВ разрешен к применению только пегилированный ИФ-А-2а (Пегасис). Частота сероконверсии по HBeAg у позитивных пациентов при его применении может достигать 38 %. Частота комбинированного ответа на лечение (неопределяемый уровень HBV ДНК и нормальный уровень АЛТ) у HBeAg-негативных пациентов может составлять до 20 %. Терапия пегилированным ИФ-А-2а у пациентов с генотипами А и В значительно эффективнее, чем при генотипах C и D.

К побочным эффектам ИФ-А относятся нейтропения, тромбоцитопения, депрессии, кожный зуд и др. У части пациентов имеет место усугубление цитолиза.

Ламивудин (Эпивир 3ТС, Зеффикс)

Монотерапия ламивудином эффективно подавляет вирусную репликацию HBV. HBeAg-сероконверсия после года терапии ламивудином сопоставима по частоте с 16-недельным курсом терапии стандартным ИФ-А, но слабее, чем при годичном курсе лечения пегилированным ИФ-А.

При HBeAg-позитивном гепатите ответ на ИФ имеет следующие особенности:

1. Пациенты с персистирующим уровнем АЛТ. Три крупномасштабных клинических исследования (всего 731 пациент) показали, что больные, ранее не получавшие терапии и принимавшие ламивудин в течение года, демонстрируют от 16 до 18 % сероконверсии по HBeAg по сравнению с 4 % у нелеченых пациентов. Гистологическое улучшение (редукция печеночного воспаления более чем на 2 пункта) встречалось в среднем у 56 % пациентов по сравнению с 23 % в группе контроля. Дальнейшие исследования показали, что частота сероконверсии прямо пропорциональна длительности использования ламивудина.
2. Пациенты с нормальным уровнем АЛТ. В этой группе частота сероконверсии по HBeAg значительно ниже, чем при повышенном уровне АЛТ, и составляет в среднем 17–19 % после трех лет терапии.
3. Пациенты азиатского региона. Ответ на лечение в этой группе, как показали обобщенные данные независимых исследований, схожи с ответом в европейской популяции.
4. Дети. В 52-недельном рандомизированном контролируемом исследовании при применении ламивудина частота сероконверсии по HBeAg достигала в среднем 22 %, превышая ее частоту в группе, получавшей плацебо (р = 0,06). HBeAg-сероконверсия у детей повышалась до 34 % после 2 лет применения ламивудина, а ламивудин-резистентный вариант HBV определялся с частотой 19, 49 и 64 % после 1, 2 и 3 лет терапии этим препаратом.

При HBeAg-негативном варианте ХГВ использование ламивудина, по данным многочисленных исследований, ассоциируется с 65–70 %-ной частотой подавления репликации HBV ДНК в конце первого года терапии. Однако почти 90 % пациентов после отмены лечения демонстрировали возврат репликации вируса. Попытки увеличения продолжительности лечения в целом не влияли на частоту рецидивов после отмены лечения.

У пациентов, резистентных к лечению стандартным ИФ-А, по данным многоцентровых исследований, не было отмечено достоверных различий по частоте HBeAg-сероконверсии при применении ламивудина в режиме монотерапии и в комбинации со стандартным ИФ-А (18 и 13 % соответственно, при использовании плацебо – 12 %).

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ламивудин назначался 651 пациенту азиатского происхождения, позитивному по HBeAg, с виремией более 10⁵ МЕ/мл и проявлениями мостовидного фиброза или цирроза с компенсированной функцией печени. Ухудшение по градации Chaild–Turcotte–Pugh при применении ламивудина и в контрольной группе определялось c частотой 7,8 и 17,7 % (р = 0,001) соответственно, а частота развития ГЦК – 3,9 и 7,4 % (р = 0,047) соответственно. Клинические данные свидетельствуют, что около 51 % пациентов демонстрировали стойкое подавление репликации HBV ДНК после отмены терапии. Таким образом, назначение ламивудина в указанной HBeAg-позитивной популяции пациентов с продвинутой морфологической стадией заболевания представляется весьма оправданным.

У пациентов с декомпенсированным циррозом ламивудин характеризуется хорошей переносимостью и может стабилизировать прогрессирующее ухудшение функции печени, в т. ч. у больных, ожидающих трансплантацию печени. Однако частота развития ГЦК в этой группе пациентов не уменьшалась даже при улучшении функции печени на фоне лечения.

Данные клинических исследований свидетельствуют, что в среднестатистической популяции назначение ламивудина группе пациентов, достигавших сероконверсии по HBeAg в 77 % случаев, сопровождалось комбинированным ответом со средней продолжительностью 37 месяцев (5–46 месяцев). В группах азиатских пациентов этот показатель был несколько ниже, хотя дизайн некоторых исследований свидетельствует, что это, возможно, связано с меньшей продолжительностью лечения в этих группах. В целом же длительность ответа на лечение ламивудином прямо пропорциональна частоте достижения HBeAg-сероконверсии.

Среди HBeAg-негативных пациентов частота сопоставимого по длительности комбинированного ответа после года лечения ламивудином не превышала 10 %.

Важной клинической проблемой является резистентность к ламивудину. Наиболее специфичной и распространенной мутацией, ассоциированной с назначением ламивудина, является мутация в цепи тирозин–метионин–аспартат–аспартат полимеразы HBV ДНК–YMDD-мутация. Генотипическая резистентность может быть выявлена с частотой 14–32 % после года лечения ламивудином и 50–70 % после 5 лет терапии. К факторам, ассоциированным с развитием мутации и, соответственно, резистентности, относятся длительность терапии, высокий уровень HBV ДНК на старте лечения, сохраняющийся высокий уровень виремии на начальных этапах проводимой терапии (отсутствие быстрых темпов снижения виремии). С развитием резистентности связан вирусологический прорыв на фоне терапии, сопровождающийся биохимическим и морфологическим ухудшением.

Обычно ламивудин назначается по 100 мг ежедневно, доза может быть снижена в зависимости от уровня клубочковой фильтрации. Конечная цель лечения HBeAg-позитивного гепатита – сероконверсия в anti-HВe. Обычно после появления антител и исчезновения антигена терапию продолжают в среднем 6–8 месяцев (консолидирующая терапия). Более длительное, но, к сожалению, неопределенное по времени лечение может быть рекомендовано пациентам, у которых не происходит сероконверсии, однако при этом необходимо помнить о селекции мутантных штаммов. Вот почему периодическая детекция ламивудин-резистентных штаммов имеет весьма ценное практическое значение.

Адефовира дипивоксил (Гепсера)

Адефовира дипивоксил – пероральный препарат, пролекарство адефовира, является нуклеозидным аналогом аденозина монофосфата. Обладает способностью ингибировать и обратную транскриптазу, и HBV-полимеразу. В исследованиях in vitro препарат проявлял эффективность в отношении как дикого варианта, так и ламивудин-резистентного варианта HBV.

В исследованиях III фазы, включавших 515 HBeAg-позитивных пациентов, рандомизированных к приему адефовира (10 и 30 мг) или плацебо, продолжительностью 48 недель гистологическое улучшение отмечено у 53 и 59 % больных в группах адефовира против 25 % в группе плацебо (р < 0,001). HBeAg-сероконверсия определена у 12 и 14 % пациентов в группах адефовира против 6 % в группе плацебо. Снижение уровня HBV ДНК в группе плацебо составило 0,6 log₁₀ копий/мл, а в группах адефовира – 3,5 и 4,8 log₁₀ копий/мл соответственно. Нормализация АЛТ определялась в группе плацебо и группах адефовира с частотой 16, 48 и 55 % соответственно (р < 0,001 по сравнению c плацебо). Наиболее приемлемым профилем безопасности адефовир обладал в дозе 10 мг.

Также адефовир 10 мг сравнивался с плацебо в исследовании III фазы, включавшем 184 HBeAg-негативных пациентов. После года терапии в группах адефовира и плацебо гистологическое улучшение отмечено у 64 и 33 % больных (р < 0,001), нормализацию АЛТ – у 72 и 29 % (p < 0,001), неопределяемый уровень HBV ДНК – у 51 и 0 % (p < 0,001). Увеличение продолжительности приема адефовира сопровождалось увеличением числа пациентов с неопределяемым уровнем HBV ДНК до 70 %.

У детей адефовир только начал применяться в рамках клинических исследований.

При декомпенсированном циррозе печени адефовир не может рассматриваться как препарат первой линии.

При резистентности к ламивудину клинические рекомендации у таких больных базируются на данных клинических исследований, включавших 128 пациентов с декомпенсированным циррозом печени и 196 пациентов с трансплантированной печенью и возвратным гепатитом В. У этого контингента больных назначение адефовира ассоциировалось со снижением уровня HBV ДНК на 3–4 log₁₀ копий/мл. Лечение адефовиром в течение 48 недель ассоциировалось с неопределяемым уровнем HBV ДНК и нормализацией уровня АЛТ у 81 % пациентов в пре- и 34 % – в посттрансплантационном периодах. Улучшение по градации Chaild–Turcotte–Pugh в течение года лечения в претрансплантационном периоде отмечено у 90 % пациентов. Увеличение предстоящей продолжительности жизни на год отмечено у 84 % пациентов в пре- и у 93 % – в посттрансплантационном периодах.

При компенсированном циррозе печени добавление адефовира к ламивудину не обеспечивало преимуществ по сравнению с монотерапией адефовиром. У ламивудин-резистентных пациентов добавление адефовира ассоциировалось с достоверно большей частотой развития специфической резистентности к адефовиру.

При ВИЧ/HBV-коинфекции добавление адефовира способствует достоверному и выраженному снижению уровня HBV ДНК, в т. ч. и у пациентов, получающих ламивудин в дозе 150 мг в составе ВААРТ.

Продолжительность периода достижения HBeAg-сероконверсии при применении адефовира составляет в среднем 80 (30–193) недель, длительность сохранения достигнутых результатов изучаются. Частота комбинированного ответа после отмены адефовира, назначавшегося в течение года, составляет немногим более 8 %. Исчезновение HBsAg отмечено у 5 % пациентов, принимавших адефовир в течение 4–5 лет, что не отличалось от популяционной выборки больных, не получавших терапии. В то же время длительная терапия адефовиром ассоциировалась с достоверным улучшением гистологических параметров воспаления и фиброза.

Резистентность к адефовиру развивается по сравнению с ламивудином значительно медленнее и с меньшей частотой. Специфическая мутация, связанная с назначением адефовира, обусловлена заменой аспарагина на треонин N236T и аланина на валин или треонин A81V/T. Суммированные данные 5 исследований, в т. ч. 3 исследований, оценивавших комбинированное использование адефовира и ламивудина, показали, что к 192-й неделе лечения частота развития мутации к аденофиру составляла 19 %. Исследования среди HBeAg-негативных пациентов продемонстрировали развитие генотипической резистентности к адефовиру через 1, 2, 3, 4 и 5 лет в 0, 3, 11, 18 и 29 % случаев соответственно. Последние исследования с использованием модифицированных высокочувствительных и специфичных методов секвенирования показывают возможность развития генотипической резистентности к адефовиру в 20 % случаев уже через год его использования преимущественно среди лиц с исходной резистентностью к ламивудину.

Рекомендуемая суточная доза адефовира для взрослого пациента с нормальной функцией почек составляет 10 мг. Адефовир (по аналогии с ламивудином) следует применять еще в течение 6 месяцев после достижения сероконверсии у HBeAg-позитивных пациентов. Около 30 % больных, не получавших ранее нуклеозидные аналоги, демонстрируют отсутствие ответа на адефовир, выражающееся отсутствием снижения уровня HBV ДНК более чем на 2 log₁₀ копий/мл после 6 месяцев лечения. Предикторами эффективности лечения адефовиром являются генотип HBV и исходная концентрация HBV ДНК.

Основной побочный эффект адефовира – потенциальная нефротоксичность, что требует тщательного динамического исследования функции почек, особенно у пациентов с циррозом печени.

Энтекавир (Бараклюд)

Энтекавир – карбоциклический аналог 2'-деоксигуанозина, ингибирует HBV ДНК тремя различными путями, включая прайминг HBV ДНК полимеразы, обратную транскрипцию негативной цепи HBV ДНК от прегеномной РНК и синтез позитивной цепи HBV ДНК. Исследования, проведенные in vitro, продемонстрировали существенное превосходство противовирусного действия энтекавира над эффектами ламивудина и адефовира как в отношении дикого штамма HBV, так и ламивудин-резистентного.

Клинические рекомендации по применению энтекавира при HBeAg-позитивном хроническом гепатите базируются на результатах клинических исследований III фазы, включавших более 720 пациентов с компенсированной функцией печени, рандомизированных к приему энтекавира 0,5 мг/сут и ламивудина 100 мг/сут. К концу 48-й недели терапии энтекавир обеспечивал существенно лучшие гистологические (72 против 62 %), вирусологические (неопределяемый уровень HBV ДНК методом PCR; 67 против 32 %) и биохимические (68 против 60 %) результаты. Однако сероконверсия по HBeAg в группах пациентов была сходной, составив 21 и 18 % соответственно. У пациентов с сохраняющимся к концу года лечения HBeAg продолжение терапии энтекавиром еще в течение года привело к увеличению частоты сероконверсии еще на 11 %. Неопределяемый методом PCR уровень HBV ДНК на этом сроке лечения отмечен у 81 и 39 % больных соответственно, а нормализация уровня АЛТ – у 79 и 68 %.

Клинические рекомендации по применению энтекавира при HBeAg-негативном хроническом гепатите базируются на результатах исследования III фазы, включавшего 684 пациента с компенсированной функцией печени, которые были рандомизированы к приему энтекавира 0,5 мг/сут и ламивудина 100 мг/сут. К 48-й неделе лечения при применении энтекавира были достигнуты существенно более высокие результаты в отношении гистологического (70 против 61 %), вирусологического (90 против 72 %) и биохимического (78 против 70 %) ответов.

Что касается декомпенсированного цирроза печени и возвратного гепатита В после трансплантации, то исследования, оценивающие профиль клинической безопасности и переносимость терапии энтекавиром в этих группах пациентов, продолжаются.

Продемонстрировано, что наиболее эффективная доза энтекавира в отношении ламивудин-резистентного штамма HBV составляет 1 мг/сут. На примере 286 пациентов с ламивудин-резистентностью, рандомизированных к применению энтекавира 1 мг/сут и продолжению приема ламивудина, продемонстрирована высокая эффективность использования энтекавира у этой категории больных в отношении гистологического (55 против 28 %), вирусологического (21 против 1 %) и биохимического (75 против 23 %) ответов.

Эффективность энтекавира в отношении адефовир-резистентных штаммов HBV продемонстрирована в основном in vitro. В медицинской литературе широкомасштабные исследования с хорошим дизайном, касающиеся оценки эффективности энтекавира у адефовир-резистентных пациентов с ХГВ, пока отсутствуют.

В отношении длительности ответа на терапию энтекавиром известно, что пациенты, у которых HBeAg-сероконверсия произошла в течение первого года лечения этим препаратом, более чем в 70 % случаев оставались негативными на 48-й неделе после отмены лечения. Консолидирующая терапия в исследованиях III фазы не использовалась. Длительность ответа среди HBeAg-негативных пациентов была ниже, но этот показатель был выше, чем у пациентов, получавших, например, ламивудин.

Вирусологический прорыв у пациентов, принимавших энтекавир, к 96-й неделе непрерывного лечения отмечен не более чем у 3 % пациентов. У ламивудин-резистентных пациентов резистентность к энтекавиру развилась в 1 % случаев, в то же время вирусологический прорыв к 48-й неделе лечения отмечен у 7 % пациентов. In vitro показано, что мутации в позициях 169, 184, 202 и 250 не ассоциируются со значительным снижением чувствительности к энтекавиру, но, если эти мутации сочетаются со специфической мутацией к ламивудину, чувствительность вируса к энтекавиру снижается на 1–2 порядка (более чем в 200 раз!). Ламивудин должен быть отменен, если в связи с развившейся мутацией к лечению добавляется энтекавир, поскольку совместное использование двух этих нуклеозидных аналогов существенно повышает риск развития специфической мутации к энтекавиру. В нескольких небольших исследованиях, в основном in vitro, продемонстрирована потенциальная возможность преодоления резистентности к энтекавиру путем назначения адефовира. Кинические исследования среди пациентов этой популяции должны быть продолжены.

Стандартная доза энтекавира у пациентов, ранее не получавших аналоги нуклеозидов, составляет 0,5 мг/сут. У пациентов с резистентностью к ламивудину доза энтекавира должна быть увеличена до 1 мг/сут.

Предиктором ответа на лечение энтекавиром являются вирусная нагрузка и уровень АЛТ на старте лечения; различные генотипы HBV обладают одинаково высокой чувствительностью к препарату. Препарат характеризуется высоким профилем безопасности при достаточно длительном использовании, однако этот профиль продолжает изучаться.

L-дезокситимудин (телбивудин, Тейзека – в США, Сибиво – в Европе)

Телбивудин – L-нуклеозидный аналог с потенциальной противовирусной активностью в отношении HBV. Клинические и экспериментальные исследования продемонстрировали, что по противовирусному действию телбивудин значительно превосходит ламивудин. Однако, как и при применении многих нуклеозидных аналогов, лечение телбивудином может ассоциироваться с развитием специфической мутации, способной иметь перекрест с мутацией к ламивудину. Вот почему монотерапия телбивудином имеет ограниченную роль в лечении ХГВ.

Среди 921 пациента с HBeAg-позитивным ХГВ, рандомизированного к приему телбивудина и ламивудина, неопределяемый методом PCR уровень HBV ДНК отмечен к концу первого года лечения в 60 и 40 % случаев, к концу второго – в 54 и 38 %. Однако достоверных различий по исчезновению HBeAg между группами не было: 26 и 23 % – к концу первого года терапии, 34 и 29 % – к концу второго года.

При HBeAg-негативном ХГВ по результатам клинического исследования, включавшего 446 пациентов, телбивудин превосходил ламивудин по вирусологическому ответу (неопределяемый методом PCR уровень HBV ДНК): 88 против 71 % и 79 против 53 % к концу первого и второго года лечения соответственно. Различие в частоте нормализации уровня АЛТ было достоверным лишь к концу второго года лечения: 75 против 67 %.

Проведенные исследования показали, что специфическая мутация, ассоциированная с телбивудином, встречается с частотой 4,4 и 21,6 % к концу первого и второго года лечения соответственно среди HBeAg-позитивных пациентов и 2,7 и 8,6 % соответственно среди HBeAg-негативных больных. Телбивудин может вызывать мутацию, схожую с таковой при назначении ламивудина, – YMDD, описан только M204I, но не M204V.

Одобренная к применению доза телбивудина при лечении ХГВ составляет 600 мг/сут, доза должна снижаться при выявлении признаков почечной недостаточности и падении скорости клубочковой фильтрации.

Ответ на терапию к 24-й неделе лечения является предиктором эффективности терапии телбивудином, равно как и предиктором развития возможной мутации.

Другие средства терапии ХГВ

Эмтрицитабин (Эмтриба, FTC). Препарат активен в отношении подавления репликации ВИЧ и HBV. Впервые был одобрен к применению для лечения ВИЧ-инфекции как препарат Эмтриба или в составе комбинированного препарата Трудава (в сочетании с тенофовиром). Поскольку в структурном отношении эмтрицитабин весьма схож с ламивудином, его применение может вести к селекции мутантных штаммов вируса, схожих с возникающими при лечении ламивудином. В одном из исследований, включавшем 248 пациентов, назначение эмтрицитабина в дозе 200 мг ежедневно значительное улучшало гистологические показатели (62 против 25 % в группе плацебо), вирусологический (неопределяемый методом PCR уровень HBV ДНК; 54 против 2 %) и биохимический (65 против 25 %) ответы к 48-й неделе лечения. Однако частота сероконверсии по HBeAg не различалась между группами, составив в среднем 12 %. Эмтрицитабин-резистентные мутации по типу YMDD были определены у 13 % пациентов.

Тенофовир (Вириад). Нуклеозидный аналог, разрешенный к использованию в лечении ВИЧ-инфекции как препарат Вириад и в составе комбинированного препарата Трудава (с эмтрицитабином). В структурном отношении тенофовир очень схож с адефовиром. В исследованиях in vitro показано практически идентичное противовирусное действие тенофовира и адефовира. Поскольку тенофовир обладает меньшей потенциальной нефротоксичностью, он может быть использован в более высокой дозе – 300 мг/сут (по сравнению с 10 мг адефовира). Это отчасти может объяснять более высокую противовирусную активность тенофовира. Ретроспективный анализ различных клинических исследований пациентов с ВИЧ-инфекцией, включая больных с HBV-коинфекцией, демонстрирует значительную супрессию HBV ДНК. В проспективном рандомизированном исследовании, включавшем 52 пациента с ВИЧ/HBV-коинфекцией, показано большее подавление HBV ДНК тенофовиром по сравнению с адефовиром. Описаны случаи вирусологического прорыва в случаях замены тенофовира на адефовир у пациентов с HBV-моноинфекцией и, наоборот, достижение стойкого подавления репликации HBV ДНК в случае замены адефовира на тенофовир. Тенофовир хорошо переносится, однако при его использовании отмечены случаи развития синдрома Фанкони и различные варианты почечной дисфункции.

Клевудин. Пиримидиновый нуклеозидный аналог, эффективно ингибирующий репликацию HBV ДНК in vitro и в экспериментах на животных. Клинические исследования показали, что ежедневное использование клевудина в дозе 30 мг в течение 24 недель характеризуется хорошей переносимостью. К концу лечения уровень HBV ДНК был неопределяем при использовании PCR в 59 % случаев среди HBeAg-позитивных пациентов и в 92 % – среди HBeAg-негативных. Данный эффект сохранялся в течение 24 недель после отмены терапии. Однако в сравнении с плацебо клевудин не имел преимуществ в отношении HBeAg-сероконверсии. Потенциально клевудин может вызывать развитие YMDD-вариантов мутаций.

Тимозин. Тимические пептиды могут стимулировать Т-клеточную функцию. Клинические исследования с использованием тимозина демонстрируют удовлетворительную переносимость, однако данные о его эффективности чрезвычайно противоречивы.

Комбинированное лечение

Принципы комбинированной терапии HCV- или ВИЧ-инфекции в настоящее время уже не вызывают никаких сомнений. Однако, преследуя цель повысить эффективность лечения при использовании комбинации нескольких лекарственных средств, необходимо помнить о потенциальном усилении токсичности и увеличении стоимости лечения, а также о возможном нежелательном взаимодействии лекарственных средств друг с другом.

Комбинация ламивудина со стандартным или пегилированным ИФ-А: не продемонстрировано преимуществ перед монотерапией как коротким, так и пегилированным ИФ-А.

Комбинация ламивудина и адефовира: не получено убедительных данных как об усилении противовирусной активности, так и об уменьшении вероятности селекции ламивудин-резистентных мутаций.

Комбинация ламивудина и телбивудина: к настоящему моменту доступны данные только одного исследования, продемонстрировавшего достоверное преимущество такой комбинации перед монотерапией телбивудином по всем параметрам: гистологической динамике, степени супрессии HBV ДНК и нормализации АЛТ.

Кого из больных ХГВ лечить и какие лекарственные препараты использовать?

HBeAg-позитивный ХГВ

1. Уровень АЛТ более 2 норм, биопсия демонстрирует картину умеренного или выраженного гепатита, уровень HBV ДНК > 20 тыс. МЕ/мл. Данная категория пациентов подлежит лечению.

• Лечение может быть отложено на 3–6 месяцев у пациентов с компенсированным заболеванием из-за возможности развития спонтанной сероконверсии в anti-HBe.
• Пациентам с признаками желтухи и персистирующим уровнем АЛТ следует назначать лечение.
• Лечение должно начинаться с уже разрешенных к использованию лекарственных препаратов, но предпочтительнее его начинать с пегилированного ИФ-А, адефовира или энтекавира.

2. Уровень АЛТ в норме или незначительно повышен (< 2 норм). Эти пациенты должны наблюдаться.

• Пункционная биопсия печени желательна у лиц с флуктуирующими или минимально повышенными уровнями АЛТ, особенно если речь идет о пациенте старше 40 лет.
• Лечение можно начинать, только если морфологическое исследование биоптата демонстрирует выраженное воспаление и фиброз (≥ A₂; ≥ F₂).

3. Дети с повышением уровня АЛТ более 2 норм. Данная категория пациентов подлежит лечению, если выявленные биохимические сдвиги сохраняются в течение более 6 месяцев.

• Лечение может быть начато стандартным ИФ-А или ламивудином.

HBeAg-негативный вариант ХГВ (уровень HBV ДНК > 20 тыс. МЕ/мл, уровень АЛТ > 2 норм)

Данная категория пациентов подлежит лечению.

• Пункционная биопсия печени оправданна у пациентов с более низкими значениями HBV ДНК (от 2000 до 20 тыс. МЕ/мл), пограничными или минимально повышенными уровнями АЛТ.
• Лечение может быть начато, если морфологическое исследование биоптата демонстрирует выраженное воспаление и фиброз (≥ A₂; ≥ F₂).
• Лечение должно начинаться с уже разрешенных к использованию лекарственных препаратов, предпочтительнее начинать его с пегилированного ИФ-А, адефовира или энтекавира. Выбор наиболее подходящего из перечисленных препаратов следует проводить с учетом вероятной значительной продолжительности лечения.

Пациенты с отсутствием ответа на ИФ-А (стандартный или пегилированный)

Пациенты данной категории могут быть пролечены нуклеозидными аналогами, если они отвечают приведенным выше критериям.

Пациенты с отсутствием ответа к 6 месяцам лечения (снижение уровня HBV ДНК менее чем на 2 log₁₀ копий/мл) при использовании нуклеозидных аналогов

Лечение у данной категории больных должно быть приостановлено до появления альтернативных методов терапии.

Пациенты с вирусологическим прорывом на фоне терапии нуклеозидными аналогами

• Необходимо тщательно оценить приверженность пациента лечению.
• Обязательно выполнение тестов, направленных на выявление специфических мутаций или перекрестной резистентности (особенно у пациентов, использовавших ранее более одного нуклеозидного аналога).
• Пациентам с вирусологическим прорывом необходимо подобрать приемлемое лечение.
• У пациентов, изначально получавших терапию, в которой не имелось показаний и функция их печени расценивалась как компенсированная, лечение нуклеозидными аналогами в случае развития вирусологического прорыва может быть приостановлено, и они будут нуждаться лишь в динамическом наблюдении. К лечению можно приступить в случае, если будет продемонстрировано прогрессирование воспаления и фиброза по данным биопсии печени.

Лечение пациентов с развившейся резистентностью к ламивудину

• Если начато лечение адефовиром, дальнейшее использование на его фоне уже применявшегося ламивудина (или телбивудина) остается на определенном периоде времени целесообразным ввиду снижения риска реактивации вирусной репликации, печеночного воспаления и возможного развития признаков декомпенсации.
• Если начато лечение энтекавиром, дальнейшее использование ламивудина (или телбивудина) для предотвращения возможной резистентности к энтекавиру нецелесообразно.

Лечение пациентов с развившейся резистентностью к адефовиру

• Если ранее не использовались какие-либо иные нуклеозидные аналоги, возможно добавление ламивудина или энтекавира.
• У пациентов с развившейся ранее резистентностью к ламивудину, когда в качестве замены применялся адефовир, можно возобновить терапию ламивудином, однако продолжительность такого лечения плохо прогнозируема, поскольку можно ожидать селекцию и замещение ламивудин-резистентным штаммом.

Лечение пациентов с развившейся резистентностью к энтекавиру

Возможно альтернативное использование адефовира.

Лечение пациентов с компенсированным циррозом печени

• Лечение должно осуществляться у пациентов с повышенным уровнем АЛТ; у больных с субнормальными значениями АЛТ виремия как критерий старта терапии должна составлять не менее 2000 МЕ/мл.
• Предпочтительнее назначение нуклеозидных аналогов, поскольку инициальное назначение ИФ-А или его отмена в последующем могут ассоциироваться с картиной обострения гепатита. С учетом необходимости длительного лечения предпочтительнее использовать адефовир или энтекавир.

Лечение пациентов с декомпенсированным циррозом

Лечение следует начинать с нуклеозидных аналогов, рассчитывая на быстрое подавление репликации HBV ДНК, снижая риск развития резистентности.

• Ламивудин или адефовир может быть использован в комбинации для снижения риска развития резистентности и достижения быстрой супрессии репликации HBV ДНК. Теоретически ламивудин может быть заменен на телбивудин (в комбинации с адефовиром), однако клинических данных относительно эффективности лечения подобной комбинацией декомпенсированного цирроза в настоящее время недостаточно.
• Энтекавир может рассматриваться в этой ситуации как предпочтительный препарат, однако данных относительно профиля его безопасности и эффективности при применении у указанной категории пациентов недостаточно.
• Лечение пациентов с декомпенсированным циррозом печени должно осуществляться координированно с центром трансплантации.
• Стандартный и пегилированный ИФ-А не должны использоваться у пациентов с декомпенсированным циррозом печени.

Пациенты с “неактивным носительством” HBsAg

Данная категория пациентов не подлежит специфическому противовирусному лечению, но им следует проводить активный мониторинг.

Режимы дозирования противовирусных препаратов

Стандартный и пегилированный

ИФ-А назначаются подкожно

• ИФ-А назначается в дозе 5 млн МЕ ежедневно или 10 млн МЕ через день. Пегилированный ИФ-А-2a назначается по 180 мкг в неделю.
• Рекомендуемая доза стандартного ИФ-А для детей составляет 6 млн МЕ/м² через день, максимально доза может быть увеличена до 10 млн МЕ/м². Пегилированный ИФ-А-2a пока не рекомендован для использования у детей.
• Рекомендуемая продолжительность лечения HBeAg-позитивного гепатита – 16–24 недели при использовании стандартного ИФ-А, а при применении пегилированного ИФ-А-2a – 48 недель.
• Лечение HBeAg-негативного ХГБ осуществляется в течение 48 недель при использовании как стандартного, так и пегилированного ИФ-А.

Ламивудин назначается перорально

• Рекомендуемая стандартная доза ламивудина у взрослых с нормальной функцией почек 100 мг/сут. При снижении клубочковой фильтрации < 50 мл/мин рекомендовано редуцировать дозу препарата.
• Рекомендуемая доза ламивудина у детей 3 мг/кг/сут с максимально возможным ее повышением до 100 мг/сут.
• Рекомендуемая доза ламивудина у ВИЧ/HBV-коинфицированных пациентов должна составлять 150 мг дважды в сутки (300 мг) в составе ВААРТ.

Адефовир назначается перорально

Рекомендуемая доза адефовира у взрослых с нормальной функцией почек должна составлять 10 мг/сут. Доза адефовира должна быть редуцирована при снижении клубочковой фильтрации < 50 мл/мин.

Энтекавир назначается перорально

Рекомендуемая доза энтекавира у взрослых с нормальной функцией почек, не получавших ранее лечение ламивудином, должна составлять 0,5 мг ежедневно и 1 мг ежедневно при резистентности к ламивудину. Доза энтекавира должна быть редуцирована у пациентов со снижением клубочковой фильтрации < 50 мл/мин.

Тельбивудин назначается перорально

Рекомендуемая доза телбивудина для взрослых с нормальной функцией почек составляет 600 мг/сут. Доза телбивудина должна быть редуцирована при снижении клубочковой фильтрации < 50 мл/мин.

Продолжительность лечения нуклеозидными аналогами

HBeAg-позитивный ХГВ

Лечение должно осуществляться до достижения сероконверсии, после чего терапию необходимо продолжить еще в течение 6 месяцев после появления anti-HbeAg.

Необходим тщательный мониторинг состояния больного после прекращения терапии для как можно более раннего выявления возможного обострения.

HBeAg-негативный ХГВ

Теоретически лечение необходимо проводить до исчезновения HBsAg. Однако на практике такой тактики на придерживаются, и к настоящему моменту точных временных критериев длительности терапии HВeAg-негативного гепатита В не разработано.

Компенсированный цирроз печени

Эти пациенты должны получать длительную противовирусную терапию, однако у HBeAg-позитивных больных лечение может быть приостановлено через 6 месяцев после сероконверсии, а у HBeAg-негативных пациентов – после исчезновения HBsAg (теоретически).

Декомпенсированный цирроз печени и возвратный гепатит В после трансплантации

Противовирусная терапия должна проводиться пожизненно в тесном взаимодействии с центром трансплантации.

Пациенты с HBsAg, получающие иммуносупрессивную терапию

Обязательное назначение противовирусной терапии для профилактики реактивации гепатита, несмотря на исходный (перед планируемой иммуносупрессивной терапией) уровень HBV ДНК. В качестве инициирующего лечения может обсуждаться применение ламивудина, назначаемого за 2–4 недели до планируемой химиотерапии, затем на весь период химиотерпии и в течение 6 месяцев после ее окончания. Необходим тщательный мониторинг за уровнем АЛТ и HBV ДНК.

Настоящее сообщение подготовлено и переработано автором по материалам, любезно предоставленным компанией Bristol Mayers Squibb (Lok A, McMachon B. AASLD Practice Guidelines: Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45:507–39).