Акне (вульгарные угри, угревая болезнь) – одно из наиболее частых заболеваний кожи, поражающее до 85 % людей в возрасте от 12 до 24 лет. В возрастных группах 25–34 и 35–44 лет заболеваемость акне составляет 8 и 3 % соответственно. Встречаемость тяжелых форм составляет, по данным разных авторов, 5–14 % от общей заболеваемости акне.

Угри как поражение кожи в подростковом возрасте известны с древних времен. До XVII в. для характеристики этих высыпаний использовались три термина. Ionthos – греческое слово, означающее “бородатый” и характеризующее сыпь, которая появляется одновременно с ростом бороды. Латинское слово varus означает “папулярные высыпания на лице”. Термин “акне”, по-видимому, обязан своим происхождением ошибке переписчика, в результате которой греческое слово akme (вершина) или achne (пена) трансформировалось в acne. Первым в литературе термин “акне” применил в 542 г. до н. э. Этиус – личный врач императора Юстиниана. Венский врач Herba (1816–1877) связал акне с поражением сальной железы (СЖ) в сально-волосяном фолликуле (СВФ) и дал описание процесса, близкое современному.

Патогенез акне

Большинство СЖ структурно связано с волосяными фолликулами длинных, щетинистых или пушковых волос. В зависимости от вида волоса и размера впадающей в его фолликул СЖ принято выделять три типа СВФ. Первый представлен терминальным волосом и большими СЖ (вовлекаются в патологический процесс при гидрадените). СВФ второго типа – пушковых (веллусных) волос – имеет крошечный волос, большое выводное отверстие и непропорционально большие СЖ. Третий тип СВФ, вовлекаемый в патологический процесс при акне в наибольшей степени, состоит из зачаточного волоса, который практически не выходит на поверхность кожи, и больших многодольчатых СЖ.

СЖ впадают в фолликулярный канал на определенном уровне, благодаря чему проток СВФ принято делить на две части – acro- и infrainfundibulum. Эпителий верхней части, подобно эпидермису, ороговевает, а более длинная нижняя часть протока (4/5 длины), как и протоки СЖ, выстлана многослойным плоским неороговевающим эпителием. В норме сцепленность клеток в нем невелика, и они быстро смываются кожным салом на поверхность эпидермиса.

В патогенезе акне ведущее значение отводится четырем факторам (см. рисунок). Инициальным звеном является наследственно обусловленная гиперандрогения (ГА), которая может проявляться в виде абсолютного увеличения количества гормонов (абсолютная ГА) или повышенной чувствительности рецепторов к нормальному или сниженному количеству андрогенов в организме (относительная ГА).

Начало функционирования в пубертатном периоде системы гипоталамус–гипофиз–гонады характеризуется резким увеличением синтеза тестостерона – основного стероида семенников. В яичниках начинается образование эстрогенов (в основном эстрадиола), непосредственным предшественником которого является андростендион – основной андроген яичников.

Определенный вклад в синтез андрогенов в организме (особенно в женском) вносит корковый слой надпочечников. В его сетчатой зоне продуцируется основной предшественник андрогенов – дегидроэпиандростерон, который после изомеризации в андростендион восстанавливается в тестостерон. Продукция андрогенов в надпочечниках заметно возрастает, если нарушается биосинтез глюкокортикоидов из-за недостаточности одной из гидроксилаз (адреногенитальный синдром).

Гиперандрогения гонадного происхождения возможна при избыточной стимуляции гонад лютеинезирующим гормоном гипофиза, при опухолевом перерождении андрогенпродуцирующих клеток (Лейдига в семенниках и тека-клеток в яичниках) или при дефиците ферментов, катализирующих переход тестостерона в эстрадиол. Основная часть тестостерона (97–99 %), циркулирующего в крови, находится в связанном состоянии (с глобулином, связывающим половые гормоны, – ГСПГ).

Более часто встречаются состояния относительной ГА при нормальном или сниженном содержании андрогенов в организме. В клетках СЖ – себоцитах – тестостерон под действием фермента 5α-редуктаза типа 1 превращается в более активный метаболит – дигидротестостерон, который является непосредственным стимулятором роста и созревания себоцитов, образования кожного сала. Основными причинами относительной ГА являются повышенная активность 5α-редуктазы типа 1, повышенная плотность ядерных рецепторов к дегидротестостерону или увеличение свободной фракции тестостерона в крови в результате уменьшения синтеза ГСПГ в печени. Таким образом, отмеченные выше изменения гормонального фона приводят к увеличению размеров СЖ и их повышенному функционированию.

Ключевым звеном в патогенезе акне является фолликулярный гиперкератоз. В увеличенном объеме кожного сала снижается концентрация незаменимой α-линоленовой (цис-9,12,15-октадекатриеновой) кислоты (ЛК). Ее недостаток может быть обусловлен как дефицитом в пище, так и недостаточностью ферментативных систем, обеспечивающих поступление ЛК в организм и распределение в нем. Подавляя экспрессию фермента трансглутаминазы, ЛК является основным регулятором дифференцировки кератиноцитов. Трансглутаминаза участвует в синтезе кератина 1 и 10 фракций, белков инволюкрина, лорикрина и филлагрина – основных компонентов цементирующей межклеточной субстанции корнеоцитов. Повышенная активность трансглутаминазы вызывает ретенционный гиперкератоз в infrainfundibulum СВФ. Преобладание процессов пролиферации и дискератоза над десквамацией эпителия в конечном счете приводит к закрытию протока СВФ. Если обтурация преобладает в acroinfundibulum, формируется открытый комедон, черный цвет которого обусловлен продуктами окисления липидов кожного сала, в основном сквалена, а не меланином, как считалось ранее. Обтурация в области infrainfundibulum СВФ ведет к образованию закрытого комедона. Обтурация комедоном протока СВФ создает благоприятные анаэробные условия для размножения факультативых анаэробов Propionibacterium acnes и Propionibacterium granulosum.

В протоке СВФ обитают аэробные стафилококк и микрококки, факультативные анаэробы P. acnes и P. granulosum. Анаэробные условия в infrainfundibulum СВФ неприемлемы для аэробных бактерий, поэтому стафилококк и микрококки локализуются в acroinfundibulum и не играют существенной роли в патогенезе акне в отличие от P. аcnes [4].

Плотность колонизации кожи P. acnes изменяется с возрастом, достигая максимума к периоду пубертата. Наибольшая плотность P. acnes отмечается в себорейных зонах, поскольку кожное сало является питательной средой для этих микроорганизмов.

Установлено, что P. acnes оказывает прямое и косвенное влияние на возникновение как невоспалительных (открытые и закрытые комедоны), так и воспалительных акне (папулы, пустулы, узлы). Внеклеточная липаза микроорганизмов гидролизует триглицериды кожного сала до глицерина, являющегося питательным субстратом для микроорганизмов, и свободных жирных кислот, которые обладают комедоногенными свойствами.

Провоспалительные факторы, такие как интерлейкины (ИЛ) 1a, 1b и 8, фактор некроза опухоли a, воздействуя на стенку СВФ, активируют процессы кератинизации, внося существенный вклад в реализацию второго фактора патогенеза акне – фолликулярного гиперкератоза. Концентрация ИЛ-1a в области открытых комедонов в 1000 раз превышает таковую на участках здоровой кожи [4, 5].

ИЛ-1a активирует процессы гиперкератоза путем прямой стимуляции рецепторов на кератиноцитах и повышения высвобождения других биологически активных молекул, например сосудистого эндотелиального фактора роста и белка, связывающего ретиноевую кислоту. Кроме того, установлено, что P. acnes продуцируют вазоактивные амины, подобные гистамину, усиливающие воспаление.

Провоспалительные цитокины активируют фермент циклооксигеназу, в результате чего из арахидоновой кислоты образуется главный медиатор воспаления – лейкотриен В4, который стимулирует клетки Лангерганса, нейтрофилы, Т-лимфоциты, моноциты и эозинофилы с последующим высвобождением ими гидролитических ферментов и оксида азота. Разрушение стенки СЖ с выходом ее содержимого в дерму обусловливает картину воспаления, что проявляется в виде папул, пустул, узлов и кист.

Клиническая картина акне

Высыпания при акне представлены ложнополиморфной сыпью, которой свойственна четкая стадийность в эволюции элементов. Первоначальные изменения кожи при акне представлены открытыми или закрытыми (по уровню обтурации протока СВФ) комедонами. Комедон является “слепком” протока СВФ, состоящим из отторгшихся корнеоцитов и микроорганизмов, склеенных кожным салом. Открытые комедоны в отличие от закрытых примерно в 80 % случаев самостоятельно и бесследно разрешаются. Присоединение воспалительной реакции в окружности комедона приводит к его разрушению и последующему формированию папулы, а затем пустулы. Развитие воспалительной реакции в дерме ведет к образованию узлов, а при их нагнаивании – кист. Разрешение комедонов, папул и пустул происходит бесследно. Узлы и кисты оставляют после себя очаги диспигментации и в зависимости от фибропластического ответа кожи – гипотрофические (ice-pick), гипертрофические или келоидные рубцы. Истинные акне необходимо дифференцировать с акнеподобными высыпаниями на основании признаков, представленных в табл. 1.

Для оценки степени тяжести акне в практических условиях наиболее удобна классификация, предложенная Американской академией дерматологии (в нашей модификации):

• I степень характеризуется наличием комедонов (открытых и закрытых) и до 10 папул;
• II степень – комедоны, папулы, до 5 пустул;
• III степень – комедоны, папуло-пустулезная сыпь, до 5 узлов;
• IV степень характеризуется выраженной воспалительной реакцией в глубоких слоях дермы с формированием множественных болезненных узлов и кист; тяжесть кожного поражения находилась в рамках II и III степени.

Лечение акне

Чтобы справиться с акне I степени тяжести и предотвратить дальнейшую трансформацию комедонов в воспалительные элементы, бывает достаточным назначить препараты лечебной косметики, обеспечивающие как регрессию элементов акне, так и уход за кожей. При более тяжелых формах акне правильно подобранная гамма средств лечебной косметики, используемых в период проведения медикаментозной терапии, а также после ее окончании, позволяет сократить сроки лечения и добиться закрепления результатов противоугревого лечения.

Применяемые сегодня противоугревые средства представлены и системными, и местными препаратами. Выбор метода терапии должен определяться тяжестью и распространенностью высыпаний (лицо, туловище).

Довольно большую группу средств представляют ретиноиды для местного и системного применения. Ретиноидами называются любые агенты, способные вызывать специфические биологические ответы в результате связывания и активации рецепторов ретиноевой кислоты. По химической структуре все ретиноиды подразделяются на четыре группы, или поколения. В лечении акне нашли применение ретиноиды первого поколения – производные ретиноевой кислоты (ретинол, третиноин, изотретиноин) и ретиноидоподобные соединения (ретиноиды четвертого поколения) для местной терапии – адапален, производное нафтойной кислоты. Терапевтическая эффективность ретиноидов связана с активацией ретиноидочувствительных рецепторов типа g, локализующихся в протоке СВФ, что ведет к уменьшению сцепленности кератиноцитов и ускоряет их десквамацию, т. е. реализуется антикомедогенное действие.

Антимикробной, противовоспалительной и комедонолитической активностью обладают препараты бензоила пероксида (БП). Являясь мощным окислителем, БП, контактируя с клеточной мембраной бактерий, оказывает бактерицидное действие. Образующаяся при разрушении БП бензойная кислота действует бактериостатически. Бензойная кислота не накапливается в тканях, не обладает системным действием и в неизмененном виде быстро выводится с мочой. Противовоспалительное действие БП складывается из инактивации свободнорадикальных форм кислорода в очаге воспаления и разрушения свободных жирных кислот (уменьшение количества на 50 % за 15 дней). Комедонолитический эффект объясняется тем, что БП по химической структуре является перекисью (т. е. сильным окислителем), которая разрушает структуры комедона. Препараты на основе БП эффективно воздействуют на P. acnes и другие микроорганизмы без развития микробной резистентности, что позволяет использовать их длительно.

Исходя из этиопатогенеза акне для лечения этого заболевания у женщин адекватными и патогенетически обоснованными средствами представляются вещества, оказывающие супрессивное действие на состояние ГА, т. е. антиандрогены.

Среди препаратов, влияющих на выраженность андрогенизации, наиболее широко применяются комбинированные оральные контрацептивы (КОК). С учетом противоугревого действия в дерматологической практике предпочтение среди КОК отдается монофазным низкодозированным препаратам, включающим гестоген с антиандрогенной активностью. Этим требованиям отвечают КОК, содержащие 0,035 мг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетата или 0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона.

Противоугревое действие КОК является комплексным. Во-первых, вводимые экзогенно этинилэстрадиол и гестоген по механизму отрицательной обратной связи, подавляя выработку фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофизом, снижают синтез в яичниках как эстрогенов и прогестерона, так и их предшественников – андрогенов. Во-вторых, этинилэстрадиол повышает в печени продукцию ГСПГ, с которым связывается (т. е. находится в неактивном состоянии) до 99 % андрогенов.

Обострение акне во второй половине менструального цикла обусловлено, с одной стороны, усиленной стимуляцией андрогенных рецепторов СВФ прогестероном и андрогенами, а с другой – перифолликулярным отеком, который отягощает обтурацию протока СВФ. Значительное возрастание количества эстрогенов во второй фазе цикла стимулирует синтез в печени ангиотензиногена (предшественника ангиотензина II), который в свою очередь индуцирует выработку альдостерона надпочечниками.

Комедонолитическое, антибактериальное и противовоспалительное действие оказывает азелаиновая кислота (15 %-ный гель, 20 %-ный крем), которая наносится на предварительно очищенное лицо при I–II степени тяжести акне два раза в сутки на протяжении не менее шести месяцев.

Выраженные противомикробный и противовоспалительный эффекты при акне оказывают антибиотики. В качестве монотерапии и в комбинациях с другими противоугревыми средствами системные антибиотики при II–IV степени тяжести процесса (особенно при локализации высыпаний помимо лица на туловище) применяются на протяжении трех–шести месяцев. Наиболее распространенными среди них являются: доксициклин (100 мг 2 раза в сутки), тетрациклин (500 мг 2 раза в сутки), клиндамицин (150–300 мг 3 раза в сутки) и эритромицин (500 мг 2 раза в сутки) [2, 7, 9]. В Европе широко используется миноциклин (100 мг/сут), являющийся при акне одним из самых эффективных антибиотиков, ассоциирующимся с минимальным риском формирования к нему резистентности и развития побочных реакций (расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта, вагинального кандидоза и др.). Реже в качестве противомикробных средств используются сульфаниламиды (ко-тримоксазол – по 480 мг 2 раза в сутки) [1, 5, 6].

Среди местных антибактериальных средств заслуживают внимания препараты эритромицина (Зинерит) и клиндамицина (Далацин-Т). Местные антибактериальные препараты используются при акне II–III степени тяжести как в качестве монотерапии, так и в комбинации с топическими ретиноидами на протяжении не менее 3 месяцев.

Основной нежелательной реакцией при длительной антибиотикотерапии акне является грамнегативный фолликулит (ГНФ). Для ГНФ типа 1 характерна сгруппированная в периоральной и периназальной областях (но возможна и другая локализация) сыпь в виде пустул с белесоватым содержимым, окруженных узким венчиком гиперемии, для ГНФ типа 2 – папулезно-узловатая сыпь, из которой высеваются микроорганизмы рода Proteus. Этиопатогенетически в основе ГНФ лежит нарушение бактериального биоценоза в СВФ. Длительный прием антибиотиков подавляет жизнедеятельность грамположительной сапрофитной флоры кожи, которая угнетает рост грамотрицательных микроорганизмов [3, 8].

Более медленное заживление воспалительных акне обусловлено присутствием медиаторов воспаления, синтезируемых Р. аcnes, выраженной резистентностью P. acnes к разрушению нейтрофилами и моноцитами, персистенцией P. acnes (фагоцитированные бактерии остаются жизнеспособными длительное время, несмотря на антимикробное воздействие). Кроме того, гиперсекреция сала не позволяет создавать необходимую концентрацию антибиотика в протоках СЖ. Поэтому для снижения массы P. acnes в высыпных элементах на 10 % от их первоначального количества необходим не менее чем трехнедельный срок лечения.

Среди представленных на отечественном фармацевтическом рынке антибиотиков, рекомендованных для терапии акне, мы остановили свое внимание на препарате для наружного применения – лосьоне Зинерит (Астеллас Фарма, Нидерланды), который является комбинацией эритромицина (4 %) и ацетата цинка (1,2 %).

Лосьон Зинерит отпускается без рецепта. С помощью аппликатора он наносится тонким слоем на пораженный акне участок кожи. Для этого флакон наклоняют вниз с легким нажимом. Скорость нанесения можно регулировать силой нажима аппликатора. Примерная разовая доза – 0,5 мл, во флаконе – 30 мл. После высыхания раствор становится прозрачным, не оставляет следов на коже и одежде. Зинерит необходимо использовать 2 раза в день, средняя продолжительность лечения составляет 10–12 недель. Зинерит можно комбинировать с другими местными и системными противоугревыми препаратами.

Выраженное противоугревое действие лосьона Зинерит объясняется его реакцией на все звенья патогенеза акне. Эритромицин связывается с 50S-субъединицей рибосом, которая имеется только у бактерий, что ведет к нарушению синтеза белков и останавливает рост микроорганизмов. Важным эффектом эритромицина при акне является его влияние на P. acnes. Концентрация эритромицина (4 %) способствует оптимальному проникновению препарата в кожу. Уменьшая микробную обсемененность, эритромицин устраняет или резко ослабляет как фолликулярный гиперкератоз, так и воспалительную реакцию.

Цинк, входящий в состав Зинерита, ингибирует 5α-редуктазу типа 1, предотвращая тем самым трансформацию тестостерона в ДТС и как следствие – ослабляет инициальный фактор патогенеза акне – андрогенобусловленную гиперсекрецию кожного сала. Кроме того, цинк оказывает противовоспалительное и антисептическое действие, способствует эпителизации.

Целью нашей работы была оценка противоугревой эффективности и переносимости лосьона Зинерит, используемого в качестве монотерапии у мужчин и женщин с акне II и III степени тяжести, а также в комбинации с КОК у женщин с акне III степени тяжести.

Монотерапию лосьоном Зинерит на протяжении 3 месяцев получали 5 мужчин и 9 женщин с акне II степени тяжести и 12 мужчин и 10 женщин с акне III степени тяжести. В течение первых трех месяцев лечения 27 женщинам с акне III степени тяжести, которым была назначена системная противоугревая терапия в виде КОК (0,035 мг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетата) на срок 6 месяцев, также назначалась местная противоугревая терапия лосьоном Зинерит.

Динамика количества открытых и закрытых комедонов, папул и пустул оценивалась до начала лечения, после 1, 2 и 3 месяцев терапии. До начала лечения и через 3 месяца наряду с подсчетом элементов акне проводилось определение уровня секреции кожного сала (УСКС) при помощи прибора Sebumeter SM 810 (Courage + Khazaka electronic GmbH, Германия), принцип действия которого основан на количественном определении кожного сала методом фотометрии. Нормальный уровень УСКС составляет 60–90 і 10-6 г/см2.

После трехмесячного лечения более выраженное противоугревое действие отмечалось у пациенток, получавших КОК в комбинации с лосьоном Зинерит. К концу курса монотерапии лосьоном Зинерит состояние клинического излечения регистрировалось в 28,6 и 31,8 % пациентов с акне II и III степенью тяжести соответственно. У пациенток с акне III степени тяжести, получавших КОК в сочетании с лосьоном Зинерит, состояние клинического излечения отмечалось в 48,2 % случаев (табл. 2).

В течение первой половины курса лечения в первых двух группах пациентов, получавших монотерапию лосьоном Зинерит, отмечался более выраженный регресс пустул (на 81,6 %) и открытых комедонов (на 64,5 %), чем на протяжении второй половины курса. В течение второй половины курса терапии (по сравнению с первой) отмечена более выраженная динамика в регрессе закрытых комедонов (на 75,3 %) и папул (на 74,2 %). За первую половину курса терапии степень регресса указанных элементов составляла 50,3 и 46,5 % соответственно.

У пациенток третьей группы, получавших КОК в комбинации с лосьоном Зинерит, на протяжении первой и второй половины срока лечения отмечался более выраженный регресс воспалительных элементов (на 62,8 и 64,2 %) по сравнению с невоспалительными (на 48,6 и 56,6 %). Динамика регресса открытых комедонов, папул и узлов была примерно одинаковой на протяжении первой и второй половины срока лечения. В течение второй половины курса терапии динамика регресса пустул опережала таковую в течение первой половины курса (86,0 по сравнению с 76,7 %).

УСКС (10-6 г/см2) до лечения и спустя 3 месяца терапии составил соответственно: 212 ± 25 и 163 ± 12,3 – у пациентов первой группы, 226 ± 28,3 и 142 ± 18,1 – у пациентов второй группы и 241 ± 35 и 108 ± 12,8 – у женщин третьей группы.

Переносимость терапии лосьоном Зинерит была хорошей у всех пациентов. Четыре пациентки из третьей группы в течение первой недели от начала лечения отмечали небольшую сухость кожи после нанесения препарата. Дополнительно им были рекомендованы увлажняющие средства лечебной косметики, которые позволили устранить явление сухости в течение трех–пяти дней.

Таким образом, с учетом действия лосьона Зинерит на все звенья патогенеза акне, а также результаты собственных наблюдений по эффективности терапии этим препаратом лосьон Зинерит может быть рекомендован в качестве средства первого ряда на срок до трех месяцев пациентам с акне II и III степени с выраженными воспалительными изменениями. Женщинам с акне III тяжести при локализации процесса на лице и туловище следует назначать комбинированную терапию лосьоном Зинерит и КОК, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола и 2 мг ципротерона ацетата.