Сахарный диабет типа 2 (СД2) – прогрессирующее заболевание, при котором секреция инсулина, особенно в ответ на прием пищи, снижена на фоне инсулинорезистентности. Около 20–30 % больных СД2 нуждаются в инсулине для коррекции устойчивой гипергликемии [6], причем число лиц, которым необходима заместительная терапия, возрастает с увеличением продолжительности заболевания [2].

Своевременное начало инсулинотерапии при СД2 обеспечивает лучший гликемический контроль, снижая риск сосудистых осложнений. Основная цель при лечении СД – оптимальный контроль гликемии.

Задачами терапии СД являются:

• снижение риска развития макро- и микрососудистых осложнений путем улучшения метаболического контроля
• снижение пиков постпрандиальной гипергликемии
• снижение риска возникновения гипогликемий
• сведение к минимуму психологических сложностей, обусловленных инъекциями инсулина
• помощь пациенту в соблюдении назначенной терапии

Цели гликемического контроля устанавливаются для пациентов индивидуально и должны регулярно пересматриваться. При этом необходимо принимать во внимание возраст больного, длительность заболевания, частоту и тяжесть гипогликемических эпизодов, а также другие медицинские и психологические показатели.

Международная диабетическая федерация (IDF) разработала рекомендации по оценке риска сосудистых осложнений СД2 (табл. 1). Эти рекомендации диктуют стратегию, исходя из которой можно ставить задачи по улучшению компенсации заболевания.

Факторы риска, связанные с гипергликемией, действуют постоянно, однако существует “диапазон дисгликемии”, при котором любое, даже очень незначительное снижение уровня HbA1c приводит к снижению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Крупное проспективное исследование, проведенное в Великобритании (UKPDS), продемонстрировало возможность снижения частоты поздних осложнений СД2 и замедления их развития с помощью интенсивной инсулинотерапии [3, 4]. В то же время большинству пациентов с СД2, у которых в той или иной мере сохранена эндогенная секреция инсулина, необязательно назначать жесткие режимы базис-болюсной терапии с многократными инъекциями инсулина. В этом случае обычно назначают одну-две инъекции НПХ-инсулина, что полностью покрывает базальную потребность в нем, но недостаточно для адекватного контроля постпрандиальной гликемии.

Обеспечить контроль как базального, так и постпрандиального компонента гликемии в условиях простого режима инъекций позволяют двухфазные смеси инсулинов. В настоящее время наиболее распространены готовые смеси, содержащие 30 % растворимого человеческого инсулина и 70 % НПХ-инсулина. При двукратном введении в течение суток такие смеси обеспечивают базальную концентрацию инсулина, достаточную для покрытия потребности в нем между приемами пищи. В то же время из-за замедленной абсорбции растворимого человеческого инсулина эффективность контроля постпрандиальной гипергликемии ограниченна, даже если инъекции проводятся перед приемом пищи с целью координации пиков концентрации инсулина в крови и пиков абсорбции глюкозы [5, 7]. Следует также отметить, что не все больные СД2 соблюдают рекомендуемый для оптимизации контроля постпрандиальной гипергликемии 30-минутный интервал между инъекцией и приемом пищи. Но даже выполнение этой рекомендации не всегда обеспечивает адекватный постпрандиальный контроль [9, 10].

Двухфазный инсулин аспарт (НовоМикс 30) представляет собой смешанную лекарственную форму, содержащую 30 % растворимого и 70 % кристаллического инсулина аспарт протамина. Он характеризуется свойственной инсулину аспарт повышенной способностью контролировать концентрацию глюкозы после еды [10, 14, 15], и сопоставим с другими двухфазными смесями по простоте применения. Протаминированная фракция инсулина аспарт имеет такой же профиль абсорбции, как НПХ-инсулин [15], а его свободная фракция обеспечивает более эффективный контроль гликемии после еды при СД2 по сравнению с двухфазными смесями, содержащими простые инсулины короткого и пролонгированного действия [5, 7, 10].

Терапия препаратом НовоМикс 30 показана больным СД2 с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне приема пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) в суб- и максимальных дозах; при неудовлетворительном контроле постпрандиальной гликемии на фоне проводимой терапии; в случае частых повторных гипогликемий; пациентам, которым по объективным причинам сложно перейти на интенсивную инсулинотерапию.

Потенциальные преимущества использования препарата НовоМикс 30 у больных СД2 оценивались в нескольких международных исследованиях.

У пациентов с СД2 и плохим гликемическим контролем добавление к терапии ПССП препарата НовоМикс 30 в режиме одной инъекции в сутки обеспечивает эффективное абсолютное снижение уровня HbA1c на 0,6–2,7 % (рис. 1) [24–28].

Ниже представлены результаты исследования REFORM, в котором 102 пациента с СД2 (индекс массы тела < 27 кг/м2, среднее значение HbA1c – 8,1 %) переводились на одну инъекцию препарата НовоМикс 30 в комбинации с одним из ПССП – метформином или репаглинидом, с титрацией дозы инсулина до достижения целевого уровня HbA1c < 6,5 % и глюкозы натощак 4–6 ммоль/л) [24]. Исходно пациенты были рандомизированы в группы терапии либо репаглинидом в суточной дозе 6 мг, либо метформином в суточной дозе 2 г в комбинации с препаратом НовоМикс 30 в режиме одной инъекции перед ужином. Продолжительность исследования составила 12 месяцев. Режим инсулинотерапии интенсифицировался до двух или трех инъекций в день через 3, 6 или 9 месяцев терапии, если не достигались целевые параметры гликемии (табл. 2).

В результате проводившегося лечения уровень HbA1c через 3 месяца снизился с 8,10 +/- 1,40 до 7,56 +/- 0,91 % (р < 0,001), через 6 месяцев – до 7,02 +/- 0,67 %, через 9 месяцев – до 6,96 +/- 0,67 % и через 12 месяцев – до 6,79 +/- 0,66 %.

Целевой уровень HbA1c (< 6,5 %) через 3, 6 и 12 месяцев был достигнут у 11 % (n = 11), 20 % (n = 20) и 35 % (n = 36) больных соответственно. Среди пациентов с исходным уровнем HbA1c > 7,5 % (n = 77) через 12 месяцев терапии уровня HbA1c < 7,0 % достигли 64 % (n = 49) человек.

Доли пациентов, получавших одну, две или три инъекции препарата НовоМикс 30, составили к концу исследования соответственно 14 (n = 14), 42 (n = 41) и 43 % (n = 42), средняя доза препарата через 12 месяцев – 30 (6-108) ЕД. При этом практически отсутствовали различия между группами терапии: НовоМикс 30 + метформин – 0,49 ЕД/кг, НовоМикс 30 + репаглинид – 0,46 ЕД/кг.

Таким образом, назначение препарата НовоМикс 30 в исходном режиме одной инъекции в день в комбинации с ПССП (метформин и/или стимуляторы секреции инсулина) – это удобный старт инсулинотерапии, обеспечивающий эффективное снижение уровня HbA1с. Для достижения целевых параметров гликемии большинству пациентов без избытка массы тела необходима интенсификация инсулинотерапии до двух и трех инъекций в день.

В исследовании Garber и соавт. [25] оценивалась возможность достижения целевого уровня контроля у пациентов с СД2 на фоне терапии инсулином НовоМикс 30. В нем участвовали 100 пациентов с СД2 (возраст >= 18 лет, длительность диабета >= 12 месяцев) и неудовлетворительным контролем гликемии (HbA1c – 7,5–10 %), которые на протяжении минимум 3 месяцев до включения в исследование стабильно получали комбинированную сахароснижающую терапию (комбинация 2 ПССП или ПССП + базальный инсулин в одной инъекции <= 60 ЕД). Больным отменялись предшествующие базальные инсулины и к терапии добавлялся НовоМикс 30 в одной инъекции (12 ЕД или 70–100 % дозы предшествующего базального инсулина перед ужином). Титрация доз препарата НовоМикс 30 проводилась пациентами самостоятельно каждые три-четыре дня в соответствии с разработанным алгоритмом до достижения целевого уровня гликемии натощак (4,4–6,1 ммоль/л). Через 16 недель лечения при неадекватном контроле гликемии (HbA1с > 6,5 %) добавлялась вторая инъекция инсулина НовоМикс 30 (6 ЕД) перед завтраком. Добавленная доза титровалась до достижения уровня гликемии перед ужином 4,4–6,1 ммоль/л. Если уровень HbA1c через следующие 16 недель превышал 6,5 %, добавлялась третья инъекция препарата (3 ЕД) перед обедом. Его доза титровалась по уровню постпрандиальной гликемии через 2 часа после обеда до 5,5–7,7 ммоль/л. Пациенты, достигавшие целевого уровня HbA1c <= 6,5 % через 15 и 31 неделю, выходили из исследования через 16 и 32 недели соответственно.

Через 12 месяцев исследования уровень HbA1с снизился на 1,63 % у пациентов, получавших терапию препаратом НовоМикс 30 в режиме одной инъекции, на 2,24 % в режиме двух инъекций и на 1,76 % в режиме трех инъекций.

В результате перевода на одну инъекцию препарата НовоМикс 30 перед ужином 21 % пациентов достигли целевых параметров гликемического контроля по рекомендации IDF (HbA1c <= 6,5 %) и 41 % – по рекомендациям ADA (HbA1c < 7,0 %). В режиме двух инъекций эти целевые уровни были достигнуты у 52 и 70 % больных соответственно, в режиме трех инъекций – у 60 и 77 % (табл. 3).

Интенсификация инсулинотерапии препаратом НовоМикс 30 с титрацией доз сопровождалась значительным улучшением гликемического контроля без увеличения риска тяжелых гипогликемий (табл. 4).

Кроме лучшего контроля гликемии в режиме 1–2–3 инъекций НовоМикс 30 оказывал положительное влияние на липидный спектр, достоверно улучшая показатели атерогенных и антиатерогенных маркеров липидного профиля (рис. 2).

С целью изучения эффективности препарата НовоМикс 30 в условиях повседневной клинической практики нами в 10 административных округах Москвы проведено исследование продолжительностью 3,5 месяца, включавшее 3000 больных СД2 с неудовлетворительным контролем гликемии на предшествующей терапии.

Для окончательного анализа методом случайной выборки было отобрано 309 анкет (приблизительно каждая десятая). Длительность СД2, по их данным, составляла 11,5 +/- 1,5 года. До перевода на НовоМикс 30 пациенты получали монотерапию ПССП или комбинированную терапию ПССП с инсулином. Уровень HbA1c в общей когорте больных исходно составил 9,3 +/- 1,5 %. В ходе исследования пациенты были разделены на две группы, получавшие НовоМикс 30 в двух инъекциях в комбинации с ПССП (1-я группа) или в трех инъекциях без ПССП (2-я группа).

Первая группа насчитывала 250 пациентов (195 женщин и 55 мужчин) со средней длительностью заболевания 11,5 +/- 6,2 года, исходным уровнем HbA1c 9,3 +/- 1,8 %, гликемией натощак 9,9 +/- 2,3 ммоль/л и постпрандиальной гликемией 11,7 +/- 2,7 ммоль/л. В этой группе НовоМикс 30 вводился перед завтраком и ужином в комбинации с ПССП (препараты сульфонилмочевины и метформина в максимальных дозах).

Вторая группа включала 59 пациентов (44 женщины и 15 мужчин) со средней длительностью заболевания 11,7 +/- 7,8 года, исходным уровнем HbA1c 9,4 +/- 1,8 %, гликемией натощак 9,5 +/- 2,5 ммоль/л и постпрандиальной гликемией 11,3 +/- 2,6 ммоль/л. В этой группе НовоМикс 30 назначался в режиме трех инъекций перед основными приемами пищи.

Данные анализа показали, что в результате проведенного лечения в обеих группах достоверно улучшились показатели суточного гликемического профиля, определявшиеся в процессе самоконтроля (р < 0,02) (рис. 3).

В обеих группах к концу исследования выявлено достоверное снижение среднего прандиального прироста гликемии (среднее повышение уровня глюкозы через 90 минут после приема пищи) в сравнении с исходными значениями (рис. 4).

Средний уровень HbA1c в обеих группах также достоверно снизился: с 9,3 до 7,6 % в первой группе и с 9,4 до 7,7 % во второй (р < 0,01), т. е. на 1,7 % в каждой из групп.

Таким образом, результаты международных и отечественных исследований по применению препарата НовоМикс 30 в практике лечения больных СД2 позволяют сделать следующие выводы:

1. Начало терапии с одной инъекции препарата НовоМикс 30 в дополнение к ПССП предполагает возможность достижения целевого уровня гликемии у пациентов с СД2
2. Интенсификация терапии препаратом НовоМикс 30 до двух или трех инъекций позволяет достигнуть контроля гликемии у большинства пациентов без повышения риска гипогликемий
3. Контроль постпрандиальной гликемии и улучшение липидного профиля на фоне терапии препаратом НовоМикс 30 потенциально может снижать риск сердечно-сосудистых осложнений
4. Контроль постпрандиальной гликемии является важным компонентом управления течением СД
5. Инсулинотерапию необходимо не только своевременно начинать, но и своевременно интенсифицировать