Хорошо известные традиционные подходы к лечению воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) – язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК) – включают прежде всего препараты 1-й линии: аминосалицилаты и кортикостероидные гормоны, применение которых направлено на купирование атаки заболевания, индукцию ремиссии и поддержание достигнутой ремиссии как можно дольше. Однако среди больных ВЗК зачастую встречаются пациенты с т. н. рефрактерными формами заболевания. Рефрактерность к лечению включает два понятия: стероидорезистентность и стероидозависимость. Стероидорезистентность определяется как отсутствие ответа на гормональную терапию в сроки от 5 дней до 3–4 недель в зависимости от тяжести заболевания. Стероидозависимость подразумевает наличие ответа на кортикостероиды, но отмена или снижение дозы препарата вызывает реактивацию воспалительного процесса в толстой кишке, что вынуждает вернуться к исходной дозе гормонов. Критическая доза преднизолона, при которой возникает повторное ухудшение, колеблется в интервале 15–30 мг/сут. У таких больных вопрос о возможности достижения ремиссии и ее поддержании становится весьма проблематичным. Стероидозависимость может возникнуть уже после первой атаки заболевания, а при повторных курсах гормонального лечения встречается все чаще.

В больших когортных исследованиях Moum В. и соавт. показали, что кумулятивный риск рецидива в течение первого года после установления диагноза ЯК составляет 50 % [1]. Аналогичные результаты получены в клинике Мэйо. Так, Faubion W.A. и соавт., проанализировав результаты первого курса стероидной терапии больных ЯК, установили, что только у 49 % достигнут длительный положительный эффект лечения; в то же время в 22 % случаев развилась стероидозависимость, а у 29 % возникла необходимость в колэктомии вследствие резистентности к лечению [2]. Mukholm P. отметила, что у 10–15 % больных ВЗК на фоне лечения кортикостероидами развивается непрерывное течение заболевания [3]. По данным Белоусовой Е.А., частота рефрактерных форм ВЗК в российской популяции составляет 26 % [4].

Отсутствие эффекта от проводимой консервативной терапии является показанием к операции (колэктомии или субтотальной резекции толстой кишки), в большинстве случаев с формированием илеостомы. Поскольку ЯК в основном страдают молодые трудоспособные люди, последствия такой операции неизбежно приводят к инвалидизации, трудовой и социальной дезадаптации пациентов.

Альтернативным методом консервативного лечения может стать попытка применения препаратов резерва – иммуносупрессоров. В лечении ВЗК в настоящее время применяют азатиоприн (АЗА), 6-меркаптопурин (6-МП), метотрексат и циклоспорин А. АЗА и

6-МП исторически были первыми иммуносупрессорами, использованными при лечении ВЗК.

АЗА является пуриновым антиметаболитом, за счет чего обладает цитостатической активностью. В организме он образует активный метаболит 6-МП. Действует на быстропролиферирующие клетки, в т. ч. на иммунокомпетентные: лимфоциты и макрофаги. Поскольку эти клетки составляют основную массу воспалительного инфильтрата слизистой оболочки толстой кишки при ВЗК, по-видимому, благодаря этому и достигается иммуносупрессивный эффект. АЗА ингибирует синтез большинства медиаторов воспаления, подавляет активность естественных киллеров и, как предполагают, продукцию простагландинов [5, 6].

Оптимальная доза АЗА составляет 2 мг/кг/сут, однако при необходимости может быть увеличена до 2,5 мг/кг [7, 8]. Действие препарата развивается медленно, улучшение может быть заметно не ранее, чем через 3–4 недели, для получения максимального эффекта необходим срок 4–6 месяцев, из-за чего АЗА не может применяться в острых тяжелых ситуациях: он целесообразен для лечения хронических вялотекущих стероидорезистентных и стероидозависимых активных форм ВЗК и для поддержания ремиссии [9]. АЗА используют в виде монотерапии или в сочетании с кортикостероидами, что позволяет уменьшать дозу последних [7–9].

Клинические исследования

АЗА стал применяться при лечении рефрактерных форм ВЗК с 1960-х гг. Наибольшее число работ посвящено применению АЗА при БК. Так, по результатам исследования National Cooperative Crohn's Desease Study (NCCDS), АЗА эффективен у пациентов с тяжелыми гормонозависимыми и гормонорезистентными формами [10]. В первой части этого исследования оценивали эффективность АЗА у больных с активной фазой заболевания (участвовали 136 больных, у 36 % из которых достигнута ремиссия по сравнению с 26 % получавших плацебо). Во второй части проекта оценивалась эффективность АЗА для поддержания ремиссии. По результатам исследования, у 40 % больных, получавших АЗА, и у 40 % получавших плацебо сохранялась ремиссия заболевания. В первой части протокола больные получали АЗА в дозе 2,5 мг/кг, во второй – 1 мг/кг. Недостаточный эффект АЗА объясняется особенностями дизайна исследования, в частности тем, что перед его началом пациентам были отменены все медикаментозные препараты, что могло отразиться на эффективности АЗА, т. к. его действие развивается медленно. Во второй части доза препарата явно была заниженной.

В 1980-х гг. Ewe K. и соавт. продолжили изучение применения АЗА у больных БК [11]. В их исследование были включены 42 пациента, получавших АЗА в дозе 2,5 мг/кг в сочетании с преднизолоном в начальной дозе 60 мг/день, которая постепенно снижалась до полной отмены в течение 7 недель. Длительность исследования составляла 16 недель. Согласно его результатам, индекс активности БК (СDAI) на фоне приема АЗА снизился на 218 пунктов по сравнению со снижением на 130 пунктов у больных, получавших плацебо. Авторы установили, что у 76 % пациентов была достигнута ремиссия, в то время как в контрольной группе этот показатель составил 38 %. Кроме того, отмечено, что назначение АЗА позволило более быстрыми темпами отменить преднизолон.

Candy S. и соавт. в 1995 г. опубликовали результаты двух исследований, посвященных применению АЗА при БК [12]. Всего приняли участие 63 пациента, разделенные на две группы. Одна из них получала АЗА в сочетании с преднизолоном, другая – плацебо и преднизолон. Через 12 недель ремиссия не была достигнута ни в группе больных, получавших АЗА, ни в группе плацебо. Однако через 15 месяцев лечения у 15 (42 %) человек из группы получавших АЗА была выявлена ремиссия, тогда как в контрольной группе ремиссия установлена лишь у 2 (7 %) пациентов.

Pearson D.C. и соавт. опубликовали в 1995 г. работу, в которой был проведен мета-анализ 9 рандомизированных исследований, посвященных применению АЗА у больных БК. По результатам этих исследований авторы делают заключение о целесообразности назначения АЗА у больных с гормонозависимыми и гормонорезистентными формами БК для сокращения сроков достижения ремиссии и ее поддержания [13].

Вопросам применения АЗА у больных ЯК посвящено гораздо меньше работ. Так, Hawthorne А.В. и соавт., изучавшие эту проблему, приводят следующие данные [14]. В их исследовании участвовали 67 пациентов с ЯК. Первую группу составили больные с ремиссией в течение 2 месяцев до рандомизации, вторую – пациенты, которые уже в течение 6 месяцев получали АЗА, у них также была ремиссия. Пациентам первой группы было назначено плацебо, вторая продолжала принимать АЗА. Исследование длилось один год. К концу этого срока в первой группе ремиссия достигнута у 35 % пациентов, во второй – достоверно чаще – у 59 %. У троих получавших АЗА больных развились побочные явления, которые потребовали отмены препарата. Авторы отмечают целесообразность длительного назначения АЗА у больных с тяжелыми рефрактерными формами ЯК, однако считают, что длительная иммуносупрессия может привести к нежелательным эффектам, в т. ч. к развитию неоплазии.

Connell W.R и соавт., оценивая применение АЗА у больных ЯК, также высказываются о риске развития у них рака толстой кишки [15].

В отечественной литературе лишь одно исследование демонстрирует эффективность АЗА при гормональнозависимых формах ВЗК. Так, Румянцев В.Г. и соавт. назначали АЗА в начальной дозе 50 мг/сут с последующим увеличением до 2 мг/кг/сут, что позволило снизить дозу стероидов или совсем отменить их у 60–70 % больных БК [16].

Несмотря на общую, достаточно согласованную точку зрения о целесообразности применения АЗА у больных с рефрактерными формами ВЗК, следует учитывать его существенные недостатки. Препарат обладает большим спектром побочных реакций: диспептические явления (тошнота, рвота, диарея); гриппоподобный синдром с повышением температуры и миалгией; угнетение костного мозга с лейкопенией, нейтропенией (реже с агранулоцитозом), тромбоцитопенией. Прием АЗА может также сопровождаться гепатотоксическими реакциями в виде цитолиза и холестаза, панкреатитом, развитием полиневритов, алопецией и активацией вторичной инфекции. Считается, что препарат повышает риск малигнизации, хотя многие оспаривают это положение. Побочные эффекты развиваются с частотой 6–20 %. В начале лечения необходимо каждые 10–14 дней контролировать уровень лейкоцитов и печеночных ферментов, затем эти исследования могут проводиться с частотой один раз в месяц и реже. Медленноразвивающееся действие в сочетании с большим количеством побочных реакций является существенным недостатком препарата и значительно ограничивает возможности его использования. Однако в отсутствие побочных эффектов АЗА можно применять для поддержания ремиссии в течение длительного времени – до 2 лет по 2 мг/кг/сут или в минимальной дозе – 50 мг/сут (менее 1 мг/кг) без повышения риска малигнизации [17]. Существует точка зрения, согласно которой поддерживающую терапию АЗА следует проводить значительно дольше – до 5–6 лет, без побочных реакций и угрозы малигнизации, но эта позиция весьма дискутабельна [10, 18].

В настоящее время АЗА входит во многие национальные руководства и рекомендации по лечению стероидорезистентных и стероидозависимых форм ЯК и БК [19, 20].

Собственный опыт применения АЗА

Несмотря на значительный мировой опыт применения АЗА при ВЗК, в России препарат используется редко, в основном в профильных медицинских клиниках. Причинами этого, по-видимому, следует считать, с одной стороны, недостаточное знание врачами возможностей лечения ВЗК, с другой – боязнь развития серьезных побочных эффектов. Поэтому в данной публикации мы хотим поделиться собственным опытом длительного применения АЗА у больных с рефрактерным ЯК.

Целью работы была оценка эффективности АЗА для индукции и поддержания ремиссии при стероидозависимых формах ЯК.

Материалы и методы

Под наблюдением находились 14 больных со стероидозависимым ЯК (8 мужчин и 6 женщин) в возрасте от 32 до 67 лет. Длительность заболевания составила 3–25 лет.

Характеристика больных по распространенности воспалительного процесса в толстой кишке и по тяжести течения приведена в табл. 1.

Всем пациентам был выставлен в свое время диагноз ЯК, подтвержденный эндоскопическими и гистологическими методами. Первые атаки заболевания у всех пациентов были тяжелыми, в связи с чем основным методом лечения было применение кортикостероидных гормонов. Мы использовали преднизолон перорально из расчета 1–1,5 мг/кг или в/в инфузии метилпреднизолона (500 мг в сутки) в течение 7–10 дней с последующим переводом на пероральный прием. Кроме того, назначались антибиотики, а также симптоматическая терапия с целью коррекции водно-белково-электролитных нарушений и анемии. Такой курс лечения позволял добиваться полной клинико-эндоскопической ремиссии или существенного улучшения и, соответственно, постепенной отмены стероидов. Стероидозависимость развивалась у больных в разные сроки и не зависела ни от длительности заболевания, ни от пола и возраста, ни от тяжести течения ЯК. У четверых пациентов стероидозависимость сформировалась уже после первой атаки ЯК и проявилась активизацией воспаления и рецидивом симптомов заболевания при снижении дозы преднизолона до 20–30 мг в сутки. У остальных 10 пациентов первые обострения заболевания были успешно купированы указанным выше курсом лечения. Поддерживающая терапия в этих случаях проводилась препаратами 5-АСК. Однако после 3–4 атак ЯК и повторных курсов лечения стероидами у этих пациентов также сформировалась стероидозависимость: активизация воспалительного процесса в толстой кишке возникала при снижении дозы преднизолона до 35–40 мг в сутки, в четырех случаях среднетяжелого ЯК удалось добиться лишь незначительного улучшения состояния.

Всем пациентам с целью усиления медикаментозной терапии на фоне стабильной дозы преднизолона или метилпреднизолона (30–40 мг/сут) к терапии был добавлен АЗА в дозе 2–2,5 мг/кг/сут (суточная доза – 100–150 мг). Клинические симптомы заболевания перед началом лечения АЗА соответствовали среднетяжелому течению у 12 и тяжелому – у 2 пациентов.

Результаты

Первые признаки улучшения у большинства пациентов были отмечены к концу 4–5-й недели лечения. Отмечены уменьшение частоты и объема стула (в среднем на 2–4 дефекации), уменьшение примеси крови в кале, повышение показателей гемоглобина и нормализация температуры тела. Стабилизация состояния пациентов позволила начать снижение дозы кортикостероидов по индивидуальной схеме при стабильной дозе АЗА. В последующем АЗА использовался в виде монотерапии.

К концу 4–6-го месяца от начала лечения полная клинико-эндоскопическая ремиссия была достигнута у 11 (78,6 %) пациентов. У троих (21,4 %) больных АЗА отменен через 6 месяцев в связи с неэффективностью. Длительность наблюдения за пациентами составила от года до 5 лет (табл. 2).

У всех 11 пациентов на фоне приема АЗА отмечено изменение рефрактерного течения ЯК. В течение всего периода лечения пациенты чувствовали себя хорошо, прием АЗА переносили легко, диспептических явлений не наблюдалось. Заболевание как бы приобрело “легкое” течение с редкими нетяжелыми обострениями (у 5 из 11 пациентов) или без них. При обострениях эндоскопически определялась минимальная или умеренная степень активности процесса. Состояние пациентов в момент обострения не требовало стационарного лечения. Терапия в период обострения включала АЗА в прежней дозе в сочетании с месалазином в дозе 3–4 г/сут в течение 3–4 недель. Применения стероидов не требовалось. После достижения клинико-эндоскопической ремиссии пациенты продолжали принимать АЗА, а аминосалицилаты отменялись. Отмечена полная трудовая и социальная реабилитация больных.

В процессе лечения АЗА проводился регулярный мониторинг уровня лейкоцитов и ферментов печени. Анализы крови и биохимические тесты исследовали каждую неделю в течение первого месяца, раз в две недели в течение второго месяца и затем ежемесячно. Побочные эффекты в виде лейкопении отмечены у 4 (28,6 %) пациентов на 2–4-м месяце лечения (показатели лейкоцитов крови снизились до 2,8–3,2 x 10⁹/л), в связи с чем доза препарата была уменьшена до 50 мг/сут до нормализации показателей крови, после чего вновь увеличена до начальной. В последующем признаков лейкопении у этих больных выявлено не было. Других побочных эффектов мы не наблюдали.

Все больные находились под постоянным наблюдением с регулярным эндоскопическим обследованием (колоноскопия один раз в год). Не реже одного раза в год и/или при необходимости (в случае появления жалоб, не связанных с основным заболеванием) проводили другие обследования: рентгенографию легких, УЗИ органов брюшной полости, ЭГДС и др. Так, необходимость в рентгенографии легких возникала при затяжной ОРВИ. Целью столь тщательного наблюдения был не только контроль за течением основного заболевания, но также своевременное выявление осложнений длительной иммуносупрессивной терапии АЗА: воспалительных и неопластических процессов. В течение срока наблюдения подобных осложнений не отмечено ни в одном из случаев.

Заключение

АЗА является эффективным иммуносупрессивным средством для индукции и поддержания ремиссии при рефрактерных формах ЯК. Клинико-эндоскопическая ремиссия через 4–6 месяцев достигнута у 78,6 % пациентов. Прием АЗА позволил полностью отказаться от применения кортикостероидов. На фоне АЗА отмечены качественные изменения течения ЯК: уменьшение частоты и тяжести обострений, значительное сокращение сроков обострения. АЗА хорошо переносился пациентами. Частота побочных эффектов составила 28,6 %. Из всего спектра возможных побочных реакций отмечена только обратимая лейкопения, не вызвавшая отмены препарата. Назначение АЗА требует тщательного мониторирования показателей периферической крови и функциональных проб печени, особенно в первые месяцы лечения. Кроме того, необходим строгий клинический и инструментальный контроль для своевременного выявления злокачественных новообразований. Рекомендуется проводить колоноскопию не реже одного раза в год.