Создание новых лекарственных средств (ЛС) требует колоссальных финансовых затрат и сопряжено с высоким экономическим риском, что ограничивает долговременные инвестиции в этой области. Альтернативой на пути усовершенствования медикаментозной терапии становится разработка новых лекарственных форм с различными системами доставки лекарственного вещества на основе уже известных препаратов. Усовершенствование технологий по производству новых лекарственных форм возможно лишь за счет модификации фармакокинетических параметров ЛС, таких как скорость выделения лекарственного вещества из таблетки, длительность нахождения его в определенной зоне желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), место всасывания и метаболизма. Фармакодинамические характеристики лекарственного вещества изменить невозможно, т. к. они зависят только от химического строения его молекулы, которое, как известно, при любых модификациях лекарственной формы не изменяется.

Применение новых лекарственных форм, как правило, способствует повышению эффективности и переносимости лечения, снижению риска развития побочных эффектов и за счет уменьшения кратности приема ЛС повышает приверженность (комплаенс) пациентов проводимой терапии.

Пролонгированные формы ЛС

Эффективность пролонгированных форм ЛС достигается за счет изменения фармакокинетического профиля, что обеспечивает более стабильную концентрацию препарата в течение 24–часового интервала с увеличением показателя минимальной концентрации (С_min) и возрастанием минимального эффекта (E_min) в интервале дозирования [1]. Показатель максимальной концентрации (C_max) препарата в крови для таких лекарственных форм имеет меньшее значение, что сопряжено с уменьшением максимального эффекта (E_max). Это делает прием новых лекарственных форм более безопасным, что очень актуально у особых категорий больных [2]. Однократный режим дозирования удобен для пациентов, а особая структура таблетки, состоящей из отдельных защищенных гранул, позволяет делить ее на необходимые дозы.

Первые технологии ретард (retardo – препятствующий, замедляющий) появились в 1970–1980–х гг., когда возникла необходимость в лекарственных формах, обеспечивающих длительное равномерное выделение ЛС в просвет ЖКТ, что предупреждает развитие побочных эффектов, возникающих при использовании ЛС с быстрым всасыванием и высокими пиковыми концентрациями [3, 4]. Равномерное выделение лекарственного вещества, помещенного в капсулу в виде раствора, за счет осмотического градиента легло в основу технологии осмотического насоса OROS (Oral Osmotic). Позже была разработана технология Геоматрикс (Geomatrix, Skye Pharma), основанная на послойном покрытии таблетки и создании вокруг нее барьера из высоковязкой гидроксипропилметилцеллюлозы. В центре такой таблетки находится активное вещество (вещества), покрытое одним или более слоями полимера, контролирующего скорость диффузии лекарства. Во время растворения таблетки набухающий барьер утолщается, но не разрушается, тогда как разрушающийся барьер, постепенно распадаясь, открывает внутреннее ядро таблетки, что приводит к контролируемому выделению действующего вещества.

Следующим этапом на пути создания пролонгированных лекарственных форм стала сфероидальная система для орального применения (SODAS, Elan) с использованием частиц с контролируемым выходом лекарства. Шарообразные частицы диаметром 1–2 мм, содержащие действующее лекарственное вещество, покрыты специфичным для данного лекарства полимером и обеспечивают его контролируемый выход. Выделение активного вещества начинается, когда полимер растворяется, жидкость входит в ядро сферы, растворяет его, после чего лекарство начинает диффундировать [5]. В настоящее время известны различные модификации технологий ретард (табл. 1).

Интерес к пролонгированным формам ЛС с усовершенствованной системой доставки лекарственных веществ вновь повысился после того, как стало известно, что ретардные формы препаратов способны не только повышать эффективность лечения, но и самостоятельно осваивать новые нозологические ниши.

Лекарственные формы метопролола

Метопролол – селективный блокатор бета₁–адренорецепторов без внутренней симпатомиметической активности со слабым мембраностабилизирующим действием, принадлежит к группе жирорастворимых бета–адреноблокаторов [6]. Вследствие низкой растворимости в воде в состав лекарственных препаратов метопролол входит в виде соли. Обычные таблетированные формы метопролола с немедленным высвобождением (IR – Immediate Release) содержат его хорошо растворимый тартрат (растворимость в воде > 700 мг/мл при 37 °С), в то время как формы метопролола с замедленным (SR – Sustained Release) и контролируемым высвобождением (CR – Controlled Release) – менее растворимые соли (фумарат и сукцинат соответственно с растворимостью в воде ~300 мг/мл) [8, 9].

Стремление повысить эффективность и безопасность лечения метопрололом пациентов с сердечно–сосудистыми заболеваниями привело к разработке пролонгированных форм препарата. Первоначально были произведены две лекарственные формы с использованием технологии матричных полимеров, которые содержали метопролола тартрат в дозе 200 мг (таблетки Slow Lopresor^® и Betalok Durules^®). Матрикс, покрывающий таблетки, был инертен в пищеварительном соке, но полностью распадался под действием кишечной перистальтики с высвобождением активного вещества [10, 11].

Чуть позже появилась лекарственная форма метопролола с системой выделения активного вещества OROS^®, содержащая метопролола фумарат [8].

Исследования лекарственных форм метопролола с замедленным высвобождением (SR) лекарственного вещества показали, что, несмотря на модификацию ряда фармакокинетических характеристик, требования, которым должна отвечать идеальная ретардная технология препарата, так и не были достигнуты. Установлено, что плато концентрации метопролола в плазме на стадии равновесной концентрации может и не образоваться. Кроме того, оставались достаточно высокими колебания между значениями C_max и C_min (“пик–спад”), что является показателем флюктуации препарата [9, 10].

Следующим этапом на пути разработки новых лекарственных форм с усовершенствованной системой доставки лекарственного вещества стала технология CR/XL ZOK (Controlled Release/Extended Release, Zero–Order–Kinetics) с использованием метопролола сукцината. Таблетка метопролола сукцината CR/XL (Беталок ЗОК, AstraZeneca, Швеция) содержит спрессованные сферические гранулы препарата, окутанные этилцеллюлозной полимерной мембраной, контролирующей высвобождение лекарства из гранул. После приема внутрь таблетка распадается на отдельные гранулы, каждая из которых действует как диффузная камера, обеспечивая относительно постоянную скорость высвобождения препарата в течение 20 часов независимо от рН пищеварительного сока и других физиологических показателей. Таблетка в 100 мг содержит 95 мг метопролола сукцината, который по активности эквивалентен 100 мг метопролола тартрата [1, 11, 12].

Сравнение фармакокинетических параметров, полученных на стадии равновесной концентрации при применении метопролола сукцината CR/XL в дозе 50–400 мг/сут однократно и метопролола тартрата в форме таблеток IR в различных режимах дозирования выявило четкие различия в показателях максимальной концентрации (С_max), минимальной концентрации(C_min), площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC – Area Under Curve) и флюктуации (табл. 2) [7].

Показано, что значение С_max значительно ниже при применении метопролола CR/XL, чем метопролола IR, причем разница в величине С_max двух препаратов была максимальной при их применении в дозах 50 мг и 100 мг, а наименьшей – при назначении суточной дозы 400 мг. Величина C_min была значительно выше для CR/XL формы в дозах 50 и 100 мг, равнозначной – в дозе 200 мг и ниже – в дозах 300–400 мг, чем для IR формы [13]. Показатель флюктуации препарата определяли как разность между С_max и C_min препарата в крови по отношению к AUC в интервале дозирования [8].

Максимальная разница в показателях флюктуации наблюдалась при применении 50 мг обеих форм метопролола однократно в сутки. При увеличении кратности приема препарата в IR форме с увеличением суточной дозы до 400 мг различия исчезали. Коэффициент флюктуации для формы с контролируемым высвобождением оставался стабильно низким при однократном приеме различных доз препарата (см. рисунок) [8, 13].

Cогласно данным Guppy M. (2004), перед всасыванием соль метопролола растворяется, а свободный метопролол становится активным ингредиентом. Если это утверждение верно, то соль не должна влиять на фармакокинетику и фармакодинамику препарата и различия в эффективности лекарственных форм объясняются особенностями ретардных технологий.

В большинстве исследований, которые проводились на раннем этапе изучения этой проблемы, использовали метопролола тартрат. Применение именно этой соли позволило продемонстрировать способность метопролола снижать смертность больных артериальной гипертензией (АГ) и инфарктом миокарда (ИМ). Позже появились метопролола сукцинат и метопролола фумарат [14]. Вид соли определяет различия в фармакокинетике и скорости поступления метопролола в кровь. Однако эффективность препарата обусловлена плазменной концентрацией метопролола. Поэтому разработка ретардных технологий позволяет, по сути, нивелировать эффект соли.

Исследования, проведенные на здоровых добровольцах, показали, что применение ретардной технологии OROS с использованием метопролола фумарата (лекарственной формы метопролола – ER/OROS) обеспечивает достижение относительно стабильных плазменных концентраций ЛС при однократном ежедневном приеме [15, 16]. Биологическую эквивалентность метопролола ER/ZOK и метопролола ER/OROS доказали Sandberg А. и соавт. (1993) [17].

Подтверждением приоритетного значения концентрации метопролола в крови в реализации его клинических эффектов являются результаты многочисленных крупных клинических исследований метопролола и огромный опыт его длительного применения для лечения сердечно–сосудистых заболеваний. Так, согласно результатам исследования Herlitz J. и соавт. (1999) влияния метопролола сукцината и тартрата на уровень смертности больных, перенесших ИМ, метопролол независимо от состава соли снижал смертность после ИМ на 34 % (р < 0,001) [18].

Эти данные стали предпосылкой для разработки de novo ретардной формы метопролола тартрата (Эгилок Ретард), в основе которой лежит технология CD/ERT (Controlled Delivery/Extended Release Tabletts) с контролируемым и длительным высвобождением лекарственного вещества. Действующим веществом препарата является соль винной кислоты – метопролола тартрат, превращающая липофильную молекулу метопролола в растворимое основание. Цель разработки состояла в создании ретардной формы метопролола тартрата, которая бы имела in vivo сопоставимые фармакокинетические свойства с ранее разработанной формой метопролола сукцината с контролируемым высвобождением (Беталок ЗОК). В отличие от использованной в производстве Беталока ЗОК технологии прессования сферических гранул, содержащих активное вещество, форма метопролола тартрата с замедленным высвобождением лекарственного вещества – Эгилок Ретард – создана на основе матриксных технологий как монолитная структура. Матрицеобразующим веществом является окись полиэтилена, которая контролирует высвобождение препарата в водной среде. В контакте с водой действующее вещество растворяется и диффундирует через гелевый слой, образующийся в таблетке. Таким образом, степень высвобождения метопролола зависит от степени набухания полимера и эрозии таблетки. Процесс высвобождения метопролола включает три основных этапа: гидратацию матрицы, образование геля, диффузию метопролола.

Клинические исследования метопролола

Доказательства эффективности метопролола тартрата в снижении уровня смертности у пациентов с высоким сердечно–сосудистым риском были получены в исследованиях MAPHY, GMT, SMT, MIAMI, MDC [19–23].

В исследовании MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives) проведена оценка влияния метопролола и диуретиков на общую смертность у 3234 пациентов с АГ. Мужчины в возрасте 40–64 лет в течение 5 лет получали метопролол (n = 1609) или гидрохлоротиазид (n = 1625). Общая смертность у пациентов в группе метопролола оказалась на 48 % ниже, чем в группе гидрохлоротиазида. Кроме того, метопролол снижал риск развития коронарных катастроф на 24 % и внезапной смерти – на 30 % [19].

В исследовании GMT (Goteborg Metoprolol Trial) оценивалось влияние метопролола тартрата на величину ИМ и частоту возникновения желудочковых аритмий. Лечение метопрололом получали 1395 пациентов с острым ИМ в возрасте 47–75 лет. Начальная доза препарата составила 15 мг внутривенно, затем в течение первых двух суток – по 50 мг каждые 6 часов, с третьих суток доза увеличилась до 200 мг. Наблюдение продолжалось в течение 3 месяцев. Выявлено, что метопролол снизил уровень летальности среди больных высокого риска после ИМ на 50 %. Особенно эффективным метопролол был у пациентов с сердечной недостаточностью [20].

В двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании SMT (Stockholm Metoprolol Trial) проводилась оценка влияния метопролола тартрата на уровень летальности и частоту возникновения желудочковых аритмий после ИМ. В исследование был включен 301 пациент с острым ИМ в возрасте до 70 лет, при этом 154 больных получали метопролол в дозе 150 мг/сут, а 147 – плацебо. Наблюдение осуществлялось с 11–го по 18–й день от начала ИМ с последующим лечением метопрололом в течение 3 лет. Метопролол снижал уровень смертности от всех причин за 3 года на 34 %, а от ИБС – на 23 % по сравнению с плацебо [21].

Исследование MIAMI (Metorpolol In Acute Myocardial Infarction) было проведено с целью изучения влияния метопролола тартрата на уровень смертности больных ИМ с первых 15 дней заболевания до года. В двойное слепое плацебо–контролируемое исследование были включены 5778 пациентов с острым ИМ (средний возраст – 60 лет). Согласно протоколу исследования, в первые сутки развития ИМ у 2877 пациентов начальная доза метопролола составила 15 мг внутривенно. В течение первых 2 суток больные принимали препарат каждые 6 часов по 50 мг, а начиная с третьих суток метопролол назначали по 200 мг/сут. Проведенное исследование показало, что метопролол в дозе 200 мг/сут снижает уровень смертности у больных острым ИМ с высоким риском осложнений на 29 % [22].

MDC (Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy Trial Study Group) стало первым крупным исследованием по изучению применения бета–адреноблокаторов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. В нем 383 пациента с фракцией выброса не более 20 % (III–IV степень сердечной недостаточности) получали метопролола тартрат в дозе 100–150 мг (n = 194) или плацебо (n = 189). Через 18 месяцев лечения метопрололом отмечена выраженная тенденция к снижению уровня летальности на 34 % (р = 0,058), у получавших этот препарат пациентов с дилятационной кардиомиопатией достоверно снизилось количество госпитализаций и улучшилось качество жизни по сравнению с плацебо (р = 0,04) [23].

Однако приведенные результаты крупных клинических исследований касаются обычной формы метопролола тартрата, для которой, как известно, характерен период полувыведения средней продолжительности. В то время как для ретардных форм – метопролола сукцината (CR) и метопролола тартрата (Эгилок Ретард), характерен улучшенный фармакокинетический профиль, что создает предпосылки для большей эффективности по сравнению с обычными лекарственными формами.

Крупные многоцентровые исследования по изучению эффективности ретардной формы метопролола тартрата немногочисленны. В ряде исследований оценивалась ее антигипертензивная эффективность по сравнению с традиционными таблетками метопролола и с атенололом.

В исследование Carruthers G. и соавт. (1990) были включены 78 пациентов с мягкой и умеренной формами АГ в возрасте от 31 до 72 лет. Согласно протоколу, было запланировано многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование с 4–недельным слепым периодом. После 6 недель применения плацебо пациенты получали либо ретардный метопролол в дозе 100 мг/сут однократно, либо обычный метопролол по 50 мг 2 раза в сутки в течение 8 недель. Клиническая эффективность оценивалась по достижении целевого уровня АД. В результате лечения установлено, что по эффективности в использованных дозировках ретардный идентичен обычному метопрололу [24].

В исследовании по оценке сравнительной эффективности ретардного метопролола и атенолола с участием 192 пациентов с мягкой и умеренной АГ в возрасте от 35 до 65 лет выявлено, что метопролол обеспечивал достижение целевого уровня АД в 89 % случаев, а атенолол – только в 74 % [25].

Марцевич С.Ю. и соавт. в перекрестном рандомизированном исследовании, включавшем 30 больных АГ, сравнивали эффективность двух форм метопролола пролонгированного действия – тартрата (Эгилок Ретард) и сукцината (Беталок ЗОК). Длительность поочередного их применения составила 6 недель, дозы – 50–100 мг/сут однократно, перерыв между двумя фазами исследования – 10–14 дней. После 6–недельной терапии Эгилоком Ретард и Беталоком ЗОК систолическое АД снизилось на 15,7 и 15,2 мм рт. ст. соответственно, диастолическое – на 8,0 и 4,5 мм рт. ст., частота сердечных сокращений – на 4,1 и 4,3 в минуту. Различия в эффективности двух препаратов оказались недостоверными. Целевого АД удалось достичь у 56 и 48 % больных, получавших Эгилок Ретард и Беталок ЗОК соответственно. Частота побочных эффектов была выше при лечении метопролола сукцинатом (р = 0,003), хотя все они были незначительными. Таким образом, по эффективности и безопасности у больных АГ пролонгированные метопролола тартрат и метопролола сукцинат практически не отличались друг от друга [26].

Заключение

Вопрос о роли соли в составе препарата остается предметом научных дискуссий. Однако действующим веществом препаратов метопролола в виде различных солей является исключительно сам метопролол, и лишь его фармакокинетические параметры определяют фармакодинамический эффект препарата. Эффективность метопролола тартрата по влиянию на прогноз сердечно–сосудистых заболеваний показана в ряде крупных плацебо–контролируемых исследований и не вызывает сомнений. Основным недостатком обычного метопролола тартрата является относительно короткий период полувыведения. Увеличение длительности действия препарата за счет ретардных технологий способно привести к дополнительному улучшению результатов лечения.

Таким образом, преимущества пролонгированных форм препаратов метопролола связаны как с особенностями фармакокинетического профиля, способствующего поддержанию равномерной концентрации действующего вещества в крови, так и с более стабильным бета–адреноблокирующим эффектом. В нативном состоянии соль метопролола влияет на скорость всасывания и определяет фармакокинетические характеристики препарата, а использование ретардных технологий с длительным высвобождением лекарственного вещества (Эгилок Ретард) позволяет модифицировать фармакокинетический профиль метопролола тартрата и нивелировать роль соли. Это создает хорошие перспективы для дальнейших исследований в области ретардных технологий для повышения эффективности медикаментозного лечения и улучшения контроля за течением сердечно–сосудистых заболеваний.