Отсутствие четкой границы между генерализованными и фокальными эпилепсиями – одна из самых популярных тем, активно обсуждаемая в современной эпилептологической литературе. Действительно, насколько реально четко разграничить фокальные и генерализованные эпилепсии в клинической практике? Развитие видео–ЭЭГ мониторирования эпилептических приступов и нейрорадиологических методов исследования позволило установить, что четкое разделение всех эпилепсий на генерализованные и фокальные – скорее абстракция, чем клиническая реальность.

Хорошо известны, например, следующие факты:

• наличие фокальных приступов в структуре генерализованных эпилепсий [1];
• обнаружение фокальных изменений ЭЭГ при генерализованных эпилепсиях в 30–35 % всех случаев [2];
• наличие фокальных структурных аномалий при идиопатических генерализованных эпилепсиях [3];
• ведущая роль лобных долей в патогенезе такой формы эпилепсии, как юношеская миоклоническая [4].

Еще один энцефалографический феномен, стирающий грань между фокальными и генерализованными эпилептическими приступами, – вторичная билатеральная синхронизация. Это явление впервые описано Jasper H.С. и соавт. в 1951 г. как развитие генерализованного спайк–волнового паттерна у пациентов с височной эпилепсией [5]. В 1952 г. Jasper H. и Tuckel K. дали подробную энцефалографическую характеристику этого феномена [6].

Терминология

Хорошо известно, что под синхронизацией понимается одновременное начало идентичных волн под несколькими электродами по одному полушарию мозга. Билатеральная синхронизация – это ситуация, когда идентичные волны одновременно появляются над гомологичными отделами обоих полушарий [7].

Таким образом, вторичная билатеральная синхронизация (ВБС; secondary bilateral synchronization) – энцефалографический паттерн, состоящий из последовательности фокальных спайков, полиспайков или спайк–волновых комплексов (реже – медленных волн), за которыми следует вспышка билатеральной, синхронной и симметричной спайк–волновой активности, распространенной на оба полушария.

Распространенность

Распространенность ВБС в эпилептической популяции неизвестна. По данным Buorgeois M. И соавт. (1998), феномен ВБС регистрируется у 9 % пациентов с фокальными эпилепсиями [8]. Известно, что ВБС наблюдается у 17–36 % детей с неблагоприятным течением симптоматических и/или криптогенных фокальных эпилепсий [9]. Beamanoir A. и Mira L. также приводят данные о том, что 31 % фокальных эпилепсий, резистентных по отношению к противоэпилептическим средствам, сопровождаются развитием ВБС [7]. Предполагается также, что вторичная билатеральная синхронизация чаще встречается при идиопатических и криптогенных, чем при симптоматических фокальных, эпилепсиях.

Диагностика и клиническое течение

Фокальное начало предшествует далеко не всем генерализованным спайк–волновым разрядам, а только части из них. Для того чтобы с уверенностью говорить о наличии ВБС, по мнению Blume W.T. и Pillay N., необходимо соблюдение следующих условий [10]:

• во время записи электроэнцефалограммы должны быть зарегистрированы по крайней мере два эпизода с фокальным разрядом, предшествующим генерализованному;
• “запускающий” эпилептический фокальный разряд должен быть по своей морфологии похож на межприступную фокальную активность и локализоваться в тех же отведениях;
• необходим некий временной интервал между началом “запускающего” фокального разряда и первым элементом вторичного билатерального разряда.

ВБС является результатом быстрого распространения фокального приступного разряда через мозолистое тело и комиссуру гиппокампа. Временная разница между возникновением фокального и генерализованного спайк–волновых разрядов может быть различной – от 9 мс (время проведения через мозолистое тело) до 40 мc. Kobayashi K. и соавт. (1992) пишут о том, что временной интервал между началом запускающего фокального разряда и первым элементом вторичного билатерального разряда не должен превышать 41 мс [11]. Wyllie E. (2001) считает, что вторичная генерализация присутствует там, где локальный спайк или острая волна предшествуют эпилептической активности в другом полушарии по меньшей мере на 20 мс [12].

Как правило, амплитуда вторично генерализованного разряда больше, чем у разряда, исходящего из эпилептического фокуса, и меньше в том полушарии, где локализован эпилептический фокус. Амплитуда может быть асимметричной с доминированием по амплитуде в лобных отделах. Частота разряда – 2–2,5 колебания в секунду, значительно реже – 3–4 колебания [7].

Локализация запускающего разряда ВБС в 51 % случаев приходится на лобные доли, в 28 % – на височные доли [6, 7]. ВБС может также наблюдаться при теменных и затылочных эпилепсиях, примером чего служит следующий клинический случай.

Клиническое наблюдение № 1. Ребенок Ч. 6 лет страдает эпилептическими приступами с возраста 2,5 лет. Приступы короткие (5–10 секунд), частые (до 10 раз в день), заключаются в прерывании целенаправленной деятельности, отсутствующем выражении лица и моргании; контакт с окружающими во время приступа нарушен. Кроме эпилептических приступов отмечается негрубая задержка психоречевого развития. В течение нескольких лет больная с диагнозом тиков после установления диагноза эпилепсии получала Депакин хроно (вальпроевая кислота + вальпроат натрия) в суточной дозе 30 мг/кг массы тела. Отмечалось значительное уменьшение количества приступов, но ремиссия достигнута не была. Попытка комбинирования Депакина с карбамазепином привела к резкому увеличению количества приступов, с целью уточнения типа которых проведено видео–ЭЭГ–мониторирование.

На межприступной ЭЭГ (запись в состоянии бодрствования) регистрируется региональная эпилептическая активность в левой задневисочно–затылочной области. Фотосенситивность. Во время записи зарегистрированы повторные приступы в виде остановки взора и прерывания целенаправленной деятельности с кратковременным легким морганием век, что сопровождается фокальной или вторично генерализованной билатерально–синхронной активностью с акцентом по амплитуде то справа, то слева в задневисочно–затылочных областях (рис. 1).

Клинический диагноз: криптогенная затылочная эпилепсия.

При добавлении к Депакину хроно этосуксимида в возрастной дозировке была достигнута ремиссия по эпилептическим приступам, сохраняющаяся в течение одного года.

Вторичная билатеральная синхронизация может развиться на любом сроке существования эпилепсии. Время от появления фокальных изменений на электроэнцефалограмме до развития ВБС варьируется от 3 до 12 лет, по данным разных исследователей [7, 10–12]. Предполагается, что ВБС может быть возраст–зависимым транзиторным ЭЭГ–паттерном при некоторых детских эпилепсиях. Как долго может существовать ВБС, если ее не лечить, неизвестно [7]. Но установлено, что при идиопатической эпилепсии этот паттерн может исчезнуть независимо от лечения [7, 10].

Так же хорошо известны факторы, провоцирующие возникновение ВБС, – это применение карбамазепина [9, 10–12] и высоких доз любых антиконвульсантов, особенно при политерапии [11, 13]. Фактором риска развития ВБС является наличие нескольких эпилептических фокусов. Blume W.T. и Pillay N. показали, что в 96 % случаев развития ВБС отмечалось наличие по крайней мере двух эпилептических фокусов; в 91 % случаев ВБС провоцировалась наиболее активным очагом [10]. Вероятность регистрации ВБС возрастает при проведении гипервентиляции и записи электроэнцефалограммы сна.

Возникновение ВБС может приводить к появлению новых типов приступов, ранее не отмечавшихся у пациента, – абсансов, тонических версивных, атонических, тонико–клонических, миоклонических. Значительная часть этих приступов (74 %, по данным Tinuper P. и соавт. [14]) сопровождается внезапными падениями, т. е. приводит к тяжелой инвалидизации больного. Следующее клиническое наблюдение является примером аггравации течения эпилепсии при возникновении явления ВБС.

Клиническое наблюдение № 2. Ребенок К. 6 лет был обследован в отделе психоневрологии и эпилептологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава по поводу эпилептических приступов. Первые приступы возникли в возрасте 4,5 лет в утренние часы во время сна – перекос рта влево, подергивания угла рта и головы вправо, продолжительность приступа до минуты. Отмечалось несколько единичных ночных приступов, затем появились дневные кратковременные приступы – поворот головы и глаз влево, клонические подергивания мимической мускулатуры лица, иногда с распространением на левую руку продолжительностью до 5–6 секунд. Степень нарушения сознания определить было трудно, при большей длительности приступов сознание явно нарушалось. Частота приступов постепенно нарастала до 1 раза за 5–10 минут. Урежение приступов было достигнуто с помощью карбамазепина, суточная доза которого на момент консультации составляла 24 мг/кг массы тела. Приступы в последние месяцы перед консультацией отмечались только во время сна с кратковременным (в течение нескольких минут) Тоддовским парезом и постприступными нарушениями речи. К моменту консультации приступы отсутствовали две недели.

Проведенная магниторезонансная томография головного мозга патологии не выявила. На ЭЭГ регистрировался очаг эпилептической активности в правой височно–затылочной области без явлений ВБС.

Ребенку был рекомендован переход на ретардированную форму карбамазепина в той же дозировке. При возобновлении приступов рекомендовано повышение дозы карбамазепина до 30–40 мг/кг массы тела при хорошей переносимости. Через некоторое время фокальные приступы возобновились и доза карбамазепина была увеличена. На фоне возрастания дозы карбамазепина резко увеличилось количество приступов, в связи с чем ребенок был госпитализирован.

При госпитализации у пациента отмечаются частые атипичные абсансы (до сотни в день), атонические приступы с падением и травматизацией и регресс речевого развития (ребенок понимает, что ему говорят, и выполняет инструкции, но не в состоянии говорить сам).

ЭЭГ бодрствования (рис. 2): зарегистрирована региональная эпилептическая активность в правой передневисочной области с явлениями ВБС. В момент частых вторично генерализованных спайк–волновых разрядов отмечаются клинические проявления абсанса.

ЭЭГ сна: регистрируется постоянная продолжительная билатеральная диффузная эпилептическая активность в виде медленных спайков и волн, изредка прерываемая фокальной эпилептической активностью. Спайк–волновая активность занимает практически все стадии медленного сна.

Клинический диагноз: атипичная доброкачественная парциальная эпилепсия (синдром псевдоленнокса). Электрический эпилептический статус в фазу медленного сна.

Проведена резкая отмена карбамазепина, в терапию наряду с Депакином хроно в дозе 40 мг/кг/сут включен этосуксимид в суточной дозе 20 мг/кг массы тела. Добавление этосуксимида привело к исчезновению как атонических приступов, так и атипичных абсансов. Параллельно проведен курс Синактена Депо (тетракозактид; 20 инъекций, максимальная доза составляла 2 мл или 2 мг). Гормональная терапия привела не только к нормализации ЭЭГ сна (исчезновению энцефалографических проявлений эпилептического статуса), но и к восстановлению в полном объеме речевых функций. Явления билатеральной синхронизации на ЭЭГ бодрствования также исчезли.

В дальнейшем ребенок наблюдался в течение года, за время наблюдения отмечался всего один ночной фокальный тонический приступ. Противоэпилептическая терапия не менялась, не отмечалось ухудшения психоречевых функций в течение всего периода наблюдения.

Данный клинический случай демонстрирует сразу несколько закономерностей, характерных для феномена ВБС:

• появление ВБС при увеличении дозы карбамазепина;
• аггравация течения эпилепсии при развитии ВБС с появлением новых инвалидизирующих типов приступов (атонических и атипичных абсансов);
• эффективность этосуксимида в ликвидации феномена ВБС и связанных с ним эпилептических приступов.

И наконец, наглядно продемонстрирован тот факт, что ВБС является фактором риска развития эпилептического статуса в фазу медленного сна. По сути, последний представляет собой самый крайний (наиболее выраженный) вариант ВБС. У каждого ребенка с ВБС, зарегистрированной на ЭЭГ бодрствования при возникновении психоречевых нарушений показано проведение ЭЭГ сна для исключения эпилептического статуса в фазу медленного сна.

Прогностическое значение ВБС

Tinuper P. и соавт., обследовав 222 пациента с парциальной эпилепсией, выявили 31 больного с эпилептическими приступами, приводящими к падению [14]. У 23 из них отмечались явления ВБС. Девятнадцать больных из этой группы были резистентными к противоэпилептическим препаратам, половина всех пациентов страдала умственной отсталостью. Исследователи делают вывод, что ВБС является фактором неблагоприятного прогноза течения фокальной эпилепсии, в т. ч. прогноза формирования резистентности к противоэпилептическим средствам. Эту гипотезу поддерживают и другие исследователи, например Rougier A. и соавт. [15]. Но существует и противоположная точка зрения, сторонники которой считают, что ВБС не утяжеляет прогноз течения эпилепсии [16]. Проведенное в отделе психоневрологии и эпилептологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии проспективное исследование по факторам риска формирования резистентности эпилепсии к противоэпилептическим препаратам показало равную частоту развития ВБС в группах пациентов, чувствительных и не чувствительных к антиэпилептическим средствам [17].

Лечение ВБС

Perrucca E. и соавт. [18], а также другие исследователи рекомендуют не назначать карбамазепин при ВБС или назначать его с большой осторожностью, несмотря на то что точные механизмы аггравации эпилепсии в данном случае неизвестны. Если ВБС возникает на фоне введения карбамазепина и приводит к аггравации течения эпилепсии, этот препарат должен быть отменен. Таким образом, у пациента с фокальной эпилепсией с ВБС препаратами выбора являются вальпроаты (Депакин хроно), этосуксимид, ламотриджин, топирамат в монотерапии или в различных комбинациях. Условно говоря, мы лечим эти фокальные эпилепсии так же, как и генерализованные, теми же препаратами. Эффективность применения Депакина хроно и этосуксимида продемонстрирована двумя вышеприведенными клиническими наблюдениями. Bisulli F. и соавт. показали эффективность комбинации вальпроатов и ламотриджина в лечении ВБС и ассоциированных с ней приступов [19]. Данная комбинация применена у 12 взрослых пациентов с фокальной эпилепсией, у всех этих больных регистрировалась ВБС на ЭЭГ, отмечались дроп–атаки и фокальные приступы с вторичной генерализацией. Доза ламотриджина составляла от 200 до 600 мг/сут. Удалось добиться исчезновения ВБС у шести пациентов, у всех этих больных прекратились приступы с падениями.

Примером эффективности применения топирамата в лечении эпилептических приступов, ассоциированных с ВБС, является следующее клиническое наблюдение.

Клиническое наблюдение № 3. Ребенок М. 6 лет страдает эпилептическими приступами с 2,5 лет; приступы ночные, с поворотом головы и глаз вправо и асимметричным тоническим напряжением верхних конечностей. Продолжительность приступов – около 30 секунд, первоначальная частота – несколько приступов в месяц, затем увеличение количества приступов до нескольких за ночь. Применялись различные варианты комбинаций противоэпилептических средств с различной эффективностью, ремиссия никогда не достигалась. МРТ головного мозга в возрасте 4 лет не выявила структурных изменений. На ЭЭГ периодически фиксировались единичные спайк–волновые разряды в левых лобно–височных отведениях. За два месяца до консультации в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава доза карбамазепина была увеличена до 35 мг/кг/сут, после чего отмечалось увеличение количества ночных приступов, а также появление дневных приступов с падением.

На момент консультации частота приступов – десятки в день. Наряду с адверсивными ночными приступами наблюдаются и дневные, которые протекают в виде двустороннего тонического напряжения мышц конечностей на фоне сохранного сознания (приводят к падению ребенка).

На межприступной ЭЭГ в состоянии бодрствования регистрируются региональные эпилептические изменения (спайк–волна) в левых лобно–височных отведениях с явлениями ВБС.

Клинический диагноз: криптогенная лобная эпилепсия.

Проведена отмена карбамазепина с одновременным назначением Депакина хроно. При применении Депакина хроно в дозе 40 мг/кг отмечено уменьшение количества приступов в два раза. В терапию был включен топирамат, повышение дозы которого до 5 мг/кг/сут позволило предупредить все приступы с падениями, появились дни без приступов. Ребенку рекомендовано дальнейшее медленное увеличение дозы топирамата на фоне постоянного приема Депакина хроно в той же суточной дозе.

Заключение

Таким образом, ВБС – важный энцефалографический паттерн фокальных эпилепсий, возникновение которого может провоцироваться назначением карбамазепина. Развитие ВБС приводит к аггравации течения эпилепсии с увеличением общего количества приступов и появлением новых, ранее не характерных для пациента их типов. Приступы, ассоциированные с ВБС, являются потенциально инвалидизирующими, т. к. многие из них приводят к падению. Если при фокальной эпилепсии возникает ВБС, препаратами выбора в лечении являются Депакин хроно, этосуксимид, ламотриджин и топирамат в виде моно– или политерапии.