Введение

Обсессивно–компульсивное расстройство (ОКР), выделенное в МКБ–10 в отдельную рубрику F–42, является одним из часто встречающихся вариантов пограничной психической патологии. Его распространенность среди населения составляет, по данным различных авторов, 1,9–3,3 % [1, 2], а распространенность в течение жизни варьируется от 0,6 до 2,5 % [3, 4].

ОКР у женщин встречается несколько чаще (в 1,5 раза), чем у мужчин [5]. Обычно средним возрастом начала заболевания считают 20 лет с двумя пиками – в 12–14 лет и 20–22 года. Распространенность ОКР довольно высока среди детей, и если лечение не проводится, расстройство приобретает непрерывное течение. Наблюдается высокая коморбидность с другими психоневрологическими расстройствами, особенно с депрессией. Кроме того, в группе пациентов с ОКР отмечается высокая частота случаев суицидального поведения. Расходы, связанные с лечением этого заболевания, с учетом страданий пациентов и уменьшения людских ресурсов для общества оцениваются как очень высокие [5].

Согласно критериям МКБ–10, диагноз “обсессивно–компульсивное расстройство” устанавливается в случае, когда навязчивые идеи или навязчивые действия ощущаются как чрезмерные, нерациональные, назойливые и неуместные; когда от них тяжело отказаться; когда они приносят страдания, занимают много времени или мешают повседневной деятельности. ОКР классифицируется как тревожное расстройство, поскольку навязчивые идеи человека, страдающего им, являются причиной сильной тревоги, а навязчивые действия направлены на ее предотвращение или смягчение. Навязчивые идеи (обсессии) – стойкие мысли, идеи, импульсы или образы, которые являются повторяющимися, назойливыми и вызывают тревогу. Навязчивые действия (компульсии) – повторяющиеся и устойчивые поведенческие или мыслительные акты, которые люди вынуждены производить, чтобы предотвратить или снизить тревогу.

ОКР характеризуется хроническим течением, сопряженным с выраженной социальной дезадаптацией и инвалидизацией. До настоящего времени ОКР принадлежит к числу психических расстройств с высоким уровнем резистентности к психофармакотерапии.

В терапии ОКР наибольшее распространение получил подход, основанный на современных представлениях о природе этого расстройства – теории дезрегуляции метаболизма серотонина. Исходя из этого многие исследователи постулируют приоритетное использование лекарственных средств, обладающих серотонинергическим действием, в частности ингибиторов обратного захвата серотонина [6–10]. В контролируемых исследованиях не подтвердилась эффективность препаратов, лишенных подобного эффекта, например классических трициклических антидепрессантов нортриптилина, амитриптилина и дезипрамина, а также ингибиторов МАО [11].

В течение долгого времени в качестве основного антиобсессивного лекарственного средства широко использовался один из первых ингибиторов обратного захвата серотонина, кломипрамин. Однако его применение во многих случаях было затруднено тем, что для достижения антиобсессивного эффекта требовались дозы (в 3–4 раза превышающие антидепрессивные), чреватые повышенным риском развития нежелательных реакций [12–14]. Выраженные побочные эффекты (седация, нарушения концентрации внимания, прибавка веса, расстройства аккомодации, влияние на функцию мочеиспускания и др.) очень часто приводили к тому, что режим приема препарата изменялся пациентом в сторону снижения суточной дозы до неэффективной.

Данное обстоятельство послужило причиной поиска альтернативных методов терапии ОКР. При том что кломипрамин остается “эталонным препаратом” для лечения ОКР, в настоящее время более широко используются новые генерации анксиолитических антидепрессантов.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), аналогично кломипрамину, обладают достаточно высокой антиобсессивной активностью, выгодно отличаясь от него меньшей частотой развития нежелательных явлений [15–18]. Результаты подавляющего большинства плацебо–контролируемых и сравнительных исследований подтверждают несомненную эффективность СИОЗС (флувоксамина, сертралина, пароксетина, циталопрама) при лечении ОКР [17–22].

Несмотря на то что сравнительные исследования установили равную эффективность СИОЗС и кломипрамина, частота прекращения лечения из–за побочных эффектов последнего (17 %) в 2 раза выше, чем среди пациентов, в терапии которых использовали СИОЗС (около 9 %) [23]. Указанные факторы имеют исключительное значение для больных с ОКР, которые, как предполагается, должны принимать препараты в высоких дозах и в течение практически неограниченного времени. По сравнению с кломипрамином, который в больших дозах вызывает антихолинергические эффекты, повышает риск развития судорог (до 2 %), обладает потенциально опасной кардиотоксичностью и приводит к увеличению массы тела, СИОЗС переносятся гораздо лучше (Rasmussen, 1994).

Флувоксамин – препарат выбора в терапии ОКР

Флувоксамин (Феварин), будучи типичным представителем класса СИОЗС, принадлежит к числу “препаратов выбора” в терапии ОКР, о чем свидетельствуют данные многочисленных психофармакологических исследований (см. таблицу). Следует отметить, что по антиобсессивной активности Феварин не только превосходит плацебо, но и сопоставим с “эталонным” антиобсессивным препаратом – кломипрамином. Феварин имеет выгодные отличия от трициклических антидепрессантов, не обладающих серотонинергической активностью. По данным цитируемых исследований, флувоксамин (Феварин) характеризуется более благоприятным профилем побочных эффектов, что позволяет рассчитывать на безопасность длительной терапии с использованием высоких суточных доз.

Обобщая данные исследований эффективности флувоксамина при лечении ОКР, следует остановиться на ряде особенностей его использования (характерных и для других СИОЗС). Антиобсессивный эффект флувоксамина трудно выявить в течение 1–й недели терапии. Для большинства пациентов, принимающих препарат, характерно медленное, постепенное улучшение состояния в течение недель или месяцев. Следует учитывать, что низкие дозы Феварина (50–100 мг/сут) не приводят к редукции обсессивно–компульсивной симптоматики. К настоящему времени установлена прямая зависимость выраженности реакции от дозы препарата. При наличии коморбидных аффективных расстройств депрессивная симптоматика редуцируется в более ранние сроки, и лишь вслед за этим обратному развитию подвергаются идеаторные и двигательные навязчивости.

Процесс редукции обсессивно–компульсивных симптомокомплексов достигает плато в течение нескольких недель независимо от дозы. В отличие от терапии панического расстройства использование флувоксамина при ОКР в первые дни терапии не связано с усилением тревоги. Поскольку высокие дозы сопряжены с усилением выраженности побочных эффектов, рекомендуется начинать лечение с более низкой дозы и постепенно наращивать ее в течение нескольких недель или даже месяцев в зависимости от особенностей клинической динамики. Следует учитывать соотношение скорости развития улучшения и переносимости препарата.

В ряде случаев (20 %, по данным Fineberg N. [5]) выявляется замедленная терапевтическая реакция, когда редукция обсессивно–компульсивной симптоматики регистрируется после нескольких месяцев терапии. В целом целесообразнее продолжать лечение не менее 3 месяцев, чтобы обеспечить возможность для проявления терапевтического эффекта. Антиобсессивный эффект сохраняется до тех пор, пока продолжается лечение. Соответственно длительная терапия позволяет избежать рецидивов обсессивно–компульсивных симптомов. Кроме того, со временем выраженность побочных эффектов уменьшается, что также способствует улучшению состояния пациентов [5].

Хорошая переносимость флувоксамина и относительно низкая частота (по сравнению с кломипрамином) преждевременного прекращения его приема предоставляют наилучшие возможности для лечения ОКР, подтверждая значение данного препарата как средства наиболее предпочтительного выбора. Кломипрамин остается препаратом “второй линии”, который целесообразно использовать при непереносимости или неэффективности СИОЗС либо при необходимости парентеральной терапии.

Особенности использования флувоксамина у детей и подростков

Исследования эффективности флувоксамина (Феварина) при лечении ОКР детского и подросткового возраста хотя и немногочисленны, тем не менее дают представление об обоснованности использования препарата у данного контингента пациентов. Исходя из того что манифестация ОКР чаще приходится на детский и подростковый возраст, раннее начало терапии может способствовать более благоприятному прогнозу заболевания в целом.

Флувоксамин активно используется в детской и подростковой психиатрии как изолированно [21], так и в сочетании с психотерапией (преимущественно поведенческой) [22]. По данным Neziroglu F. и соавт. [22], применение флувоксамина совместно с поведенческими психотерапевтическими методиками значимо усиливает лечебный эффект. Авторы особо подчеркивают безопасность использования препарата у детей и подростков.

Как свидетельствует публикация Волошина В.М. и Шиловой А.М. [21], Феварин оказался эффективным при использовании в детско–подростковой психиатрической практике. Авторы констатируют его выраженный психофармакологический эффект в отношении ОКР разного генеза у детей и подростков, а также при лечении депрессивных состояний без психотических симптомов, но с наличием в психопатологической структуре компульсий и обсессий (всего 79 наблюдений). По мнению авторов, спектр клинических эффектов флувоксамина позволяет рассматривать его как антидепрессант с высокой сбалансированностью психофармакотерапевтического воздействия, характеризующийся отчетливыми анксиолитическим, антиобсессивным и вегетостабилизирующим эффектами. Выявленный высокий уровень безопасности препарата позволил рекомендовать его для лечения ОКР у детей и подростков.

Флувоксамин при лечении ОКР в соматической практике

Одним из интересных аспектов в лечении ОКР является возможность применения флувоксамина (Феварина) при сочетанной психической и соматической патологии. Наибольшую проблему представляют обсессивно–компульсивные симптомокомплексы, сопряженные с самоповреждающим поведением.

Наиболее остро эта проблема касается ОКР, ассоциированных с самодеструктивными дерматозами (прежде всего невротическими экскориациями). Несмотря на то что опыт применения СИОЗС при данном варианте ОКР весьма ограничен [23, 24], наметилась тенденция, предполагающая, что именно они являются препаратами выбора в лечении невротических экскориаций.

В этой связи уместно привести данные недавно завершенного отечественного исследования, выполненного на базе Клиники кожных болезней ММА им. И.М. Сеченова [25]. В рамках этой работы клиническая картина ОКР с самоповреждениями кожных покровов определялась навязчивым стремлением к расчесыванию “патологических” участков кожи с целью купирования внутреннего напряжения. Больные изученной выборки расчесывали, сдавливали или щипали кожу. В большинстве случаев самоповреждения наносились ногтями, реже иглой, пинцетом или лезвием, иногда дополнительно использовались прижигающие жидкости (йод, спиртовой раствор бриллиантового зеленого, концентрированный раствор перманганата калия). Временное облегчение отмечалось лишь после нанесения самоповреждений, когда кожа была сильно расчесана и содраны все корки. По результатам использования монотерапии Феварином полный курс лечения завершили 24 из 30 пациентов. Клинический эффект был отмечен уже к середине 2–й недели терапии. Положительная динамика зафиксирована у 15 из 24 больных (62 %). Среди пациентов с навязчивостями доля респондеров составила 64,2 %. Исследователи отметили благоприятный профиль переносимости препарата: нежелательные явления зарегистрированы только у трех пациентов. Сердцебиение, тремор, трудности засыпания, нарушение концентрации внимания в этих случаях были умеренно выражены и полностью редуцировались при дополнительном назначении производных бензодиазепина (0,5–1 мг/сут феназепама или клоназепама). При оценке влияния Феварина в сочетании с традиционным дерматологическим лечением на динамику кожного статуса пациентов изученной выборки клинически значимых взаимодействий между препаратом и дерматологическими средствами не зарегистрировано. Авторы пришли к выводу о высокой терапевтической эффективности Феварина при ОКР у пациентов с дерматологической симптоматикой. При его использовании отмечается значительное улучшение не только психического, но и дерматологического статуса пациентов. Результаты исследования подтверждают целесообразность применения флувоксамина в лечении ОКР с самоповреждениями кожных покровов.

Приведенные данные коррелируют с результатами более раннего исследования Arnold L. [23], применявшего флувоксамин у 34 пациентов с невротическими экскориациями. Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности флувоксамина при лечении обсессивных (невротических) экскориаций.

Методики сочетанного применения флувоксамина

Хотя монотерапия СИОЗС позволяет добиваться существенного улучшения состояния у большинства пациентов с ОКР, у значительной части больных достигнутая ремиссия не является полной. Примерно в 30 % случаев, несмотря на длительное применение СИОЗС, остаются резидуальные, вызывающие дискомфорт симптомы. Проблема неполного ответа на проводимое лечение ставит вопрос о правомерности использования “стратегий усиления”.

Факторный анализ данных различных исследований показывает, что наилучшие результаты отмечаются у пациентов, которые прежде проходили курс бихевиоральной (но не лекарственной) терапии, страдающих тяжелыми формами ОКР, а также с сопутствующей депрессией [5].

При лечении больных с неполным ответом на проводимые вмешательства можно применять различные стратегии. Клинический опыт позволяет настаивать на продолжении лечения СИОЗС даже в группе пациентов с минимальными признаками улучшения, поскольку даже спустя 6 и более месяцев после начала лечения может развиться отсроченная положительная реакция.

Результаты неконтролируемых наблюдений свидетельствуют о том, что в некоторых случаях к желаемому результату может привести повышение дозы. Вряд ли стоит рекомендовать комбинацию препарата этой группы с кломипрамином. Причем в случае такого сочетания необходимо проводить мониторинг концентрации препаратов в сыворотке крови, поскольку их фармакокинетические взаимодействия и зависимость метаболизма от активности печеночных изоэнзимов цитохрома Р450 могут привести к опасной кумуляции кломипрамина.

В настоящее время предложено несколько схем наращивания дозы препаратов, однако все они основываются на результатах некрупных исследований, поэтому доказательства эффективности каждой из них недостаточны. При лечении пациентов с парциальным ответом на монотерапию флувоксамином могут оказаться полезными низкие дозы типичных нейролептиков (около 0,5–3,0 мг галоперидола), добавленных к СИОЗС [9].

Более новые, атипичные нейролептики не столь эффективны. Хотя в некоторых исследованиях показано, что рисперидон в комбинации с СИОЗС повышает эффективность лечения резистентных случаев, результаты других работ свидетельствуют о том, что такое сочетание, напротив, ухудшает состояние пациентов. Применение клозапина коррелирует с утяжелением обсессивно–компульсивных симптомов. Cообщения об эффективности применения СИОЗС в комбинации с буспироном не получили подтверждения в условиях контролируемых исследований [28].

К настоящему времени сложилось представление о весьма ограниченных показаниях к применению производных бензодиазепина при ОКР [9, 10, 29, 30]. Большинство исследователей склоняются к мысли, что препараты данного фармакологического класса могут быть использованы преимущественно в рамках комбинированных терапевтических методик (в качестве дополнительных лекарственных средств при терапии СИОЗС). В то же время показания к применению такого рода методик остаются недостаточно разработанными *.

Что касается включения анксиолитиков в терапевтические схемы, то оно оправданно:

• при наличии в структуре ОКР выраженных проявлений тревоги [9, 28, 29];
• при их использовании в качестве корректоров побочных эффектов СИОЗС (инсомния, усиление тревоги, ажитация и др.) [9, 31];
• в случаях невозможности применения СИОЗС в адекватных дозах (при соматических заболеваниях, при гиперчувствительности к используемому препарату) [9, 29];
• для преодоления резистентности к основным антиобсессивным препаратам [9, 10 33, 34].

Современные принципы использования нейролептиков при лечении ОКР предполагают включение их в терапевтическую схему лишь в случаях очевидной резистентности к основным СИОЗС [9].

Другим показанием к применению нейролептических средств является атипичная клиническая картина ОКР, например:

• наличие в структуре синдрома стертых галлюцинаторно–бредовых проявлений [9];
• наличие в структуре синдрома кататоноподобных двигательных нарушений (моторные стерeотипии, тики) [1, 6, 20, 35–37];
• коморбидность с шизофренией [38];
• коморбидность с грубыми личностными расстройствами (личностные расстройства кластера “А” DSM–IV – параноидное, шизоидное, шизотипное) [9, 27].

Подтверждений тому, что применение препаратов лития в сочетании с СИОЗС позволяет достигать лучших результатов, пока получить не удалось. Эффективность электросудорожной терапии при лечении резистентных к медикаментозной терапии ОКР также остается недоказанной.

Заключение

Завершая анализ исследований, посвященных эффективности флувоксамина (Феварина) при различных вариантах ОКР, следует остановиться на некоторых практических рекомендациях.

Стартовая доза препарата (как и при терапии депрессий и других тревожных расстройств) составляет 50 мг/сут. После 3–4 дней терапии суточная дозировка подбирается индивидуально. Эффективная доза обычно находится в пределах 100–300 мг/сут. Доза повышается постепенно, до достижения терапевтически эффективного уровня. Максимальная суточная доза для взрослых составляет 300 мг, для детей – 8 лет и подростков – 200 мг. Препарат в дозе до 150 мг принимается один раз в день, желательно вечером. Суточную дозу свыше 150 мг следует разделить на два–три приема.

При достижении выраженного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию на индивидуально подобранной дозе. В случае неэффективности лечения в течение 10 недель терапия флувоксамином должна быть пересмотрена. Поскольку не существует систематизированных данных о рекомендуемой длительности терапии ОКР флувоксамином, с учетом хронического течения этого расстройства следует продолжать терапию после 10 недель у больных с хорошей клинической реакцией на препарат. Дозу необходимо подбирать с осторожностью, индивидуально для каждого пациента; во избежание нежелательных эффектов поддерживающая терапия должна проводиться минимально эффективной дозой препарата. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью терапия должна начинаться с меньших доз препарата, также необходим тщательный мониторинг их состояния.

Флувоксамин (Феварин) является препаратом выбора при лечении ОКР, однако следует учитывать, что обсессивно–компульсивные симптомокомплексы принадлежат к числу расстройств с высоким уровнем резистентности к терапии. Следовательно, монотерапевтические стратегии не всегда оказываются высокоэффективными. В случаях очевидной лекарственной резистентности (при условиях адекватного режима дозирования и соблюдения сроков терапии) флувоксамин уместно сочетать с лекарственными средствами других фармакологических групп. Безопасность комбинированных методик к настоящему времени не вызывает сомнений – не установлено значимых взаимодействий между СИОЗС и другими препаратами. Исключение составляют лишь обратимые и необратимые ингибиторы МАО.

* T. Pigott и соавт. (1992), констатируя низкую эффективность схемы “клоназепам + буспирон”, подчеркивают, что среди ОКР существует группа малоизученных состояний, при которых такой подход может быть оправданным.