Внедрение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в лечение артериальной гипертензии (АГ) – важная веха в медицине ХХ столетия. Ингибиторы АПФ подавляют активность ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС), которая является наиболее изученной и одной из важнейших систем в регуляции артериального давления (АД) [1, 2]. Установлено, что перепроизводство ренина и связанных с ним биологически активных веществ, в первую очередь ангиотензина II, ведет не только к АГ, но и к не связанному непосредственно с повышением АД повреждению органов–мишеней, являясь одним из основных факторов прогрессирования АГ и ее осложнений, ремоделирования сердца и сосудов [3].

В современных международных и отечественных рекомендациях по применению ингибиторов АПФ отмечается, что препараты этой группы обладают доказанной эффективностью при многих сердечно–сосудистых заболеваниях, в т. ч. АГ (класс I, уровень доказательности А), хронической сердечной недостаточности (СН) (класс I, уровень доказательности (пока в этом случае А), бессимптомной систолической дисфункции левого желудочка (класс I, уровень доказательности А), остром инфаркте миокарда (класс IIa, уровень доказательности А), а также у пациентов группы высокого сердечно–сосудистого риска [4, 5]. Особую пользу лечение приносит указанным больным при наличии сахарного диабета.

Терапию ингибиторами АПФ следует проводить под контролем АД, функции почек и сывороточного уровня калия. Начинать лечение нужно с низкой дозы, постепенно увеличивая ее, особенно у больных АГ или СН [6–9].

На современном рынке медицинских препаратов России имеется более 40 лекарственных средств (ЛС) из группы ингибиторов АПФ с общим механизмом действия – подавлением активности РААС. Одновременно имеются существенные различия между отдельными ингибиторами АПФ, знание которых необходимо практическому врачу для правильного выбора препаратов в конкретной клинической ситуации.

Общепринятой классификации ингибиторов АПФ не существует. По химическому составу выделяют ингибиторы АПФ, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл), карбоксильную группу (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, цилазаприл и др.) и фосфонильную группу (фозиноприл) [10, 11]. Практического значения эта классификация не имеет, поскольку, как выяснилось, важно не то, какой радикал взаимодействует с активным центром АПФ, а то, каковы физико–химические и клинико–фармакологические свойства конкретного препарата.

Одна из наиболее распространенных в настоящее время классификаций ингибиторов АПФ, в основу которой положено разделение на липофильные и гидрофильные препараты с учетом особенностей их метаболизма, приведена в таблице.

Таким образом, в настоящее время в России зарегистрировано лишь два ингибитора АПФ (каптоприл и лизиноприл), непосредственно обладающих биологической активностью. Все другие известные ингибиторы АПФ являются неактивными веществами или пролекарствами (prodrugs). Лишь после всасывания в желудочно–кишечном тракте в результате гидролиза и эстерификации при первом прохождении через печень они превращаются в активные диацидные метаболиты: например, эналаприл превращается в эналаприлат, периндоприл – в периндоприлат, фозиноприл – в фозиноприлат и т. д.

У пациентов с нарушениями функции печени активация пролекарства может быть в значительной степени замедлена [12]. Другой важной проблемой при использовании ЛС, подвергающихся печеночной биотрансформации, является их взаимодействие с препаратами, индуцирующими или ингибирующими ферменты печени, а также с алкоголем. Кроме того, взаимодействие ЛС на уровне печеночного метаболизма может быть связано с изменением не только активности ферментов печени, но и печеночного кровотока [13].

Ни один из печеночных функциональных тестов не может измерить способность биотрансформировать или активизировать ЛС [14], поэтому практикующий врач не может знать, какое количество препарата может быть активизировано у конкретного пациента с нарушенной функцией печени. Данной категории больных предпочтительно назначать лизиноприл – препарат, который не нуждается в печеночной биотрансформации и в то же время в отличие от каптоприла может применяться реже [15, 16].

Ингибиторы АПФ различают по липофильности – способности проникать внутрь тканей [17]. Системная биодоступность липофильных ингибиторов АПФ, как правило, выше таковой гидрофильных препаратов. Экспериментально установлено, что величина липофильности ингибиторов АПФ прямо коррелирует с силой ингибирования тканевых АПФ [18]. Согласно высказанному предположению, это должно обеспечивать препаратам преимущества в длительном контроле АД и защите органов–мишеней. Однако прямых доказательств в пользу такого предположения нет – в частности, не обнаружено существенных различий в клинической эффективности липофильного ингибитора АПФ эналаприла и гидрофильного препарата лизиноприла у пациентов с АГ [19].

Различия в биодоступности отдельных препаратов имеют небольшое клиническое значение. Более существенно их взаимодействие с пищей. Из всех ингибиторов АПФ этим свойством обладают только каптоприл и моэксиприл, в связи с чем доля их всасывания при приеме сразу после еды снижается на 50 % [20, 21]. Для того чтобы обеспечить приемлемый фармакокинетический профиль, эти ЛС необходимо применять за час до или через час после приема пищи [22, 23].

Почечная экскреция – главный путь элиминации всех известных активных ингибиторов АПФ и активных диацидных метаболитов большинства неактивных препаратов. Выведение лекарственных препаратов почками из организма зависит от интенсивности процессов гломерулярной фильтрации, которые оценивают по величине клиренса креатинина [24]. Под влиянием ингибиторов АПФ почечный кровоток обычно не изменяется или слегка усиливается, в то время как величина клубочковой фильтрации может снижаться, что имеет клиническое значение у пациентов с почечной недостаточностью. Лечение таких больных следует начинать с более низких доз ингибиторов АПФ, постепенно наращивая дозу до эффективной, поскольку нефропротекторное действие этих препаратов усиливается с ее увеличением. При этом следует тщательно мониторировать функцию почек (уровень и расчетный клиренс креатинина, по возможности – скорость клубочковой фильтрации) [25].

Среди ингибиторов АПФ выделяется несколько препаратов, активные диацидные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом (подклассы IIв и IIс по Opie L., 1999) (см. таблицу). Очевидно, что при длительном применении эти ингибиторы АПФ безопаснее, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией. Например, активный метаболит фозиноприлат ингибитора АПФ фозиноприла элиминируется как через почки, так и через печень [26]. В норме почечная и печеночная экскреция фозиноприла осуществляется в равных соотношениях [27]. При нефропатии доля печеночной элиминации увеличивается, что препятствует кумуляции препарата. У больных с нефропатией индекс кумуляции фозиноприла меньше в 3 раза, чем у эналаприла, и в 6 раз, чем у лизиноприла [27, 29].

В открытом исследовании FOPS (757 больных АГ старше 60 лет, длительность 12 недель) целевого уровня АД достигли 70 % пациентов, получавших фозиноприл. Эффективность препарата не зависела от степени нарушения функции почек, а частота побочных эффектов составила всего 6,4 %.

В плацебо–контролируемом исследовании PREVEND IT (альбуминурия > 10 мг/сут; 864 больных, длительность 3,5 года) сравнивалось влияние фозиноприла 40 мг и правастатина 20 мг на сердечно–сосудистые осложнения (ССО) и почечную недостаточность у пациентов с микроальбуминурией, нормальными уровнями АД и общего холестерина. Достоверно (p = 0,048) уменьшилось суммарное число острых инфарктов миокарда и доказанных эпизодов ишемии миокарда, а также случаев СН и атеросклеротических поражений периферических артерий у больных с исходной альбуминурией > 50 мг/сут, получавших фозиноприл. Только в группе фозиноприла риск мозговых инсультов достоверно снизился на 90 % (p = 0,03). Интересно, что СН не развилась ни у одного из пациентов, принимавших фозиноприл [30]. Это исследование уникально, т. к. в нем не только впервые продемонстрированы нефропротекторные свойства фозиноприла у лиц с нормальным АД, но и показано наличие связи между степенью альбуминурии и риском ССО.

Большое клиническое значение имеет продолжительность антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Сегодня во всем мире одним из основных требований к ЛС для длительной терапии является их однократный в течение суток прием, поскольку фармакокинетику любого короткодействующего препарата характеризуют быстрый пик и быстрое падение его концентрации. В момент подъема концентрации велик риск развития побочных эффектов, а в момент ее падения снижается эффективность препарата. Пример изменения в крови концентрации препаратов, предназначенных для однократного и двукратного приемов в течение суток, приведен на рис. 1. Таким образом, идеально, когда после однократного приема препарата его концентрация в крови в течение длительного времени находится в терапевтическом диапазоне – этим достигается лечебный эффект при минимальной вероятности развития побочного действия.

Кроме того, достаточно доказан тот факт, что однократный прием антигипертензивных препаратов сопровождается лучшей приверженностью больных лечению, чем двукратный и, тем более, многократный прием. Так, в одном из исследований с использованием электронного мониторинга комплаентности показано, что хорошая приверженность лечению при однократном приеме может быть достигнута более чем у 70 % больных, тогда как при двукратном – лишь у 45 % [31].

Для сравнительной оценки эффективности антигипертензивных препаратов FDA рекомендует определять т. н. trough/peak ratios (T/P) – отношение конечного и пикового АД (систолического и диастолического АД, измеренных непосредственно перед приемом следующей дозы антигипертензивного средства и на пике действия препарата) [31]. Наиболее эффективно оценить это отношение можно при мониторировании АД в течение суток, и хорошим считается T/P на уровне 50 % [32]. По мнению Meredith Р. (1998), в идеале величина отношения T/P должна превышать 60 %. Чем ближе величина T/P к 100 % (или 1,00), тем равномернее антигипертензивное действие препарата в течение суток, а значит, и меньше вариабельность АД, которая является одним из факторов риска развития ССО.

По данным Zannad F. и соавт. (1996), показатель T/P выше 50 % имеют фозиноприл (64 %), рамиприл (50–63 %) и трандолаприл (50–100 %). Показатель на уровне 50 % имеют эналаприл (40–64 %) и лизиноприл (30–70 %). Исследователи отметили, что показатель T/P для целазаприла также был близок к 50 %, но при этим варьировался в широком диапазоне значений (от 10 до 80 %). Показатель ниже 50 % наблюдался у каптоприла (25 %), беназеприла (40 %), периндоприла (35 %), квинаприла (10–40 %) и моэксиприла (0–9 %) [33].

Таким образом, только фозиноприл, рамиприл, трандолаприл, эналаприл и лизиноприл могут обеспечить адекватный контроль АГ и гарантируют лучший профиль АД в течение суток при однократном приеме.

Пока для практикующих врачей выбор ингибитора АПФ во многом осложнен одновременным присутствием на фармацевтическом рынке оригинальных препаратов и их более дешевых копий, т. н. генериков. В этой ситуации врачи зачастую оказываются “заложниками” фармацевтических компаний, поскольку проблемы взаимозаменяемости ЛС – это наиболее конфликтные и сложные вопросы современного фармацевтического рынка.

Компания – разработчик оригинального препарата тратит колоссальные средства на поиск молекулы лекарственного вещества, исследование лекарства, выведение его на рынок, тщательный мониторинг возможных неблагоприятных эффектов и взаимодействий, и у нее есть лишь несколько лет, пока действует патентная защита, чтобы окупить затраты и получить прибыль. С момента окончания срока патентной защиты право воспроизводить лекарство получают и другие фармацевтические компании.

Таким образом, по сути, в разграничении таких понятий, как оригинальное и генерическое (воспроизведенное) ЛС, лежат всего лишь особенности реализации патентного права.

Активная “антигенериковая” политика разработчиков оригинальных лекарств привела сегодня к тому, что сам термин “генерик” приобрел некое негативное значение, подразумевающее второсортность, недостаточную изученность, неуточненный профиль безопасности. Между тем для этих сомнений порой нет никаких объективных оснований. Нельзя утверждать, что оригинальные препараты обладают невоспроизводимыми мистическими свойствами [36, 39].

Генерики широко используются в системе лекарственного обеспечения всех стран, в т. ч. и очень богатых, например США, причем они не только закупаются в массовом порядке для армии и государственных программ здравоохранения, но и присутствуют в ассортименте частных аптек. Рынок генериков стран большой семерки формируется следующим образом: в США – 12 %, в Японии – 30 %, в Германии – 35 %, во Франции – 50 %, в Англии – 55 %, в Италии – 60 %, в Канаде – 64 %.

Однако их количество все же не столь высоко, как в России: на долю генерических препаратов на российском фармацевтическом рынке приходится (по различным данным) от 78 до 95 %. Такая экспансия воспроизведенных ЛС имеет как положительную, так и отрицательную стороны. Первая из них очевидна и связана с более низкой стоимостью генериков, что позволяет уменьшать затраты на лечение и повышать доступность современных ЛС для большинства российских пациентов. Кроме того, конкуренция со стороны генериков сдерживает рост цен на оригинальные препараты и даже ведет к их регрессу. Наконец, избыток аналогов уже известного лекарства является для лидеров фарминдустрии своеобразным стимулом к разработке принципиально новых субстанций и лекарственных форм. В то же время появление десятков копий оригинального препарата существенно затрудняет оценку качества конкретного генерика [36, 38].

В этой связи большое значение приобретает оценка эквивалентности воспроизведенного препарата оригинальному. Различают следующие виды эквивалентности:

• фармацевтическая – полное воспроизведение в генерике состава и лекарственной формы оригинального препарата. При этом препараты, имеющие фармацевтическую эквивалентность, могут обладать разной биодоступностью, т. е. различаться по терапевтическим эффектам;
• фармакокинетическая (биоэквивалентность) – сходство фармакокинетических параметров;
• терапевтическая – аналогичные оригинальному препарату эффективность и безопасность препарата–генерика при терапевтическом использовании.

При получении положительных результатов определения биоэквивалентности считается, что проведение широких клинических испытаний необязательно, поскольку терапевтическое действие активного ингредиента препарата–генерика известно и соответствует таковому оригинального препарата. Тем не менее крупные зарубежные компании – производители генериков, как правило, проводят дополнительные клинические исследования для доказательства терапевтической эквивалентности выпускаемого ими препарата оригинальному [37].

К сожалению, в России терапевтическая тождественность генериков в подавляющем большинстве случаев признается aприори на основании сходства фармацевтических и фармакокинетических параметров. Вместе с тем практикующие врачи постоянно отмечают неодинаковую клиническую эффективность и, что не менее важно, безопасность оригинальных и воспроизведенных лекарств. Причина заключается в том, что, желая максимально удешевить производство, некоторые, особенно мелкие, генериковые фирмы стремятся закупать лекарственные субстанции по максимально низкой цене. Это не только приводит к выпуску лекарств с предельно допустимыми отклонениями от стандарта, но и заставляет усомниться в идентичности различных партий однажды зарегистрированного препарата, поскольку субстанции закупаются в разных местах и имеют различное качество [36, 39].

На наш взгляд, предпочтение следует отдавать препаратам генериковых фирм, закупающих субстанцию инновационного лекарства у его разработчика либо выпускающего ее по лицензии или под контролем последнего, а также производителям, которые разработали генерик самостоятельно, подтвердили его фармацевтическую эквивалентность и биоэквивалентность оригинальному лекарству и производят препарат в полном соответствии с GMP при постоянном (лучше независимом) контроле качества.

В настоящее время имеются различающиеся методики определения биоэквивалентности препаратов, разработанные Фармакологическим комитетом Министерства здравоохранения РФ, FDA (США), Всемирной организацией здравоохранения, Европейским агентством по оценке медикаментов и т. д. Наиболее строгое определение биоэквивалентности дает ВОЗ: “Два фармацевтических продукта биоэквивалентны, если они эквивалентны фармацевтически, и параметры их биодоступности (скорость и степень доступности) после введения в одинаковой молярной дозе сходны в такой степени, которая позволяет предполагать, что их воздействие будет по существу одинаковым”. Подобные требования предъявляет и FDA, при этом биоэквивалентность проверяется с помощью немодельного метода непосредственно по фармакокинетическим кривым. Рассматриваются следующие параметры:

• AUC_o–t – площадь под фармакологической кривой с момента введения фармакологического препарата до времени t;
• AUC_o–∞ – площадь под фармакологической кривой с момента введения фармакологического препарата до времени ∞;
• значение максимальной концентрации C_max и времени ее достижения t_max;
• биодоступность, вычисленная как соотношение площадей под фармакокинетическими кривыми.

Как следует из приведенных требований, учитывается не только поступление фармакологического препарата, но и его выведение. В качестве примеров на рис. 2 и 3 приведены данные, полученные при исследовании биоэквивалентности генерических препаратов Лизинотон (лизиноприл) и Фозикард (фозиноприл) компании Actavis (Исландия), с одной стороны, и оригинальных препаратов Зестрил (лизиноприл) компании AstraZeneca и Фозинорм (фозиноприл) компании Bristol–Myers Squibb. Стоит отметить, что препарат Зестрил в России до настоящего времени не зарегистрирован, т. е. на отечественном рынке все ЛС, содержащие в качестве действующего вещества лизиноприл, являются генериками. Препарат Фозинорм зарегистрирован в России под торговым наименованием “Моноприл”. Представленные результаты убедительно свидетельствуют о биоэквивалентности Лизинотона и Фозикарда оригинальным препаратам.

В настоящее время серьезной проблемой является отсутствие стандартизированных и достоверных данных о фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности большинства препаратов–генериков ингибиторов АПФ, представленных на лекарственном рынке России. Поток рекламных материалов в печати зачастую превалирует над объективной информацией, поэтому при выборе ингибитора АПФ в сложной клинической ситуации практикующим врачам приходится как руководствоваться международными рекомендациями и результатами контролируемых клинических исследований, так и учитывать мнение ведущих специалистов, а также личный опыт.

Только в последние несколько лет появились результаты исследований, целью которых была фармакоэкономическая оптимизация терапии пациентов с АГ. Сложность фармакоэкономического анализа при оценке рентабельности использования того или иного антигипертензивного препарата связана с отсутствием единицы измерения его эффективности – мы не можем утверждать, что чем значительнее препарат снижает АД, тем он эффективнее, и чем ниже его цена, тем выгоднее его использование. В этой связи наиболее корректными являются расчеты методом “затраты – эффективность”, проводимые по результатам крупных сравнительных рандомизированных исследований, имеющих твердые “конечные точки” [40]. Именно этот метод при всей громоздкости расчетов позволяет учесть и расходы, и эффективность (результаты) лечебных мероприятий и обоснованно выбрать доминирующую альтернативу как с точки зрения экономической выгоды, так и с позиции медицины, основанной на доказательствах.

Таким образом, знание различий между отдельными ингибиторами АПФ, а также их клинической, социальной и экономической эффективности не только позволяет подобрать эффективный лекарственный препарат, обеспечивающий пациенту наиболее приемлемое качество жизни, но и способствует рациональному использованию ограниченных ресурсов, выделяемых на здравоохранение.