В многочисленных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у пациентов с острыми и хроническими сердечно–сосудистыми заболеваниями была убедительно доказана благоприятная профилактилактическая роль необратимого ингибитора циклооксигеназы аспирина. Другой антиагрегант – клопидогрель, блокирующий рецептор аденозиндифосфата P2Y₁₂, – обеспечивает новый подход к угнетению активации и агрегации тромбоцитов. Его эффективность у больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями также была доказана результатами адекватных клинических исследований. Например, в крупномасштабном исследовании CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) монотерапия клопидогрелем приводила к достоверно большему снижению риска ишемического инсульта, инфаркта миокарда или смерти от сосудистых причин, чем монотерапия аспирином [1].

С теоретической точки зрения одновременное применение комбинации антиагрегантов с разным механизмом действия может привести к суммированию или потенцированию их эффектов. Это предположение было подтверждено в ряде клинических исследований у больных с острым коронарным синдромом и перенесших чрескожное коронарное вмешательство [2–5]. Так, у пациентов, подвергшихся коронарному стентированию, комбинированная терапия позволила значительно уменьшить количество клинически выраженных осложнений [6]. Превосходство комбинации клопидогреля и аспирина перед монотерапией аспирином было продемонстрировано у больных с острым коронарным синдромом [2–4]. Наиболее впечатляющие результаты были получены в большом (более 45 тыс. пациентов) исследовании COMMIT (the Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial), также известном как CCS–2 (the Second Chinese Cardiac Study), в котором было показано, что комбинация клопидогреля и аспирина существенно снижает смертность у больных с острым инфарктом миокарда [7]. Следует подчеркнуть, что во всех выше приведенных исследованиях применение комбинированной антиагрегантной терапии не сопровождалось значимым повышением частоты кровотечений, однако это могло быть обусловлено их относительно небольшой продолжительностью.

Логическим продолжением изучения эффективности и безопасности комбинации клопидогреля с аспирином при длительном применении в крупных когортах пациентов с установленным сердечно–сосудистым заболеванием или с множественными факторами кардиоваскулярного риска стало международное многоцентровое двойное слепое плацебо–контролируемое исследование CHARISMA (The Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) [8]. В нем приняли участие 15 603 пациента в возрасте от 45 лет и старше (критерии включения указаны в таблице). Пациенты были рандомизированы в две группы: одна получала клопидогрель (75 мг/сут) в сочетании с низкой дозой аспирина (от 75 до 162 мг/сут), вторая – плацебо в сочетании с низкой дозой аспирина. Все участники исследования также получали необходимую стандартную терапию (например, статины или бета–адреноблокаторы).

Первичная комбинированная конечная точка эффективности включала смерть от кардиоваскулярных причин, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт. Вторичная комбинированная конечная точка включала первое возникновение инфаркта миокарда, инсульт, смерть от кардиоваскулярных причин или госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, транзиторное нарушение мозгового кровообращения или реваскуляризацию (коронарных, церебральных или периферических артерий). Также раздельно оценивали такие показатели, как смерть от любой причины или смерть от кардиоваскулярных причин, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, любой инсульт и госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, транзиторное нарушение мозгового кровообращения и реваскуляризация.

Первичной конечной точкой безопасности было тяжелое (согласно определению GUSTO – the Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries) кровотечение, которое включало фатальное кровотечение и внутричерепное кровотечение либо кровотечение, приводящее к гемодинамическим нарушениям и требующее переливания крови или жидкостей, введения инотропных средств или хирургического вмешательства. Также оценивалась частота умеренного кровотечения (кровотечение, которое вызвало необходимость трансфузии, но не отвечало критериям тяжелого кровотечения), фатального кровотечения и первичного внутричерепного кровотечения.

Анализ первичных конечных точек проводился в различных подгруппах пациентов, в т. ч. “симптоматичных” (включенных в исследование с установленной кардиоваскулярной болезнью) и “асимптоматичных” (включенных в исследование на основании множественных факторов риска атеротромбоза); пациентов с наличием или отсутствием в анамнезе сахарного диабета, артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии, заболевания периферических артерий, инфаркта миокарда, инсульта, транзиторного ишемического приступа, хирургического вмешательства на сердце или сосудах или использовавших до включения в исследование препараты из группы антиагрегантов, ингибиторы АПФ (все и рамиприл против других ингибиторов АПФ), бета–адреноблокаторы, антагонисты кальция, антидиабетические препараты, блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы циклооксигеназы 2 и антикоагулянты.

Медиана периода наблюдения составила 28 месяцев. В течение этого периода у 1107 пациентов развилось по крайней мере одно сердечно–сосудистое осложнение, являющееся составной частью первичной конечной точки. Распределение этих событий существенно не различалось между группами сравнения: 534 события (6,8 %) в группе клопидогреля и аспирина и 573 (7,3 %) в группе плацебо и аспирина (р = 0,22). Соответствующая частота вторичной конечной точки составляла 16,7 и 17,9 % (относительный риск 0,92; 95 % ДИ 0,86–0,995; р = 0,04).

Таким образом, в популяции пациентов с установленным коронарным, церебральным или периферическим заболеванием сосудов или с множественными факторами риска атеротромбоза добавление клопидогреля к аспирину не приводило к снижению риска сердечно–сосудистых осложнений. Более того, применение комбинированной терапии сопровождалось достоверным повышением риска умеренного кровотечения (2,1 против 1,3 %; р < 0,001). Частота тяжелых кровотечений и внутричерепных кровотечений достоверно не различалась.

Однако анализ результатов исследования в подгруппах “асимптоматичных” и “симптоматичных” пациентов позволил выявить пользу от добавления клопидогреля к низким дозам аспирина в последней подгруппе. У пациентов с клиническими проявлениями атеротромбоза частота первичной конечной точки составила 6,9 % в группе клопидогреля по сравнению с 7,9 % в группе плацебо (относительный риск 0,88; 95 % ДИ 0,77–0,998; р = 0,046). Напротив, у пациентов с множественными факторами риска атеротромбоза разница в частоте развития первичной конечной точки не достигала статистической значимости: 6,6 % в группе клопидогреля против 5,5 % в группе плацебо (относительный риск 1,2; 95 % ДИ 0,91–1,59; р = 0,20), а частота смерти как от кардиоваскулярных (3,9 против 2,2 %; р = 0,01), так и от всех причин (5,4 против 3,8 %; р = 0,04) была выше в группе клопидогреля. У “симптоматичных” пациентов клопидогрель не влиял существенно на смертность от кардиоваскулярных причин.

Основная вторичная конечная точка эффективности была зарегистрирована у 16,7 % больных, получавших клопидогрель, и у 17,9 % – плацебо (относительный риск 0,92; 95 % ДИ 0,86–0,995; р = 0,04).

Разница в частоте тяжелых кровотечений между подгруппами “симптоматичных” и “асимптоматичных” больных была недостоверной (1,6 против 1,4 %; р = 0,39). Умеренные кровотечения существенно чаще наблюдались при применении комбинации клопидогреля с аспирином у “симптоматичных” больных (2,1 против 1,3 %; р < 0,001). У “асимптоматичных” больных также наблюдалась тенденция к повышению частоты умеренных кровотечений, однако она не достигала статистической значимости (2,2 против 1,4 %; р = 0,08).

Таким образом, результаты исследования CHARISMA свидетельствуют о том, что у пациентов с клиническими проявлениями атеротромбоза использование комбинации клопидогреля и аспирина приводит к снижению частоты развития повторного инсульта, инфаркта миокарда и смертности от сердечно–сосудистых заболеваний на 12,5 % в сравнении с использованием одного аспирина. В то же время комбинированная антитромбоцитарная терапия не рекомендована пациентам, которые имеют несколько факторов риска сердечно–сосудистых заболеваний, но не перенесли ишемического инсульта, инфаркта миокарда, транзиторной ишемической атаки и не страдают стенокардией.

Наиболее обоснованным представляется использование комбинации клопидогреля и аспирина в тех случаях, когда имеется выраженное атеросклеротическое поражение сонных и других мозговых артерий у пациентов, перенесших транзиторную ишемическую атаку или инсульт, при сочетанном поражении артерий, а также при возникновении повторных сердечно–сосудистых событий на фоне приема аспирина.