На фоне успехов традиционной химиотерапии, наблюдаемых в настоящее время, на первый план выдвигаются и активно исследуются препараты так называемой таргетной терапии. Показано определяющее значение различных ростовых факторов и рецепторов к ним для роста и развития злокачественных опухолей. Препараты таргетной терапии, специфически связываясь с различными мишенями, обладают противоопухолевым эффектом.

Ярким примером эффективности таргетных препаратов стало создание и применение трастузумаба (Герцептина), избирательно связывающегося с рецептором эпидермального фактора роста 2 типа (HER–2). Использование трастузумаба значительно улучшило результаты лечения больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER–2 и, что самое важное, почти в 2 раза увеличило показатели общей выживаемости при распространенной опухоли и безрецидивной выживаемости при адъювантной терапии.

Другим примером эффективности таргетных препаратов стало применение иматиниба (Гливека) при гастроинтестинальных стромальных опухолях (GIST). При этих опухолях эффективность химиотерапии не превышает 10 %, а общая выживаемость составляет 8–9 месяцев. Применение иматиниба в клинической практике значительно увеличило эффективность лечения указанных новообразований (общий эффект достигает 90 %) с увеличением общей выживаемости до 36 месяцев.

Еще одним препаратом таргетной терапии, который был одобрен FDA в конце января 2006 г., стал сунитиниб (Сутент).

Механизмы действия и результаты I–II фазы испытаний Сутента

Сутент – новый пероральный мультитаргетный тирозинкиназный ингибитор, обладающий противоопухолевой и антиангиогенной активностью. Мишенью Сутента являются рецепторы VEGF 1 (flt) и 2 (flk) типов, KIT, PDGFR альфа и бета (рецепторы тромбоцитарного фактора роста). В табл. 1 представлены типы опухолей, экспрессирующие эти рецепторы.

В исследованиях in vitro Сутент индуцировал апоптоз клеток эндотелия пупочной вены [1]. Также отмечался выраженный аддитивный эффект в комбинациях с антрациклинами, таксанами, цисплатином, иринотеканом и фторурацилом.

В исследовании I фазы [2] установлено, что время полувыведения препарата составляет 40 часов, а его активных метаболитов – около 80 часов. Препарат метаболизируется в печени изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450.

Была установлена лечебная доза препарата – 50 мг в день независимо от приема пищи. Сутент принимают в течение 4 недель ежедневно с интервалом в 2 недели.

Дозолимитирующей токсичностью препарата были астения и артериальная гипертензия. Также отмечалась кожная токсичность, выражавшаяся в развитии сухости кожи, отека и ладонно–подошвенного синдрома и наблюдавшаяся преимущественно при применении Сутента в дозах ≥ 75 мг/день. Другими проявлениями кожной токсичности были окрашивание кожи в желтый цвет, ассоциирующееся с интенсивным окрашиванием мочи вследствие выведения препарата и его метаболитов, а также депигментация волос. Эти эффекты обычно развивались при применении Сутента в дозах ≥ 50 мг/день и купировались после отмены препарата.

Из 22 больных, оцененных по эффективности в исследовании I фазы, частичный эффект Сутента был отмечен у троих пациентов с почечноклеточным раком почки, у одного – с нейроэндокринной опухолью, у одного – с метастазами аденокарциномы в легкие из невыявленного первичного очага и одного с гливекрезистентной GIST. Стабилизация продолжительностью более 6 месяцев отмечалась у пятерых больных с почечноклеточным раком почки, раком шейки матки и нейроэндокринной опухолью. Дополнительно у шестерых больных произошел некроз опухоли с образованием свищей, развитием вторичной инфекции в местах некроза метастазов в легких, летальным внутрибрюшным кровотечением у одного больного с GIST. Эти осложнения были связаны с быстрым (в течение одной недели после начала лечения) исчезновением сосудов внутри опухоли по данным УЗИ с допплерографией. Дополнительным признаком некроза опухоли у всех пациентов было повышение ЛДГ в течение первого цикла лечения.

На основании результатов I–II фазы испытаний были проведены расширенные исследования Сутента у больных с гливекрезистентными GIST, почечноклеточным раком и другими опухолями.

Сутент при светлоклеточном раке почки

Больные с метастазами рака почки резистентны к цитостатической терапии и имеют плохой прогноз. На сегодняшний день общепринятыми препаратами для лечения таких пациентов являются интерлейкин 2, оказывающий эффект у 14 % больных и интерферон a, имеющий сходную или меньшую эффективность.

Значительное число больных светлоклеточным раком почки имеют синдром von Hippel–Lindau, который характеризуется повышенным неоангиогенезом, обусловленным гиперпродукцией VEGF. Это позволяет ожидать высокую эффективность при применении антиангиогенных препаратов.

В табл. 2 представлены результаты оценки эффективности препаратов таргетной терапии при светлоклеточном раке почки.

Во II фазе испытаний 63 больным светлоклеточным раком почки с прогрессированием на фоне терапии цитокинами назначали Сутент по 50 мг/сут в течение 4 недель, перерыв – 2 недели [3]. При оценке эффективности частичный эффект отмечался у 25 (40 %) больных, стабилизация более 3 месяцев – у 17 (27 %). Время до прогрессирования у больных с частичным эффектом составило от 21 до 24+ месяцев, медиана времени до прогрессирования у всех больных – 8,7 месяца. Медиана общей выживаемости – 16,4 месяца.

Из токсичности III–IV степени чаще всего отмечались слабость (11 %), лимфопения (32 %), повышение уровня липазы (21 %) без признаков развития панкреатита. Также имели место нейтропения (13 %), анемия (10 %), повышение уровня амилазы (8 %), диарея (3 %), тошнота (3 %), стоматит (2 %), рвота (2 %), снижение фракции выброса левого желудочка (2 %), дерматит (2 %), артериальная гипертензия (2 %).

Прямое сравнение эффективности Сутента и интерферона альфа–2 при раке почки было представлено на ASCO–2006 Motzer R.J. и соавт. [4]. В исследование были включены 750 больных, получавших интерферон альфа–2 в дозе 9 млн ЕД подкожно 3 раза в неделю или Сутент по 50 мг/день в течение 4 недель с 2–недельным перерывом. Сутент превосходил интерферон альфа–2 по эффективности (24,8 против 4,9 % соответственно) и времени до прогрессирования (47,3 против 24,9 недели соответственно).

Ранее были проведены исследования по изучению при светлоклеточном раке почки эффективности бевацизумаба, которая составляла около 10 %. Rini B.I. и соавт. [5] исследовали эффективность Сутента у 32 больных с прогрессированием рака почки на фоне терапии бевацизумабом. Уменьшение опухоли отмечалось у большинства пациентов (81 %), а у 13 % больных наблюдался частичный эффект, что подтверждает оправданность последовательного проведения антиангиогенной терапии препаратами с различными механизмами действия и разными мишенями. Интересным представляется применение этих препаратов одновременно.

В настоящее время проводятся исследования по использованию при указанной форме рака комбинаций Сутента с другими таргетными препаратами. Однако уже сегодня можно утверждать, что Сутент радикально улучшает результаты лечения распространенного светлоклеточного рака почки.

Сутент при гливекрезистентных GIST

GIST – гастроинтестинальные стромальные опухоли, выделенные в особую группу сарком после идентификации и определения важности для прогноза и лечения проонкогена c–kit. Почти в 85 % случаев при GIST определяют мутацию рецептора фактора роста стволовых клеток (KIT), в 5 % случаев – мутацию PDGFR–альфа . Гливек (ингибитор тирозинкиназы c–kit) – единственный препарат с доказанной высокой эффективностью при этой опухоли. В среднем через 1–2 года на фоне приема Гливека развивается резистентность, связанная с вторичной мутацией KIT или PDGFR–альфа  [6], а около 20 % больных имеют первичную резистентность к Гливеку.

В исследование Morgan J.A. и соавт. [7] были включены 97 больных с гливекрезистентными GIST. Пациенты принимали Сутент в дозе 50 мг/сут в течение 4 недель с 2–недельным перерывом. Частичный эффект был зарегистрирован у 8 % больных, стабилизация болезни более 6 месяцев – у 37 %, а от 6 недель до 6 месяцев – у 32 %. Медиана времени до прогрессирования составила 7,8 месяца, общая выживаемость – 19,8 месяца.

В исследовании III фазы участвовали 357 пациентов, получавших Сутент в обычном режиме или плацебо. При оценке эффективности препарата частичный эффект отмечался у 6,8 % больных, стабилизация более 22 недель – у 17,4 % (0,0 и 1,9 % соответственно в группе плацебо). Время до прогрессирования составило при применении Сутента 27,3 недели против 6,4 недели при приеме плацебо (р < 0,0001). Медиана общей выживаемости не была достигнута [8]. Проявлениями токсичности III–IV степени были: повышение уровня липазы (13 %), артериальная гипертензия (11 %), слабость (8 %), диарея (4 %), тошнота (4 %), стоматит (1 %).

Сутент при других злокачественных опухолях

При нейроэндокринных опухолях эффективность Сутента оценена у 106 больных. Частичный эффект достигнут у 10 % пациентов, стабилизация заболевания – у 80 %. Медиана времени до прогрессирования составила 40 недель, годичная выживаемость – 82,8 % [9].

Miller K.D. и соавт. [10] оценили эффективность Сутента в стандартном режиме у 38 больных распространенным раком молочной железы, резистентным к таксанам и антрациклинам. Эффективность лечения составила 17 %. Основными побочными эффектами были диарея (32 %), тошнота (27 %), слабость (23 %), артериальная гипертензия (14 %), головная боль (9 %), кожная сыпь (5 %), нейтропения III степени (16 %), тромбоцитопения III степени (5,4 %), выраженное повышение уровней АЛТ и АСТ (2,7 %).

При распространенном колоректальном раке были оценены 82 больных [11], ранее получавших иринотекан, оксалиплатин и фторпиримидины. Еще 42 больных ранее получали бевацизумаб. Сутент назначался в стандартном режиме. При оценке эффективности в группе больных, получавших бевацизумаб, отмечены один частичный эффект и одна стабилизация продолжительностью более 5 месяцев. В группе пациентов, не получавших бевацизумаб, зарегистрировано 11 случаев стабилизации сроком более 5 месяцев. Общая выживаемость в группах составила 7,1 и 10,2 месяца соответственно. Исследование продолжается. Из проявлений токсичности III–IV степени отмечены слабость (15 %), диарея (11 %), тромбоцитопения (9 %), артериальная гипертензия (6 %), нейтропения (5 %).

При распространенном НМРЛ, после прогрессирования на стандартной химиотерапии 1–2–й линий, Сутент исследовался в обычном режиме у 63 больных. Частичный эффект был зафиксирован у 9,5 % пациентов, стабилизация более 6 месяцев – у 19 % [12].

Таким образом, в серии исследований убедительно доказана эффективность Сутента, препарата с преимущественно антиангиогенной активностью, в случаях отсутствия альтернативы лечения или малой эффективности ранее применявшейся терапии. Результаты применения Сутента при светлоклеточном раке почки и GIST позволяют рекомендовать его при этих резистентных к стандартной терапии опухолях. Очевидно, что и при других злокачественных заболеваниях Сутент имеет хорошие перспективы. Следует подчеркнуть необходимость изучения Сутента в комбинации с химиотерапией и другими таргетными препаратами.