Вскоре после открытия вируса гепатита С (HCV) была выявлена более высокая степень риска тяжелых повреждений печени при сочетании HCV–инфекции со злоупотреблением алкоголем. Однако вопрос о клиническом течении гепатита и эффективности противовирусной терапии у данной категории больных до сих пор обсуждается.

Влияние алкоголя на течение хронического гепатита С

Общепризнанно, что злоупотребление алкоголем ускоряет прогрессирование хронического гепатита С (ХГС) [1, 17]. Это, в частности, показано в работе американских исследователей по изучению смертности, причин госпитализаций, результатов стационарного обследования и лечения, экономических затрат у пациентов с патологией печени, обусловленной HCV–инфекцией, алкогольной болезнью печени (АБП) и при сочетании этих факторов за 1995 г. в США [9]. Согласно полученным данным, число госпитализаций больных с поражениями печени, вызванными HCV–инфекцией, составило 26 700, включая 2600 (около 10 %) случаев с летальным исходом. Затраты на лечение этих больных составили 514 млн долл. США. Количество госпитализаций с диагнозом АБП было почти в 4 раза больше – 101 200, в т. ч. 13 400 (около 13 %) – с летальным исходом, а затраты на лечение таких больных достигали 1,8 млрд долл. У 11 700 госпитализированных пациентов отмечалось сочетанное поражение печени, обусловленное HCV и алкоголем. Логистический регрессионный анализ показал, что у больных, инфицированных HCV и злоупотребляющих алкоголем, риск летального исхода был наибольшим (отношение шансов 1,4; 95 % доверительный интервал 1,2–1,5), причем пациенты с алкогольно–вирусной патологией печени были моложе тех, у кого заболевание было связано с каждым из этих факторов в отдельности.

Управление по делам ветеранов США на базе своих медицинских центров провело изучение особенностей течения АБП и взаимоотношения HCV и вируса гепатита В (HBV) с алкоголем. В многоцентровое исследование включались пациенты с клиническими признаками АБП и две контрольные группы лиц без признаков повреждения печени (первая – злоупотребляющие алкоголем; вторая – лица, не употребляющие алкоголь) [12]. У всех участников исследования определяли маркеры HCV и HBV для выявления распространенности антител к этим вирусам и их клинической взаимосвязи с прогрессированием и исходом АБП. Антитела к HCV (анти–HCV) были выявлены у 27,1 % пациентов с клиническими признаками АБП. В обеих контрольных группах этот параметр был намного ниже и составил 4,8 и 3,0 % соответственно. Наличие анти–HCV достоверно коррелировало с клиническими симптомами АБП. Гистологическое исследование ткани печени у этих больных свидетельствовало о вкладе HCV–инфекции в ее повреждение (перипортальное воспаление, более тяжелый фиброз). В другой работе при обследовании 288 пациентов с алкоголизмом и различными стадиями АБП анти–HCV выявлялись почти у каждого пятого (18,4 %) [11].

Poynard Т. и соавт. [17] изучали течение ХГС у 1574 пациентов, не получавших противовирусную терапию, с обязательным гистологическим исследованием ткани печени. У всех больных тщательно собирался алкогольный анамнез. По количеству потребляемого алкоголя их разделили на три группы: 1–я – непьющие, 2–я – умеренное употребление (0–49 г/день), 3–я – употребление опасных доз (≥ 50 г/день). Независимо от возраста пациента или длительности инфекции употребление алкоголя в дозе более 50 г/день на 34 % повышало темпы прогрессирования фиброза в сравнении с непьющими. Скорость прогрессирования фиброза в год, выраженная в единицах фиброза, увеличивалась от 0,125 (95 % ДИ 0,118–0,116) до 0,143 при умеренном приеме алкоголя (95 % ДИ 0,118–0,160) и до 0,167 у пациентов, потреблявших в опасных дозах (95 % ДИ 0,133–0,174). В целом относительный риск прогрессирования фиброза при употреблении опасных доз алкоголя составил 2,36 (95 % ДИ 1,62–3,45; р = 0,0001).

Результаты этого исследования свидетельствуют о несомненной связи между скоростью развития фиброза и количеством принимаемого алкоголя у лиц, инфицированных HCV. Однако связь между употреблением малых доз алкоголя и прогрессированием фиброза была статистически недостоверной, а получение информации от пациентов о количестве принимаемого им алкоголя не было стандартизовано. Также необходимо отметить, что проведенные исследования, как правило, были ретроспективными и не всегда методологически выверенными, что может искажать понимание взаимосвязи между алкоголем и HCV.

Имеющиеся в настоящее время данные позволяют однозначно судить о вреде лишь опасных доз алкоголя. Традиционно опасной его дозой для мужчины считается прием более 40 г, а для женщины – более 20 г этанола в день.

Вопрос о влиянии малых доз алкоголя (10–20 г/день, что практически эквивалентно 1–2 порциям спиртного) на течение ХГС окончательно не решен. Следовательно, мы не можем однозначно констатировать, нужна ли больным ХГС полная абстиненция. Мнения ученых по этому вопросу разделились.

В работе исследователей из Швеции и Великобритании [19] оценивалось влияние средних доз алкоголя (< 40 г/день) на скорость прогрессирования фиброза у 78 больных ХГС, не получавших противовирусную терапию. Пациентам дважды, с интервалом около 6,3 года, выполнялась биопсия печени, средняя доза потребляемого алкоголя за этот период составила 4,8 г/день (межквартильный интервал – 1,1–11,6 г/день). Оказалось, что стадия фиброза и степень его прогрессирования были выше у лиц, потреблявших этанол чаще и в больших дозах по сравнению со средними значениями этих показателей для всей группы. Множественный логистический регрессионный анализ показал, что частота употребления алкоголя относится к независимым факторам риска прогрессирования фиброза. На этом основании авторы рекомендуют пациентам с ХГС воздерживаться от употребления спиртного.

Исследование Zhang T. и соавт. [20] выполнялось для проверки существующего на сегодняшний день положения о том, что алкоголь вызывает более тяжелое повреждение печени у больных ХГС и ослабляет противовирусный эффект интерферона альфа (ИФ–альфа ). Как оказалось, алкоголь активирует промотер ядерного фактора k–В (NF–k–B), что усиливает экспрессию репликона HCV и уменьшает эффект ИФ–альфа . Следует, однако, отметить, что указанная работа проводилась in vitro на инфицированных печеночных клетках, а в исследованиях у людей подобный эффект не получил четкого подтверждения [2].

В отношении влияния малых доз алкоголя на течение ХГС существует и противоположная точка зрения.

Как известно, одна доза спиртного (рюмка водки или аналогичного по крепости напитка, бокал вина) содержит 10–14 г этилового спирта. При употреблении внутрь такого количества алкоголя он циркулирует в крови 2 часа, а пиковое значение его концентрации достигает 20 мг/дл, что не оказывает отрицательного действия у лиц, не инфицированных HCV и не имеющих других хронических заболеваний печени.

На севере Италии было проведено популяционное исследование Dionysos (Дионис) [4, 5], в котором изучалась распространенность заболеваний печени среди населения. В исследование были включены 6917 жителей двух городов в возрасте от 12 до 65 лет, анализировались такие факторы, как распространение маркеров вирусов гепатита, количество употребляемого алкоголя (с помощью опросников, учитывающих среднее количество чистого этанола в день и стиль употребления алкоголя), клинические и биохимические признаки поражения печени. В изучаемой популяции РНК HCV была обнаружена в 2,3 % случаев; 62 % обследованных употребляли алкоголь, из них 21 % – более 30 г/день.

В рамках данного исследования изучалась взаимосвязь между дневной дозой алкоголя, видом спиртных напитков и стилем их употребления, с одной стороны, и вероятностью АБП – с другой. Анализ проводился у 6534 лиц, не инфицированных вирусами гепатита (отрицательные тесты на анти–HCV и HBsAg). Множественный логистический регрессионный анализ показал, что риск развития АБП возникает только в тех случаях, когда дневная доза алкоголя превышает 30 г этанола (табл. 1), и становится максимальным при дозе этанола более 120 г/день. Но даже в таких ситуациях признаки повреждения печени были обнаружены только у 13,5 % лиц, а распространенность алкогольного цирроза печени (ЦП) составила 0,43 %.

На основании полученных данных был сделан вывод, что риск алкогольного повреждения печени появляется лишь при превышении дозы 30 г этанола в день, в противном случае он не отличается от аналогичного риска у трезвенников. Также показано, что прогрессирование ХГС ускоряется при превышении указанной пороговой дозы алкоголя.

Полученные результаты подтверждают факт независимого повреждающего действия высоких доз алкоголя на печень. Употребление алкоголя в дозе менее 30 г/день не увеличивало риска развития клинически выраженного ЦП, однако отсутствие гистологического исследования ткани печени у большинства пациентов в данной работе не позволяет считать этот вывод безоговорочным.

Против негативного влияния малых доз алкоголя (10–20 г/день) на течение ХГС высказывается ряд серьезных исследователей.

В качестве примера можно привести еще одну работу итальянских авторов [7], выполненную в дизайне случай–контроль и ставившую основной целью изучение сочетанного эффекта HCV и алкоголя на риск развития ЦП. “Случаями” были 285 пациентов с ЦП и алкогольным анамнезом, “контролем” служили 417 пациентов с заболеваниями, не имеющими связи с приемом алкоголя. Согласно результатам исследования, алкоголь и HCV–инфекция представляют собой независимые факторы риска развития ЦП, каждый из которых сам по себе способен вызвать повреждение печени. У пациентов, употребляющих опасные дозы алкоголя (> 50 г/день) HCV повышает риск формирования ЦП. У лиц, принимающих малые дозы алкоголя, такой связи не выявлено, а риск развития ЦП был связан с другими причинами.

Аналогичной точки зрения придерживаются Monto А. и соавт. [14] на основании данных исследования, в котором у 800 пациентов с ХГС оценивалось влияние различных доз алкоголя на скорость формирования фиброза печени. Более того, авторы попытались определить “безопасное” количество алкоголя для больных ХГС. Доза алкоголя считалась малой при употреблении пациентом от 0 до 20 г этанола в день, средней – от 20,1 до 50 г, опасной – более 50 г.

Было показано, что в целом у больных ХГС фиброз прогрессировал в среднем на 0,061 ед в год, причем независимыми факторами риска были возраст пациента на момент выполнения биопсии печени, уровень АЛТ, степень воспаления печеночной ткани при гистологическом исследовании. Получены очень интересные данные о влиянии алкоголя на этот процесс. Сравнение проводилось между больными ХГС, которые вообще не употребляли алкоголь, и теми, кто употреблял малые, средние и опасные дозы. Установлено, что с увеличением дозы алкоголя риск развития фиброза печени повышается (табл. 2), но достоверным в сравнении с непьющими больными ХГС он становился только в тех случаях, когда суточная доза алкоголя превышает 80 г. Вывод, сделанный авторами, состоит в том, что алкоголь не относится к факторам, привносящим основной вклад в прогрессирование фиброза при гепатите С; доказательств неблагоприятного влияния малых и средних доз этанола на течение ХГС получено не было.

Таким образом, в большом количестве исследований показано негативное влияние опасных доз алкоголя на течение ХГС, ускоряющее формирование фиброза и ЦП, а также ухудшающее жизненный прогноз пациентов. Отрицательное значение малых доз алкоголя (≤ 20 г/день) для течения ХГС не имеет пока твердых доказательств.

Влияние алкоголя на эффективность терапии ХГС

На сегодняшний день сложилось традиционное мнение, что эффективность терапии гепатита С в значительной степени зависит от количества и стиля употребления спиртных напитков пациентами как до, так и во время применения противовирусных препаратов. Однако возникает вопрос: что же влияет на эффективность противовирусного лечения – сам факт употребления алкоголя или его доза?

В этой связи остановимся на работе японских авторов [15], в которой сравнивалась эффективность ИФ–терапии у больных ХГС в зависимости от их алкогольного анамнеза. Пациенты были разделены на несколько групп:

• употребляющие алкоголь эпизодически;
• употребляющие алкоголь в умеренном количестве (23–69 г/день) с периодом абстиненции не менее 6 месяцев до начала лечения;
• злоупотребляющие алкоголем (> 69 г/день) с таким же периодом абстиненции;
• злоупотребляющие алкоголем без периода абстиненции.

Стойкий вирусологический ответ в этих группах составил 27,7; 25; 15,8 и 0 % соответственно. Таким образом, употребление опасных доз алкоголя негативно сказывалось на эффективности ИФ–терапии ХГС. В то же время анализа других предикторов эффективности лечения, таких как пол, генотип HCV, уровень вирусной нагрузки накануне лечения, не проводилось, поэтому о результатах данного исследования не следует судить однозначно.

Однако эти же авторы опубликовали результаты еще одного исследования [13], в котором с помощью мультивариантного логистического регрессионного анализа учитывались все вышеуказанные прогностические факторы и было показано независимое негативное влияние алкоголя на результаты ИФ–терапии.

Tabone M. и соавт. [18] исследовали влияние алкоголя на результаты ИФ–терапии у 150 больных ХГС с повышенным уровнем АЛТ после 6 месяцев абстиненции. Эффективность такого лечения составила 33 % у трезвенников, 20 % – у лиц, умеренно употребляющих алкоголь, и только 9 % у тех, кто потреблял опасные дозы этанола. Исследование Okazaki Т. и соавт. [16] также свидетельствует в пользу того, что у злоупотребляющих алкоголем HCV–инфицированных даже при условии прекращения приема спиртного перед лечением ответ на ИФ–терапию является более слабым.

Возникает определенное противоречие. С учетом того, что алкоголь рассматривается в качестве одного из основных агентов, утяжеляющих течение ХГС, именно злоупотребляющие им пациенты и должны получать противовирусное лечение во избежание развития ЦП и гепатоцеллюлярной карциномы. Однако фактически употребление алкоголя относят к противопоказаниям для противовирусной терапии. Основанием для подобной тактики служат, например, частые психические расстройства у лиц, злоупотребляющих алкоголем, что может усугубить такой побочный эффект ИФ–терапии, как развитие депрессии. Предполагается, что злоупотребляющие алкоголем имеют меньшую приверженность рекомендациям врача. Поэтому, как правило, они исключаются из схем противовирусного лечения, хотя четкого медицинского обоснования этому нет.

В 2004 г. была опубликована работа Cournot M. и соавт. [8], в которой оценивалась эффективность противовирусного лечения 435 больных ХГС, 116 из которых активно употребляли внутривенные формы наркотиков. Средний период наблюдения составил 2,5 года. Статистически достоверных различий в комплаентности терапии у обеих категорий пациентов не обнаружено, стойкий вирусологический ответ на лечение также значимо не отличался у лиц, активно употреблявших наркотики, и остальных больных (28 и 21 % соответственно). При проведении мультивариантного анализа с хорошим вирусологическим ответом независимо ассоциировались такие факторы, как женский пол, генотип 3, низкая вирусная нагрузка, меньшая выраженность фиброза, высокое значение АЛТ и комбинированная терапия (ИФ–альфа  + рибавирин). Следовательно, оснований для отказа от противовирусного лечения у такой сложной категории пациентов, как наркоманы, нет, при этом внимание врача обязательно должно фокусироваться на двух основных проблемах: зависимость от наркотиков и ХГС. Можно полагать, что аналогичные закономерности существуют и в отношении лиц, продолжающих употребление алкоголя.

Следует подчеркнуть, что к настоящему моменту эффективность противовирусного лечения ХГС при систематическом употреблении алкоголя в подавляющем большинстве случаев оценивалась только у пациентов, получавших монотерапию ИФ–альфа . Лишь в единичных работах ИФ–альфа  или пегинтерферон (ПЕГ–ИФ) комбинировался у таких больных с рибавирином. При этом вопрос о влиянии на течение гепатита С и эффективность противовирусного лечения малых доз алкоголя (< 20 г этанола/день), как уже отмечалось выше, остается открытым.

В настоящее время опубликованы результаты только двух исследований по проблеме эффективности комбинированного противовирусного лечения у данной категории пациентов. Предварительные результаты многоцентрового исследования в США показали, что у лиц, недавно злоупотреблявших алкоголем, возможен худший по сравнению с трезвенникам ответ на комбинированную терапию ХГС (хотя окончательно этот факт не доказан), при этом частота прерывания лечения в первом случае выше [3]. Опубликована единственная статья, в которой оценивался эффект терапии ПЭГ–ИФ в комбинации с рибавирином у 98 больных ХГС, систематически принимавших спиртные напитки. Было сделано заключение, что употребление алкоголя в дозе более 30 г/день относится к предикторам неблагоприятного ответа на лечение [6]. В целом к настоящему моменту эффект комбинированной терапии ХГС при систематическом употреблении алкоголя оценивался приблизительно у 150 больных, что явно недостаточно для окончательных выводов.

В этой связи большой научно–практический интерес вызывают результаты исследования Lieber C. и соавт. [10], представленные в прошлом году на 56–й ежегодной сессии Американской ассоциации по изучению болезней печени и опубликованные в журнале Hepatology. В этой работе оценивалась возможность использования эссенциальных фосфолипидов (полиэнилфосфатидилхолина – ПЭФХ), полученных из бобов сои, в качестве дополнения к комбинированной противовирусной терапии ХГС, в т. ч. у лиц, систематически употребляющих алкоголь. Выбор эссенциальных фосфолипидов в качестве адъюванта определялся наличием у них антифибротических и антиоксидантных свойств, а также данными об их позитивном влиянии на течение других заболеваний печени, включая АБП.

Исследование было предварено скринингом более чем 600 пациентов, страдающих ХГС (как употребляющих, так и не употребляющих алкоголь). У 372 больных выполнялась биопсия печени, у 207 из них выявлялся выраженный фиброз (пациенты с ЦП в исследование не включались). Больные с фиброзом были рандомизированы к приему ПЭХВ (активная субстанция Эссенциале форте Н) в дозе 4,5 г/сут или плацебо в течение 36 месяцев. Все 207 включенных в исследование пациентов в течение 24 или 48 недель (в зависимости от генотипа HCV) получали комбинированную противовирусную терапию ПЕГ–ИФ–альфа –2альфа и рибавирином.

В группе у пациентов, получавших ПЭФХ, через 12 месяцев после начала лечения регистрировалось значительное снижение уровня сывороточных трансаминаз по сравнению с группой плацебо (p = 0,002 для АСТ; p = 0,006 для АЛТ), причем данный эффект сохранялся в течение 18 месяцев. Достоверное снижение уровня трансаминаз в сравнении с плацебо наблюдалось и в подгруппе больных с HCV–инфекцией генотипа 1, выявлявшейся среди участников исследования в 80 % случаев. Напротив, у пациентов с генотипом 2 нормализация трансаминаз достигалась в результате проведения одной противовирусной терапии и добавление к лечению ПЭФХ не приводило к дополнительному эффекту. Анализ данных 50 больных, завершивших 36–месячный курс приема ПЭФХ или плацебо, показал, что терапия ПЭФХ достоверно улучшала индекс фиброза (p = 0,012). Важно подчеркнуть, что умеренное (≤ 2 доз в день для мужчин, 1 доза = 14 г этанола) или незначительное (≤ 13 доз в месяц для мужчин) употребление алкоголя не влияло достоверно на вирусологический ответ в сравнении с непьющими пациентами.

Таким образом, предварительные результаты исследования Lieber C. и соавт. свидетельствуют о том, что ПЭФХ является эффективным средством лечения ХГС в дополнение к ПЕГ–ИФ–альфа –2альфа и рибавирину, причем наиболее ярко его терапевтическое действие проявляется у больных с HCV–инфекцией генотипа 1. Кроме того, эти результаты дают основание считать, что незначительное или умеренное продолжающееся потребление алкоголя не оказывает существенного влияния на эффективность противовирусной терапии ХГС.

В то же время не вызывает сомнения, что для пациентов с ХГС, страдающих алкоголизмом или употребляющих опасные дозы алкоголя, необходим период абстиненции, равный 6 месяцам. Динамическое наблюдение за больными в течение этого срока позволяет оценивать вклад каждого фактора в степень активности заболевания. Если у пациента на фоне абстиненции сохраняется активность вирусной инфекции, о чем можно судить по повышенному уровню АЛТ и/или гистологическим признакам, то его следует считать кандидатом на проведение противовирусного лечения.