Эпидемиология алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени

Алкогольная болезнь печени (АБП) продолжает оставаться одной из важнейших причин заболеваемости и смертности населения во всем мире. Например, в США ею страдают более 2 млн человек (примерно 1 % населения) [1]. Наиболее тяжелыми проявлениями АБП печени являются острый гепатит и цирроз. Точная распространенность алкогольного гепатита, особенно его легких форм, неизвестна, поскольку заболевание может протекать бессимптомно. Исходы алкогольного гепатита зависят от его тяжести. Легкие формы заболевания, как правило, саморазрешаются при отказе от приема алкоголя. При тяжелом гепатите 30–дневная смертность достигает более 50 %, смертность в течение года после госпитализации – около 40 % [1]. Ежегодно количество летальных исходов от АБП превышает число погибших в автомобильных катастрофах [2].

В настоящее время широко распространена и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), являющаяся печеночным проявлением метаболического синдрома [3]. Ее распространенность в странах Европы составляет 10–24 % в общей популяции населения, 74–90 % – среди тучных людей [4, 5]. В Северной Америке НАЖБП наряду с гепатитом С вышла на лидирующие позиции среди основных причин развития хронических поражений печени [6]. У 27 % пациентов с НАЖБП в течение 9 лет развивается фиброз, у 19 % – цирроз [3].

Имеющиеся на сегодняшний день методы лечения как алкогольных, так и неалкогольных поражений печени крайне ограниченны, поэтому поиск новых эффективных средств для лечения этой патологии остается одной из наиболее актуальных задач современной медицины.

Современные подходы к лечению алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени

Основной принцип лечения АБП – отказ от приема алкоголя, что на ранних стадиях заболевания (стеатоз или легкий гепатит) может привести к обратному развитию и полному саморазрешению патологического процесса в период от 6 месяцев до нескольких лет. К сожалению, у многих пациентов эту задачу решить не удается. При продолжающемся потреблении алкоголя заболевание персистирует и прогрессирует до цирроза печени, причем на поздних стадиях прогрессирование может наблюдаться даже при воздержании от приема алкоголя. В последнем случае наиболее эффективным методом лечения считается пересадка печени. Ее проводят пациентам, у которых функция печени не восстанавливается, несмотря на стойкую абстиненцию в течение 6 месяцев. Литературные данные свидетельствуют, что после трансплантации печени к употреблению алкоголя возвращаются от 10 до 80 % больных [7]. Более того, положительное влияние пересадки печени на выживаемость больных тяжелым гепатитом остается недоказанным. С учетом этих фактов некоторые исследователи считают ее рутинное применение нецелесообразным и даже неэтичным [8, 9].

В качестве препаратов выбора при алкогольном гепатите рассматривают кортикостероиды, однако их польза была продемонстрирована в клинических исследованиях лишь у больных с тяжелыми формами заболевания, сопровождающимися энцефалопатией, гипербилирубинемией и/или коагулопатией. Противоречивыми оказались и результаты двух мета–анализов, посвященных оценке эффективности кортикостероидов у этих больных. В одном из них, включавшем 12 клинических исследований, не удалось выявить статистически значимого влияния глюкокортикоидов на смертность пациентов с алкогольным гепатитом [10]. В другом мета–анализе, включавшем индивидуальные данные 113 больных, получавших кортикостероиды, и 102 – плацебо, показано снижение под влиянием кортикостероидов ранней смертности (в первые 28 дней) при тяжелом гепатите [11]. Кортикостероиды подавляют воспаление и имуннообусловленную деструкцию печени, однако их выраженный антианаболический эффект препятствует регенерации и может замедлять процесс заживления. Кроме того, они способствуют повышению количества осложнений и увеличению смертности от желудочно–кишечных кровотечений, панкреатита или сепсиса.

Эффективность других фармакологических препаратов при алкогольных поражениях печени не доказана, и на сегодняшний день они могут рассматриваться только в качестве средств экспериментальной терапии алкогольного гепатита [1].

Не менее проблематично и лечение НАЖБП. Современные подходы к ее терапии направлены главным образом на устранение или ослабление факторов, ведущих к развитию заболевания: снижение веса, коррекцию гиперлипидемии и гипергликемии, отмену потенциально гепатотоксичных препаратов и т. д. Эти мероприятия эффективны лишь у относительно небольшой части больных, однако более специфичные методы лечения не разработаны [12].

В настоящее время в качестве средств для лечения алкогольной и неалкогольной патологии печени все большее внимание привлекают препараты, обладающие антицитокинной активностью.

Роль цитокинов в патогенезе алкогольных и неалкогольных поражений печени

Патогенез как алкогольных, так и неалкогольных заболеваний печени остается не до конца ясным. В их развитии играют роль различные факторы, включая генетические, нутриционные, метаболические, иммунологические, факторы окружающей среды и др. Однако два основных патогенетических механизма – окислительный стресс и цитокин/эндотоксин опосредованное повреждение – являются общими для обоих видов поражений [13]. Последнему механизму в последние годы уделяют все большее внимание.

В норме цитокины – важные элементы поддержания гомеостаза печени. Однако при их гиперпродукции могут развиваться ее повреждения. Большинство цитокинов образуется в самой печени под действием различных стимулов. Например, универсальный фактор повреждения паренхимы печени – фактор некроза опухоли (ФНО–альфа ) – продуцируется в клетках Купфера при воздействии разнообразных повреждающих агентов.

ФНО–альфа  является ключевым медиатором разнообразных биологических процессов, включая лихорадку, септический шок, повреждение тканей, некроз опухоли и апоптоз [14], и играет важную роль в патогенезе ревматоидного артрита, септического шока, сахарного диабета, ряда инфекционных и неинфекционных заболеваний, включая гепатиты [15]. ФНО–альфа  оказывает свое действие посредством связывания с двумя типами рецепторов – ФНО R1, расположенных в различных типах клеток, и ФНО R2, находящихся преимущественно в иммунных и эндотелиальных клетках [16]. После связи со специфическими рецепторами ФНО–альфа  запускает комплексный внутриклеточный сигнальный каскад, приводящий к продукции других провоспалительных цитокинов. Кроме того, ФНО–альфа , являющийся общим медиатором Т–лимфоцитарной и эндотоксиновой цитотоксичности, может индуцировать апоптоз различных клеток, включая клетки печени [17]. Этот процесс зависит от антиоксидантного потенциала клетки [18]. В норме гепатоциты резистентны к проапоптотическому действию ФНО–альфа  [19]. Более того, показано, что у животных ФНО–альфа  способствует регенерации печени после частичной гепатэктомии [20]. Однако в условиях “окислительного стресса”, сопровождающегося образованием свободных радикалов, активацией реакций перекисного окисления липидов (ПОЛ) и гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, ФНО–альфа  способствует апоптозу клеток печени, развитию некроза и воспалительной клеточной инфильтрации. Продукты ПОЛ и провоспалительные цитокины также вызывают активацию стеллатных клеток. В результате последние начинают продуцировать избыточные количества соединительной ткани, что приводит к развитию фиброза, а при длительном персистировании процесса – и цирроза печени [21–23].

У больных алкогольным гепатитом показано не только значительное повышение уровня ФНО–альфа  в сыворотке крови, но и его корреляция с тяжестью заболевания и смертностью [24–26]. Одновременно с ФНО–альфа  возрастают и концентрации в крови индуцируемых им цитокинов – интерлейкинов (ИЛ) –1, –6 и –8, которые также участвуют в развитии воспалительных изменений гепатоцитов, процессах апоптоза и фиброгенеза [26, 27].

В ряде исследований показано, что ФНО–альфа  способствует развитию системной вазодилатации, осложняющей цирроз печени, и/или портальной гипертензии [28, 29]. У больных с тяжелыми алкогольными поражениями печени ФНО–альфа  и ИЛ–8 стимулируют продукцию активных форм кислорода и оксида азота, повреждающих клетки–мишени в различных органах, и таким образом принимают участие в формировании полиорганной недостаточности [30].

При НАЖБП ФНО–альфа  и другие провоспалительные цитокины приводят не только к повреждению гепатоцитов, но и к развитию инсулинорезистентности [16, 31].

Данные о патогенетической роли цитокинов в развитии алкогольных и неалкогольных поражений печени и их осложнений послужили стимулом для изучения эффективности у этой категории больных препаратов с антицитокинным действием.

В двух небольших пилотных исследованиях был показан благоприятный эффект у больных с алкогольным гепатитом моноклонального антитела против ФНО–альфа  инфликсимаба [32, 33]. Однако результаты пилотных исследований не удалось подтвердить в рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании препарата [34]. Более того, оно было завершено досрочно из–за высокой частоты инфекций и смертности в группе больных, получавших инфликсимаб.

Напротив, в клинических исследованиях другого препарата с антицитокинным действием пентоксифиллина получены обнадеживающие результаты.

Фармакологические свойства пентоксифиллина и перспективы его применения в гепатологии

Пентоксифиллин, вышедший на европейский фармацевтический рынок в 1972 г. под торговым наименованием Трентал в качестве средства для лечения нарушений периферического кровообращения, до настоящего времени продолжает оставаться предметом пристального интереса исследователей. Оказалось, что помимо сосудорасширяющего действия и влияния на реологию крови препарат оказывает много других фармакологических эффектов, обусловливающих его пользу при различных заболеваниях. В течение почти 40–летнего периода использования Трентала в медицинской практике официальные показания к его применению значительно расширились и включают помимо облитерирующего атеросклероза сосудов конечностей цереброваскулярную недостаточность, ишемический инсульт, вирусную нейроинфекцию, деменцию, диабетические нейро– и ангиопатии, синдром Рейно, обструктивный бронхит, бронхиальную астму, эмфизему легких, тромбоз артериовенозных шунтов и сосудистую импотенцию. Список потенциальных показаний к применению пентоксифиллина значительно шире [15, 35].

В настоящее время пентоксифиллин рассматривается многими исследователями в качестве альтернативы кортикостероидам у больных тяжелым алкогольным гепатитом [11]. Основанием для этого явились результаты экспериментов на животных, двух пилотных и одного большого клинического исследования.

Пентоксифиллин ингибирует продукцию ряда цитокинов (ФНО, ИЛ–1, ИЛ–2, ИЛ–6, ИЛ–8 и интерферона), играющих роль в развитии воспаления и иммунного ответа организма [36]. Установлено, что препарат угнетает продукцию ФНО–альфа  за счет ингибирующего действия на транскрипцию его гена [37]. Антицитокинный эффект пентоксифиллина, согласно данным экспериментальных и клинических исследований, обусловливает его благоприятные эффекты при различных заболеваниях, например сепсисе и ревматоидном артрите [15]. Он послужил основанием и для изучения препарата при алкогольных и неалкогольных гепатитах.

Эффективность пентоксифиллина, показанная в экспериментальных и пилотных клинических исследованиях, была убедительно подтверждена результатами большого рандомизированного плацебо–контролируемого исследования [38]. В нем участвовал 101 пациент с тяжелым алкогольным гепатитом (прогностический показатель Maddrey > 32) и желтухой, а также наличием по крайней мере одного из следующих симптомов: пальпируемая увеличенная болезненная печень, лихорадка, лейкоцитоз, печеночная энцефалопатия, систолический шум над печенью. Смертность в период лечения в стационаре у больных, не получавших активного лечения, составила 46,1 %, у пациентов, получавших пентоксифиллин (по 400 мг 3 раза в сутки в течение 4 недель), – 24,5 % (р = 0,037; относительный риск – 0,59; 95 % доверительный интервал – 0,35–0,97). Печеночно–почечный синдром был причиной смерти в 22 (91,7 %) и 6 (50 %) случаях соответственно (р = 0,009; относительный риск – 0,29; 95 % доверительный интервал – 0,13–0,65).

Таким образом, в этом исследовании продемонстрировано существенное (на 40 %) снижение краткосрочной смертности под влиянием пентоксифиллина, что, по–видимому, обусловлено способностью препарата предотвращать развитие гепаторенального синдрома – функциональной почечной недостаточности, развивающейся у больных с поздними стадиями поражения печени. Следует отметить и хорошую переносимость пентоксифиллина в этом исследовании – частота побочных эффектов в основной группе существенно не отличалась (р = 0,12) от таковой в контрольной группе.

Данные, полученные в этом исследовании, подтверждают и патогенетическую роль ФНО–альфа  при алкогольном гепатите. Исходно его уровень был повышен в обеих группах пациентов. При лечении пентоксифиллином наблюдалось снижение уровня ФНО–альфа , которое было наиболее выражено в подгруппе больных с тяжелым гепатитом. Напротив, у умерших впоследствии пациентов из обеих групп отмечено выраженное нарастание уровня ФНО–альфа . Тем не менее исследователи считают, что действие пентоксифиллина при алкогольном гепатите может быть связано не только с угнетением продукции ФНО–альфа , но и с другими фармакологическими эффектами препарата [13]. В частности, в механизме протективного действия пентоксифиллина в отношении гепаторенального синдрома может иметь значение его благоприятное влияние на микроциркуляцию и оксигенацию тканей.

Другие положительные эффекты пентоксифиллина у больных с алкогольными поражениями печени включают угнетение базовых реакций печеночного фиброгенеза, что предполагает его эффективность на стадии фиброза и цирроза [39], а также снижение портальной гипертензии при циррозе печени, продемонстрированное в экспериментах на животных и в клиническом исследовании [40]. С учетом роли окислительного стресса в патогенезе поражений печени полезными могут оказаться и антиоксидантные свойства препарата [41]. В отличие от инфликсимаба, пентоксифиллин не повышает частоты инфекционных осложнений, а, напротив, оказывает защитное действие. Оно особенно полезно больным с поздними стадиями поражения печени, у которых эффект провоспалительных цитокинов усиливается под влиянием эндотоксинов грамотрицательных бактерий, поступающих в системный кровоток вследствие повышения проницаемости кишечной стенки [30].

В настоящее время обсуждается вопрос о том, должен ли пентоксифиллин стать стандартным препаратом для лечения алкогольного гепатита. Возможно, окончательно ответить на него позволят результаты проходящего сейчас целенаправленного рандомизированного клинического исследования.

Эффективность пентоксифиллина при неалкогольном стеатогепатите изучалась в двух пилотных исследованиях, в которых участвовало небольшое количество (20 или меньше) пациентов с гистологически подтвержденным диагнозом [42, 43]. Лечение пентоксифиллином продолжалось на протяжении 6 или 12 месяцев. В обоих исследованиях было показано улучшение под влиянием пентоксифиллина биохимических показателей, однако гистологическая оценка после окончания лечения не проводилась. Недостатком пентоксифиллина была довольно высокая частота желудочно–кишечных побочных реакций, прежде всего тошноты, явившихся причиной прекращения лечения у относительно большого числа пациентов.

Исследования препарата у больных с неалкогольным стеатогепатитом продолжаются. Возможность внедрения пентоксифиллина в медицинскую практику по этому показанию будет в значительной степени зависеть от разработки стратегии, направленной на предупреждение желудочно–кишечных побочных эффектов препарата.

Анализ опубликованной литературы позволяет предположить, что пентоксифиллин может быть полезен для профилактики и коррекции лекарственно–индуцированной гепатотоксичности [44]. В частности, в экспериментальном исследовании он защищал печень от поражений, вызываемых парацетамолом, как в случае предварительного назначения, так и при одновременном применении с ним [45].

Таким образом, пентоксифиллин представляется перспективным препаратом для профилактики и лечения поражений печени различного генеза. Возможно, что результаты продолжающихся исследований могут стать основанием для официальной регистрации показаний к применению препарата в гепатологии.