Эпидемиология депрессии

Большими депрессивными расстройствами (БДР) страдают около 6 % мужчин и 18 % женщин [1]. Риск заболевания на протяжении жизни составляет 7–12 % для мужчин и 20–25 % для женщин [2]. Таким образом, у женщин БДР наблюдаются примерно в 2 раза чаще, чем у мужчин. У соматических больных распространенность депрессии достигает 22–33 % и сопоставима с распространенностью артериальной гипертензии [3] или даже превышает ее [4]. Риск депрессий наиболее высок у пациентов с сердечно–сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом (СД) и другими эндокринными расстройствами, злокачественными новообразованиями, ВИЧ/ СПИДом и гепатитом С. Распространенность депрессии среди больных с тяжелыми соматическими заболеваниями достигает 20–60 % [5, 6].

При целенаправленном скрининге депрессия выявляется у 45–95 % (в среднем – 69 %) больных, обращающихся за медицинской помощью по поводу соматических симптомов [7]. Она является единственной причиной 10–20 % визитов к врачам общей практики [8].

В глобальной структуре бремени заболеваний (смерть + инвалидизация) БДР составляют 4,4 % и находятся на четвертом месте среди всех патологий. Прогнозируется, что к 2020 г. они переместятся на второе место после ИБС [9, 10].

Депрессия у соматических больных

За медицинской помощью обращается лишь около 20 % пациентов с депрессией [11, 12], из них 60–90 % – не к психиатрам, а к терапевтам, кардиологам, неврологам и врачам других специальностей [13, 14]. Это обусловлено как стигмой психических расстройств, так и частым проявлением депрессии с соматовегетативной симптоматикой [15].

Депрессия приводит к нарушению психосоциального функционирования соматических больных, уменьшению производительности труда, снижению качества их жизни, ухудшению клинического течения соматического заболевания, нарушению выполнения назначенного режима лечения, ухудшению прогноза, повышению риска инвалидизации и смертности [16–20].

Депрессия способствует развитию патологий, наиболее часто приводящих к укорочению продолжительности жизни населения, – ИБС, инфаркта миокарда (ИМ) и СД 2 типа [10, 21, 22]. У кардиологических больных депрессия ассоциируется со снижением порога желудочковых аритмий, повышением риска внезапной остановки сердца и летальности [19–23]. В остром периоде ИМ симптомы депрессии выявляются у 65 % больных, в течение 18–24 месяцев после ИМ – у каждого четвертого пациента [23–25]. Депрессия встречается примерно у трети больных, перенесших аортокоронарное шунтирование [26, 27].

У больных СД депрессия ассоциируется с гипергликемией, а у лиц с метаболическим синдромом – с повышенным риском осложнений [28, 29]. Тяжесть депрессии коррелирует не только с гипергликемией, но и с другими симптомами СД [30].

При злокачественных новообразованиях, особенно раке поджелудочной железы, депрессия может быть одним из первых клинических проявлений заболевания [31].

У больных депрессией повышен риск смерти вследствие ИБС, инсульта, заболеваний органов дыхания, аварий и суицида [32–34]. Самоубийством кончают жизнь примерно 15 % больных депрессией [33].

Невыявленная и/или нелеченая депрессия способствует значительному (в 2–3 раза) повышению стоимости лечения соматических заболеваний за счет дополнительного использования физикальных и лабораторных исследований, консультаций специалистов, частых посещений врача и необоснованного назначения лечения [35, 36].

Напротив, адекватная терапия депрессии позволяет улучшить качество жизни больных и исходы многих соматических заболеваний [5, 37–39]. Облегчение симптомов депрессии наряду с коррекцией других факторов риска приводит к снижению кардиальной смертности больных ИМ на 34 % и снижению частоты повторных ИМ на 29 % [40]. Прием антидепрессантов у пациентов с сердечно–сосудистым заболеванием в анамнезе ассоциируется со снижением риска госпитализации по поводу ИМ [41]. Лечение депрессии на ранних этапах способствует снижению частоты ИБС и других сердечно–сосудистых заболеваний у физически здоровых людей и у больных с соматической патологией [42].

При СД лечение депрессии приводит к улучшению контроля гликемии [43–45], повышению приверженности пациентов фармакотерапии и рекомендациям по изменению образа жизни (диета, физическая нагрузка, вредные привычки и др.) [44–46].

По данным мета–анализа, применение антидепрессантов у больных депрессией с сопутствующей соматической патологией ассоциируется с трехкратным повышением выздоровления по сравнению с применением плацебо [47].

Скрининг и диагностика депрессии

Для скрининга депрессии у соматических больных рекомендуется использовать специальные опросники и шкалы. К числу наиболее часто используемых опросников относятся Госпитальная шкала тревоги и депрессии (Zigmond A., 1983), Опросник депрессии Бека (Beck А., 1961), Шкала Цунга (Zung W.W., Kv Durham N.C., 1965) [48], шкала Гамильтона.

Диагноз БДР ставится в случае, когда у больного на протяжении не менее 2 недель определяется не менее пяти из нижеперечисленных признаков (Diagnoctic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4–th ed.–DSM–IV), причем первые два из них являются обязательными:

• подавленное настроение на протяжении большей части дня;
• снижение интересов и способности испытывать удовольствие;
• значительное снижение или повышение аппетита и массы тела;
• нарушения сна (бессонница или сонливость);
• психомоторное возбуждение или заторможенность;
• повышенная утомляемость, упадок сил;
• ощущение собственной бесполезности или виновности;
• снижение способности к концентрации внимания, принятию решений;
• повторяющиеся мысли о смерти, суицидальные попытки.

У больных, обращающихся за медицинской помощью по поводу хронических болей, нарушений сна и вазомоторной лабильности, следует учитывать вероятность наличия дистимии – хронической неглубокой депрессии, продолжающейся не менее 2 лет и проявляющейся преимущественно астеническими и соматовегетативными симптомами. Ее диагностическими критериями являются: депрессивное настроение на протяжении дня (больше дней с депрессией, чем без нее), а также наличие не менее двух из числа следующих симптомов:

• плохой аппетит или переедание;
• бессонница или гиперсомния;
• пониженная энергия или усталость;
• низкая самооценка;
• плохая концентрация или сложности с принятием решения;
• ощущение безнадежности.

Когда дистимия предшествует БДР без промежуточного периода выздоровления, депрессия оценивается как двойная [49].

Следует отметить, что у больных с серьезной соматической патологией, такой как рак, инсульт, демиелинизирующие заболевания и др., могут наблюдаться вторичные депрессии, которые по клиническим проявлениям сходны с первичными расстройствами настроения [1]. Униполярную депрессию следует также дифференцировать с биполярными расстройствами. При наличии последних пациенты, обращающиеся к врачу в фазу депрессии, могут не сообщать о симптомах гипомании и мании, связывая их с благополучием в жизни и не считая проявлениями заболевания. В этом случае правильной диагностике может помочь наличие биполярных расстройств в семейном анамнезе.

Принципы и алгоритмы терапии депрессии

В лечении депрессии выделяют три этапа:

1. Лечение в острой фазе.
2. Продолжающееся лечение.
3. Поддерживающая терапия.

Лечение следует начинать с устранения возможной причины депрессии, например с терапии соматического заболевания или отмены лекарственных препаратов, ее инициирующих [1]. Среди фармакологических средств наиболее часто депрессию вызывают резерпин, бета–адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, дигоксин, метилдопа и леводопа, стероиды и нестероидные противовоспалительные средства, изотретиноин и др. [50]. Развитию депрессии могут способствовать более 100 лекарственных средств. Если после устранения потенциальной причины симптомы депрессии не улучшаются в течение 4–6 недель, необходимо начинать ее целенаправленное лечение.

Основной целью терапии в острой фазе является полная ремиссия симптомов. У большинства больных эффективна монотерапия антидепрессантами. В целом на лечение этими средствами отвечают более 80 % пациентов, однако отдельно взятый препарат эффективен лишь у 50–60 % пациентов [51]. При назначении антидепрессанта перед врачом стоит задача достижения терапевтического эффекта без нарушения семейного, трудового и социального статуса пациента. Поскольку у больных с нетяжелыми депрессиями эффективность антидепрессантов разных групп сопоставима [52, 53], выбор препарата определяется в первую очередь его безопасностью, переносимостью и комплаентностью. При назначении антидепрессанта больному следует предоставить подробную информацию о нем, предупредив о том, что терапевтический эффект развивается постепенно и эффективность назначенного препарата можно оценить лишь через 4–6 недель лечения [1].

При выборе конкретного антидепрессанта следует учитывать:

• ответ на лечение этим препаратом в прошлом (если был такой опыт);
• отношение пациента к препарату (не следует назначать препарат, к которому пациент относится отрицательно);
• возможные побочные эффекты и переносимость;
• сопутствующую патологию (в т. ч. со стороны ЦНС);
• риск лекарственных взаимодействий;
• стоимость лечения;
• потенциальную приверженность лечению.

Следует также учитывать характер ведущего психопатологического синдрома и преимущественную направленность психотропного действия антидепрессанта. Группы антидепрессантов первого ряда для разных категорий пациентов указаны в табл. 1.

Наиболее хорошо изученным антидепрессантом у соматических больных является сертралин (Золофт). Его эффективность при депрессивных расстройствах была доказана в многочисленных клинических исследованиях у взрослых пациентов разных возрастных групп, включая лиц пожилого и старческого возраста, а также больных с сопутствующими соматическими заболеваниями. Хотя принято считать, что разные СИОЗС существенно не различаются по эффективности при депрессивных расстройствах, в мета–анализе клинических исследований выявлено небольшое, но достоверное превосходство Золофта над флуоксетином [54]. Более того, сравнение данных двух многоцентровых двойных слепых плацебо–контролируемых исследований Золофта у больных БДР с результатами большого открытого исследования (n = 1482) позволяет предположить, что в реальной медицинской практике эффективность препарата выше, чем в условиях исследовательского учреждения (87 против 73 %; p < 0,001), а частота побочных явлений – ниже (9,4 против 13,2 %; p < 0,05) [55].

Золофт является одним из наиболее безопасных СИОЗС. Сертралин (Золофт) единственный СИОЗС, разрешенный к применению у детей начиная с 6 лет. В отличие от большинства других препаратов этой группы, он обладает низким потенциалом лекарственных взаимодействий, что особенно важно для больных, получающих сопутствующую терапию. Препарат относительно безопасен даже при значительной передозировке: описан случай превышения дозы сертралина в 270 раз без серьезных последствий. Это, а также отсутствие холинергических эффектов и благоприятное влияние на когнитивные функции являются предпосылками для применения Золофта у пациентов пожилого возраста. В 10–недельном сравнительном исследовании с венлафаксином у резидентов домов престарелых Золофт превосходил препарат сравнения по переносимости и, возможно, безопасности [56]. В то же время в другом плацебо–контролируемом исследовании у того же контингента пациентов при применении другого СИОЗС – пароксетина – зарегистрированы случаи развития делирия [57].

Обобщенные результаты двух проспективных рандомизированных двойных слепых исследований, в которых Золофт сравнивали с флуоксетином или нортриптилином, позволяют считать его эффективным, безопасным и хорошо переносимым антидепрессантом у пожилых людей, страдающих гипертензией и другими сосудистыми заболеваниями [58]. В другом большом (более 750 пациентов) рандомизированном двойном слепом исследовании Золофт зарекомендовал себя эффективным и безопасным препаратом для лечения депрессии у пожилых больных с разнообразными сопутствующими соматическими заболеваниями [59]. Анализ данных клинических исследований показывает, что сопутствующие сосудистые заболевания, СД и артрит не влияют на антидепрессивный эффект Золофта у пожилых. Более того, степень улучшения состояния пациентов под влиянием Золофта коррелировала с наличием сердечных, церебральных или периферических сосудистых поражений.

Золофт значительно превосходит нортриптилин по показателю улучшения качества жизни пожилых пациентов и оказывает более благоприятное влияние, чем нортриптилин и флуоксетин, на их когнитивные функции. Эффективность Золофта особенно выражена у пожилых с тяжелыми депрессиями [60]. Профиль переносимости препарата не отличается у лиц молодого и пожилого возраста [59]. Поэтому пожилым больным не требуется коррекция дозы Золофта.

Эффективность и безопасность Золофта у кардиологических больных были убедительно продемонстрированы в многоцентровом открытом пилотном исследовании The Sertraline Anti–Depressant Heart Attack Trial (SADHAT) [61] и рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании The Sertraline Antidepressant Heart Attack Randomized Trial (SADHART; n = 369), ставшим продолжением первого [62]. В этих исследованиях Золофт не вызывал значимых изменений частоты сердечных сокращений, артериального давления, продолжительности интервалов PR, QRS и QTc, не влиял на фракцию выброса левого желудочка у пациентов с БДР на фоне нестабильной стенокардии и острого ИМ. В исследовании SADHART прослеживалась тенденция к снижению смертности в группе Золофта, однако она не достигла статистической значимости в силу недостаточного количества участников. Частота кардиоваскулярных побочных явлений составила 14,5 % в группе Золофта против 22,4 % – в группе плацебо. Более того, анализ данных 64 участников этого исследования (28 получали Золофт и 34 – плацебо), которым проводили определение тромбоцитарных и эндотелиальных биомаркеров в крови, показал, что Золофт приводит к угнетению взаимодействия тромбоцитов и эндотелия у больных с депрессией, перенесших острое коронарное событие, даже на фоне применения антитромбоцитарных препаратов – аспирина и клопидогреля [63]. Результаты этих исследований позволяют считать Золофт препаратом выбора для лечения депрессивных расстройств у больных ИБС, сердечной недостаточностью и перенесших ИМ [42].

Имеются данные об улучшении под влиянием Золофта контроля гликемии у больных СД с депрессией, а также о его эффективности при диабетической нейропатии у пациентов без депрессии [64]. В небольшом исследовании отмечено улучшение состояния (прежде всего, уменьшение одышки) при добавлении Золофта к стандартной терапии больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным заболеванием легких [65].

Пациентам с рефрактерной или резистентной депрессией, не отвечающим на лечение одним препаратом, показана комбинированная терапия. Поскольку она сопряжена с более высоким риском побочных эффектов и лекарственных взаимодействий, вопрос о ее назначении и подборе должен решать психиатр.

Дозы и побочные эффекты препаратов, применяемых в комбинации с антидепрессантами для усиления их действия или предупреждения перехода депрессивного состояния в маниакальное, суммированы в табл. 2.

Острая фаза лечения обычно продолжается 6–10 недель. Врачу следует оценивать состояние пациента не реже, чем 1 раз в 1–2 недели. Начальные дозы антидепрессантов должны быть достаточно низкими и постепенно повышаться в зависимости от клинического ответа и переносимости терапии. Пациентам с риском суицида не следует выдавать одновременно большие количества антидепрессантов, которые могут при передозировке приводить к летальному исходу. Алгоритм лечения острого эпизода БДР представлен на рисунке.

После индукции ремиссии начинается фаза продолжающегося лечения, направленная на устранение остаточных симптомов, восстановление исходного уровня функционирования и предотвращение рецидива. Поскольку остаточные симптомы являются сильными предикторами рецидивов, лечение следует продолжать до их полного исчезновения. Длительность этой фазы обычно составляет 6–9 месяцев, однако у пациентов с длительными эпизодами депрессии (более 6 месяцев) и психотической депрессией терапия может продолжаться до 12 месяцев [66]. В этой фазе лечения используется тот же препарат и в той же дозе, которая вызвала улучшение в острой фазе [67].

При отсутствии рецидива в течение 6 месяцев у большинства больных можно рассматривать вопрос о постепенной (в течение нескольких недель) отмене лечения. При ранней отмене антидепрессантов риск рецидива возрастает на 77 % [68]. Постепенное снижение дозы позволяет предупреждать синдром отмены и выявлять рецидив симптомов депрессии. В случае возобновления симптомов в период снижения дозы необходимо вернуться к приему препарата в полной дозе, по крайней мере еще на 3–6 месяцев.

Пациентам, у которых эпизоды заболевания возникают ежегодно или сохраняются легкие остаточные симптомы, больным с хроническими БДР или дистимией, после чрезвычайно тяжелых эпизодов депрессии и при высоком риске суицида показана поддерживающая терапия в течение 12–36 месяцев [69]. Она позволяет снижать риск рецидива на две трети [70]. Продолжительность поддерживающей терапии может возрастать до 5 лет и более при высоком риске рецидива. После одного эпизода депрессии он составляет 50 %, двух – 70 , трех – 90 [71]. Риск рецидива повышен у пациентов с семейным анамнезом аффективных расстройств. Длительное лечение, как правило, требуется больным с тревогой, обсессиями и фобиями.

Препаратом первого выбора для поддерживающей терапии является тот же антидепрессант, который вызвал ремиссию. Предотвращение рецидивов способны вызывать ТЦА, СИОЗС, ингибиторы МАО, миртазапин и венлафаксин [9]. Литий не имеет преимуществ перед антидепрессантами в отношении предотвращения рецидивов, но может снижать риск суицида независимо от влияния на настроение [72]. В период поддерживающей терапии особенно большое значение имеет переносимость терапии, от которой зависит приверженность пациентов лечению.

Больным, находящимся в стабильном состоянии, в период поддерживающей терапии рекомендуется посещать врача 1 раз в 3–6 месяцев. Образование пациентов и их близких родственников позволяет повышать приверженность лечению и таким образом улучшать его исходы.

Мониторирование ответа на лечение

Ответ пациентов на лечение требует систематического мониторинга. С практической точки зрения его подразделяют на следующие категории:

• отсутствие ответа – снижение исходной тяжести симптомов на 25 % или меньше;
• частичный ответ – снижение тяжести симптомов на 26–49 %;
• частичная ремиссия – снижение тяжести симптомов на 50 % и более;
• ремиссия – отсутствие симптомов;
• релапс (relapse) – полное возвращение симптомов в период ремиссии;
• выздоровление – продолжительная ремиссия;
• рецидив – начало нового эпизода депрессии после выздоровления [9].

Ответ на лечение можно оценивать с помощью специальных шкал (Шкала Гамильтона, Опросник депрессии Бека и др.) или на основании сообщений пациентов и их родственников [9]. Лучшим предиктором благоприятного исхода является ослабление симптомов ангедонии (потери удовольствия), психомоторной заторможенности и потери интереса. Суицидальные мысли, пессимизм, ощущение вины и другие изменения сознания обычно уменьшаются в течение более длительного времени, чем вегетативные симптомы, например нарушения сна или аппетита [73]. Отсутствие ответа на лечение требует его изменения, прежде всего переключения на другой препарат. Преимуществом переключения на антидепрессант другого фармакологического класса является снижение риска лекарственных взаимодействий и усиления побочных эффектов, наблюдающихся при комбинировании похожих препаратов, недостатком – потеря возможного частичного ответа на стартовый антидепрессант и отсрочка эффекта в связи с развитием действия нового препарата. Возможно и переключение на антидепрессант из той же группы, что и стартовый препарат. Например, у 40–70 % пациентов, не ответивших на лечение первым СИОЗС, эффективен другой препарат этой группы [74].

Еще одним подходом может быть добавление к стартовому препарату антидепрессанта из другой группы с комплементарным механизмом действия. Это позволяет сохранять частичный ответ на первый препарат, но повышает риск лекарственных взаимодействий и возникновения новых побочных эффектов, а также стоимость лечения. Следующей опцией является усиление эффекта антидепрессанта с помощью других, т. н. аугментирующих средств. Среди последних препаратом первого ряда является литий. Для достижения терапевтического эффекта необходимо 2–4 недели лечения. У пациентов, не ответивших на лечение флуоксетином, эффективным аугментирующим препаратом является ламотриджин [75]. В качестве аугментирующих препаратов, в т. ч. больным без гипотиреоза, рекомендованы гормоны щитовидной железы. Усиление ответа на лечение в т. ч. при непсихотической депрессии наблюдается и при применении антипсихотических средств [76].

Следует отметить, что в 2004 г. в России зарегистрирован новый атипичный нейролептик – зипрасидон (Зелдокс), обладающий сопоставимой эффективностью со своими предшественниками, но характеризующийся значительно лучшим профилем безопасности. Для больных с ожирением, метаболическим синдромом, СД и сердечно–сосудистой патологией большое значение имеет отсутствие у Зелдокса неблагоприятного влияния на массу тела, липидный профиль крови, уровень гликемии и инсулинорезистентности. Зелдокс обладает высоким антидепрессивным действием. Несмотря на то что, как другие антипсихотики, зипрасидон может вызывать небольшое удлинение интервала QTc, до настоящего времени не описано ни одного случая внезапной сердечной смерти при его применении [77]. К его достоинствам относится и улучшение когнитивных функций. Эффективность Зелдокса в качестве аугментирующего средства при сочетанном применении с различными СИОЗС была продемонстрирована в ряде открытых исследований [78]. Его сочетание с ТЦА не рекомендуется в связи с потенциальным риском ухудшения сердечной проводимости.

Модафинил, обладающий стимулирующим эффектом, может устранять такие остаточные симптомы, как сонливость и усталость [79]. У 30–60 % больных с тревогой и бессонницей применяют бензодиазепины [80]. Они позволяют усиливать ответ на лечение и снижать частоту его отмены. Однако бензодиазепины вызывают выраженный седативный эффект, нарушение психомоторной и когнитивной функций, лекарственную зависимость и синдром отмены, ассоциируются с повышенным риском падений, переломов, смертности у пожилых людей [81, 82]. Поэтому их рекомендуется применять на протяжении ограниченного промежутка времени и с осторожностью назначать лицам пожилого возраста, а также пациентам с алкогольной или лекарственной зависимостью.

На настоящий момент препаратами первого выбора в терапии депрессии, связанной с соматической патологией, являются СИОЗС, среди которых Золофт занимает особое место как препарат, показавший высокую эффективность и безопасность не только у взрослых, но и детей.