Введение

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой класс различных по химической структуре лекарств, объединенных механизмом фармакологического действия – блокадой циклооксигеназы–2 (ЦОГ–2) – и снижением синтеза провоспалительных простагландинов (ПГ). Способность НПВП влиять на воспаление, возникновение и проведение болевого сигнала, агрегацию элементов крови, неоангиогенез, клеточный апоптоз и другие процессы определила широкий круг патологических состояний, при которых они с успехом используются, однако наибольшее значение НПВП имеют для лечения воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника. Несмотря на успехи ревматологии в области разработки новых базисных препаратов и эффективных методов реабилитации, НПВП сохраняют свое значение как важнейший компонент комплексной терапии ревматических заболеваний (РЗ), при этом они используются в средневысоких и высоких терапевтических дозах, часто очень длительно [1]. Применение более мягких анальгетиков, таких как парацетамол, при РЗ не может являться реальной альтернативой НПВП, поскольку последние, несомненно, существенно эффективнее и предпочитаются больными [2].

К сожалению, НПВП оказывают специфическое негативное действие на слизистую оболочку (СО) желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), прежде всего связанное с блокадой ЦОГ–1 и подавлением синтеза цитопротективных (физиологических) ПГ, что приводит к существенному снижению защитного потенциала СО и провоцирует ее повреждение экзо– и эндогенными факторами агрессии.

Важнейшей патологией, ассоциированной с НПВП, является НПВП–гастропатия – определяемое при эндоскопическом исследовании повреждение СО верхних отделов ЖКТ с развитием эрозий и язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК) и угрожающих жизни осложнений, таких как желудочно–кишечное кровотечение (ЖКК) и перфорация.

Так как НПВП являются наиболее широкоиспользуемым как в клинической практике, так и повседневной жизни классом лекарственных средств, НПВП–гастропатия достаточно часто встречается в популяции и приобрела значение не только медицинской, но и социальной проблемы. По данным западных авторов, язвы желудка или ДПК выявляются у 10–15 % пациентов, регулярно принимающих НПВП, а ЖКК или перфорация в течение года может развиться в 1–1,5 % случаев [3, 4]. В масштабном исследовании, посвященном изучению безопасности одного из базисных препаратов (этанерцепт) у 3893 больных ревматоидным артритом (РА), было показано, что из 41 случая летальных исходов пять (12,2 %) были связаны с ЖКТ–осложнениями [5]. Согласно расчетным данным, в 1990–х гг. в США от осложнений НПВП–гастропатии погибли до 16 500 больных, что превысило количество смертей от бронхиальной астмы и лимфогранулематоза [6]. По мнению Hawkey C. (2002), около половины случаев ЖКК в Великобритании связано с использованием НПВП [7].

Благодаря недавним крупным исследованиям мы получили данные, позволяющие оценить значение проблемы НПВП–гастропатии для нашей страны. Так, в Туле и Тульской области была определена частота серьезных ЖКТ–осложнений как непосредственной причины гибели больных РЗ: оказалось, что 13,8 % больных РА, болезнью Бехтерева и системной красной волчанкой погибают вследствие ЖКК и перфорации язв [8]. В классической работе Шостак Н.А. и соавт. было показано, что 34,6 % случаев острых ЖКК в Москве вызвано приемом НПВП [9]. При содействии Института ревматологии РАМН в шести регионах России был проведен опрос 2537 больных РЗ, регулярно принимающих НПВП, данные которого показали, что на фоне приема этих препаратов язвы желудка или ДПК выявлялись в 8,8 % случаев, а ЖКК или перфорация язвы возникала у 1,5 % пациентов [10].

Особенности НПВП–гастропатии

В отличие от обычной язвенной болезни, когда преобладающей локализацией язв является луковица ДПК, при НПВП–гастропатии язвы желудка выявляются чаще – в соотношении примерно 1 : 1,5. Типичной локализацией НПВП–индуцированных язв и эрозий является антральный отдел желудка, при этом язвы чаще единичные, относительно небольшого размера и неглубокие, а эрозии часто множественные. Морфологическая картина при НПВП–гастропатии достаточно неспецифична. Хотя НПВП могут вызывать своеобразные изменения СО, соответствующие гистологической картине “химического” гастрита, в большинстве случаев эта патология маскируется проявлениями гастрита, ассоциированного с H. pylori [11]. В отличие от H. pylori – ассоциированной язвенной болезни, при которой характерным фоном язвы является хронический активный гастрит, при НПВП–гастропатии язвы могут выявляться при минимальных изменениях СО [12].

Считается, что при НПВП–гастропатии отсутствует субъективная симптоматика (так называемые немые язвы). Следует отметить, что данный феномен зачастую определяется не истинным отсутствием симптоматики, но ее умеренной выраженностью или тем, что жалобы, связанные с основным заболеванием, беспокоят пациента существенно больше, чем жалобы со стороны ЖКТ [13]. Однако даже полное отсутствие жалоб не позволяет исключать наличия серьезной патологии. Поэтому эндоскопическое исследование является единственным своевременным и точным методом диагностики НПВП–гастропатии.

НПВП–гастропатии возникают на ранних сроках от начала приема лекарственных средств (1–3 месяца) [1, 6]. Пациенты, впервые начавшие прием НПВП, требуют особого внимания для своевременной диагностики серьезных ЖКТ–осложнений.

Факторы риска

Прогнозировать развитие НПВП–гастропатии позволяет учет “факторов риска”, представляющих собой статистический феномен, выявленный при анализе данных, полученных в результате ретроспективного исследования больших групп пациентов с этой патологией. Наличие подобных факторов ассоциируется со значимо большей частотой серьезных ЖКТ–осложнений на популяционном уровне. Важнейшими среди них считаются язвенный анамнез и пожилой возраст (старше 65 лет), а дополнительными – прием антикоагулянтов и глюкокортикоидов, использование высоких доз НПВП, прием одновременно нескольких препаратов из этой группы и тяжелые сопутствующие заболевания (см. таблицу) [14].

Рецидивирование НПВП–гастропатии

НПВП–гастропатия склонна к частому рецидивированию в том случае, если прием препаратов, вызвавших данную патологию, в дальнейшем будет продолжен. Ранее обсуждавшийся феномен адаптации СО к воздействию НПВП, по всей видимости, относится лишь к частному случаю появления единичных эрозий и геморрагий в первые дни начала приема препаратов. Поверхностные изменения не имеют серьезного клинического значения и в дальнейшем могут самостоятельно исчезать. Однако надеяться на “адаптацию” к более серьезной патологии не приходится. Частота рецидивов НПВП–индуцированных язв и множественных эрозий у больных в контрольных группах исследований SCUR, ASTRONAUT, OMNIUM и недавнего исследования профилактического эффекта мизопростола и лансопразола за период наблюдения 3–6 месяцев составила от 16 до 49 % [15–18]. Согласно нашим данным, при наблюдении более года рецидивы НПВП–индуцированных язв отмечаются почти у 40 % больных.

По сути дела, НПВП–гастропатия у больных, вынужденных продолжать прием НПВП, становится формой язвенной болезни. Рецидивирующий характер НПВП–гастропатии определяет необходимость профилактики данной патологии в течение всего периода приема НПВП независимо от его длительности [19].

Решили ли проблему НПВП–гастропатии селективные ингибиторы ЦОГ–2?

Для уменьшения частоты развития опасных ЖКТ–осложнений был создан новый класс НПВП – селективные ингибиторы ЦОГ–2 (с–НПВП). К ним относятся семейство “коксибов” (целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб и др.), мелоксикам, нимесулид и др. Ряд крупных исследований, таких как MELISSA, CLASS, VIGOR, TARGET и др., подтвердил, что на фоне приема этих препаратов серьезные ЖКТ–осложнения (ЖКК и перфорации язв) возникают значительно реже, чем при использовании традиционных НПВП (неселективных, н–НПВП). Последним из крупных рандомизированных контролируемых исследований, посвященных изучению безопасности с–НПВП, стало 12–недельное SUCCESS–1, в котором сравнивались целекоксиб 200 и 400 мг/сут (n = 8800) и два н–НПВП: напроксен 1000 мг/сут и диклофенак 100 мг/сут (n = 4394). Результаты показали существенно меньшее количество опасных ЖКТ–осложнений на фоне приема целекоксиба: два случая (0,1 на 100 пациенто–лет) против семи (0,8 на 100 пациенто–лет) на фоне препаратов сравнения (р = 0,008) [20].

Однако считать с–НПВП полностью безопасными нельзя. Разразившийся в 2004 г. кризис “коксибов” (рассмотрение этой сложной проблемы не входит в задачи настоящего обзора) остро поставил вопрос о кардиоваскулярной безопасности с–НПВП. В частности, в упомянутом выше SUCCESS–1 за 3–месячный период инфаркт миокарда возник у 10 больных, принимавших целекоксиб, и лишь у одного – из получавших препараты сравнения (впрочем, статистический анализ не показал достоверности этого отличия).

Являются ли с–НПВП совершенно безопасными в плане развития ЖКТ–осложнений?

К сожалению, накапливается все больше данных, позволяющих отрицательно ответить на этот вопрос. Так, масштабное исследование, проведенное в Канаде, показало, что относительный риск развития ЖКК у пациентов пожилого возраста, принимавших рофекоксиб (n = 14 583), оказался почти в 2 раза выше (1,9), чем у лиц, не получавших НПВП [21]. В крупном популяционном исследовании, проведенном в Европе, оценивался риск развития ЖКК на фоне различных НПВП. Среди с–НПВП наименьший риск был показан для целекоксиба – OR 0,3 (однако авторы отмечают, что эта оценка основана на единичных наблюдениях), промежуточный – для нимесулида (OR 3,2) и мелоксикама (OR 5,7), а наибольший – для рофекоксиба (OR 7,2). Удивительно, но риск развития ЖКК был ниже на фоне приема некоторых н–НПВП, в частности диклофенака (OR 3,6) [22].

Интересные данные получены в исследовании по изучению эффективности эзомепразола для профилактики НПВП–гастропатии. Среди пациентов, получавших в течение 6 месяцев плацебо, 318 принимали н–НПВП, а 134 – “коксибы”, при этом частота язв, выявленных за период наблюдения, в этих группах не различалась (!) – 17,0 и 16,0 % соответственно [23].

Совместный прием с–НПВП и низких доз аспирина (такая комбинация показана при наличии серьезных кардиологических факторов риска) существенно повышает риск ЖКТ–осложнений. В исследовании CLASS было показано, что частота ЖКК и перфораций язв у больных, принимавших целекоксиб совместно с аспирином и получавших ибупрофен и диклофенак, практически не различалась и составляла 2,01 и 2,12 % соответственно [24].

Важные результаты получены при оценке частоты рецидивов ЖКК у пациентов (n = 287), имевших в анамнезе это осложнение и получавших целекоксиб 400 мг или диклофенак 150 мг в комбинации с омепразолом 20 мг/сут. Частота ЖКК через 6 месяцев составила 4,9 и 6,4 % соответственно (различие недостоверно) [25].

По нашим данным, наличие факторов риска существенно увеличивает риск развития серьезной патологии ЖКТ при приеме с–НПВП. Мы оценили частоту выявления множественных эрозий и язв у 810 больных, принимавших мелоксикам, нимесулид или целекоксиб (2002–2004). У больных, имевших язвенный анамнез и принимавших с–НПВП, патология ЖКТ выявлялась в 4 раза чаще, чем у пациентов, не имевших этого фактора риска (хотя реже, чем при приеме диклофенака; см. рисунок) [26].

Можно сделать вывод, что, если риск ЖКТ–осложнений достаточно высок (наличие в анамнезе ЖКК или перфорации язвы; рецидивы НПВП–индуцированных язв; сочетание факторов риска, например пожилого возраста и язвенного анамнеза, и др.), использование с–НПВП само по себе не может считаться достаточной мерой профилактики и в этой ситуации их следует назначать в сочетании с гастропротекторами.

Лечение НПВП–гастропатии

Полное прекращение приема НПВП само по себе не приводит к заживлению НПВП–гастропатии у большинства больных. Косвенные данные по этому вопросу дает оценка эффективности плацебо в исследовании Tildesley G. (см. ниже): за 4 недели заживление язв желудка и ДПК отмечалось менее чем у половины больных, которым были отменены НПВП.

Н₂–блокаторы

Имеются два исследования, посвященных применению ранитидина в дозе 300 мг/сут в лечении НПВП–гастропатии. В работе Tildesley G. и соавт. (1993) проводилось сравнение эффективности ранитидина в двух режимах: при продолжении приема НПВП (n = 99) и при их отмене (n = 94). Контроль составили 50 пациентов, получавших плацебо, у которых прием НПВП был прекращен. Через 4 недели заживление язв желудка и ДПК было отмечено у 67 и 61 % больных, продолжавших принимать НПВП, у 68 и 81 % – на фоне их отмены и у 47 и 42 % – получавших плацебо. Значимой по сравнению с плацебо эффективность ранитидина оказалась лишь при язвах ДПК у пациентов, которым были отменены НПВП (р = 0,02) [27]. В работе Lancaster–Smith M. исследуемую группу составили 190 пациентов с НПВП–индуцированными язвами, получавших ранитидин 300 мг/сут на фоне продолжения или прекращения приема НПВП. Через 8 недель терапии заживление язв желудка отмечалось у 63 и 95 %, через 12 недель – у 79 и 100 % больных, продолжавших или прекративших прием НПВП. При язвах ДПК ранитидин был эффективнее – они зарубцевались через 8 недель у 84 и 100 % больных [28].

Таким образом, данные этих исследований показали, что ранитидин является эффективным средством лечения НПВП–индуцированных язв ДПК, но не желудка.

Мизопростол

Синтетический аналог ПГЕ1 мизопростол был создан специально для профилактики НПВП–гастропатии. Он может использоваться для лечения этой патологии, однако большинство исследований мизопростола связано с оценкой его профилактического действия и лишь единичные посвящены оценке лечебного эффекта. Наиболее крупным из них стал OMNIUM, в котором мизопростол получали 125 больных с язвами желудка, 60 – с язвами ДПК и 97 – с множественными язвами. Заживление (рубцевание язвы или наличие менее пяти эрозий) через 4 недели терапии отмечалось у 62, 61 и 75 %, а через 8 недель у 72, 77 и 87 % больных соответственно [17].

Ингибиторы протонной помпы (ИПП)

Эти препараты несомненно занимают лидирующую позицию среди средств, используемых для лечения НПВП–гастропатии, – они удобны в применении, эффективны и относительно безопасны. Наиболее широкоиспользуемым в клинической практике ИПП является омепразол. Имеются два больших рандомизированных клинических исследования эффективности лечебного курса этого препарата при НПВП–гастропатии – ASTRONAUT и OMNIUM. В первом из них 541 больной РЗ с НПВП–индуцированными язвами или множественными эрозиями желудка или ДПК получали омепразол 20 мг/сут (n = 174) или 40 мг/сут (n = 187) или ранитидин 300 мг/сут (n = 174), продолжая прием НПВП. Через 8 недель заживление язв желудка наступило у 84, 87 и 64 %, язв ДПК у 92, 88 и 81 %, эрозий у 89, 86 и 77 % больных соответственно. Проведенный анализ показал, что омепразол был достоверно более эффективен в отношении язв желудка (р < 0,001), а в дозе 20 мг/сут – язв ДПК (p = 0,03), чем ранитидин [16]. Аналогичный дизайн был использован в OMNIUM, однако препаратом сравнения являлся мизопростол 800 мг/сут. Число больных в исследуемых группах составило: омепразол 20 мг – 294, омепразол 40 мг – 356, мизопростол – 285. Восьминедельный курс лечения был эффективен при язвах желудка у 84, 87 и 73 %, язвах ДПК у 92, 88 и 81 %, множественных эрозиях у 86, 77 и 89 % больных соответственно. Таким образом, омепразол оказался достоверно эффективнее мизопростола при язвах ДПК, столь же эффективным при язвах желудка и несколько уступал при эрозиях [17].

Превосходство перед ранитидином другого ИПП – лансопразола, было продемонстрировано в работе Campbell D. и соавт. [29]. В этой работе был проведен анализ данных двух однотипных клинических исследований, посвященных изучению лечебного эффекта лансопразола в дозах 30 мг и 15 мг по сравнению с 300 мг ранитидина (n = 692). Через 8 недель терапии язвы зарубцевались у 74, 66 и 50 % больных соответственно (р < 0,001).

Новый ИПП эзомепразол оказался также более эффективным при лечении НПВП–индуцированных язв, чем ранитидин. В течение 8 недель наблюдения среди больных, получавших ранитидин (n = 271), рубцевание было достигнуто у 75,3 % пациентов, а при приеме 20 мг (n = 276) и 40 мг эзомепразола (n = 262) – у 86,6 и 88,6 % (p < 0,05) [30].

Эффективность антихеликобактерной терапии

Проведение эрадикации H. pylori, по современным представлениям, является обязательным компонентом лечения обычной язвенной болезни, поскольку обеспечивает более быстрое заживление язвы и стойкий противорецидивный эффект. Однако использование антихеликобактерной терапии не ускоряет заживления НПВП–индуцированных язв.

В двух рандомизированных клинических исследованиях сравнивалась эффективность ИПП в сочетании с антихеликобактерной терапией и монотерапии ИПП при НПВП–гастропатии. В исследовании HELP–NSAID 285 больным, принимавшим НПВП и имевшим язвы желудка или ДПК, назначался омепразол 20–40 мг сроком до 8 недель, при этом 142 из них получали комбинацию амоксициллина 1000 мг и кларитромицина 500 мг (2 раза в день в течение недели). Эрадикация H. pylori не увеличила частоту заживления язв – она составила в этой группе 72 % против 100 % в контроле [31]. Chan F. и соавт. сравнили два режима противоязвенной терапии у 195 больных с язвами и ЖКК, принимавших НПВП и инфицированных H. pylori. После остановки кровотечения назначался омепразол 20 мг на 8 недель – 102 больным в качестве монотерапии, а 93 – вместе с недельным курсом антихеликобактерной терапии. Через 8 недель частота заживления язв в обеих группах была одинакова: 86 и 83 % соответственно (р = 0,50) [32].

Иные лекарственные препараты

Антацидные препараты традиционно считаются малоэффективными средствами лечения НПВП–гастропатии. Однако Lazzaroni M. и соавт. (1999) в обзоре, посвященном этому вопросу, приводят данные, что при отмене НПВП антациды как лечебное средство более эффективны, чем плацебо (но уступают Н₂–блокаторам) [33]. В нашей стране были проведены два небольших открытых (одно контролируемое) исследования антацидов при НПВП–индуцированных эрозиях и небольших язвах, результаты которых показали их неплохую эффективность [11, 34].

Гастропротектор сукралфат довольно широко использовался в США и Западной Европе в лечении НПВП–гастропатии. В работе Malagelada J. и соавт. (2003) 50 больных, длительно принимавших НПВП и имевших поражение СО (градация 2–4 по Lanza) и положительный тест на скрытую кровь, 6 недель получали сукралфат 4 г/сут или плацебо. Заживление эрозий достоверно чаще отмечалось у пациентов в группе сукралфата: 68 % против 35 % (р = 0,042) [35]. Bianchi Porro G. и соавт. (1998) оценивали эффект сукралфата (2 г 2 раза в день) в сравнении с омепразолом 20 мг/сут у 98 больных с НПВП–индуцированными язвами. Через 8 недель сукралфат вызвал рубцевание язв желудка у меньшего числа больных, чем омепразол, – 100 и 82 % (р = 0,04), но в отношении язв ДПК статистически значимого различия не отмечено – 95 и 73 % (р > 0,05) [36].

Теоретически использование препаратов, обладающих гастропротективными свойствами (в частности, солей висмута), способно ускорить заживление НПВП–индуцированных язв, однако в доступной литературе нам не удалось найти работ по этому вопросу, соответствующих жестким критериям “доказательной медицины”. Тем не менее в России недавно были проведены два небольших открытых исследования (одно из них предусматривало сравнение с ранитидином), показавших возможную целесообразность использования препаратов висмута в комплексной терапии НПВП–гастропатии [37, 38].

Профилактика НПВП–гастропатии

Н₂–блокаторы

Ранитидин эффективен лишь для профилактики НПВП–индуцированных язв ДПК, но не желудка. В 1991 г. Robinson M. провел мета–анализ четырех рандомизированных клинических исследований, в которых профилактическое действие ранитидина сравнивалось с плацебо – его эффект в отношении патологии ДПК был подтвержден во всех работах, частота язв на фоне приема препарата составляла 0–1 % (6–8 % при приеме плацебо). В то же время действие ранитидина в отношении язв желудка, превышающее эффект плацебо, было отмечено лишь в одном коротком исследовании [39].

Очень интересные данные были получены Ten Wolden S. и соавт. (1996). Их работа представляет небольшое (n = 20) двойное слепое исследование профилактического эффекта сверхвысоких доз ранитидина (300 мг 2 раза в день) в сравнении с плацебо у больных РА, имевших язвенный анамнез. Исследование планировалось на 12 месяцев, но было остановлено через 6, т. к. у всех больных контрольной группы возникли рецидивы язв. Рецидивы язв ДПК возникли у четырех больных, принимавших плацебо, и ни у одного пациента среди принимавших ранитидин, а язвы желудка – у шестерых и троих больных соответственно (р = 0,18) [40]. Как видно, даже сверхвысокие дозы ранитидина (600 мг/сут) не предотвращают развития НПВП–индуцированных язв желудка.

Единственным доказательством эффективности высоких доз Н₂–блокаторов для профилактики НПВП–гастропатии, по всей видимости, стала работа Taha A. и соавт. (1996). В 6–месячном исследовании сравнивалось профилактическое действие фамотидина (40 и 20 мг дважды в день) и плацебо у 285 больных, получавших НПВП. Обе дозировки препарата были эффективны для профилактики язв ДПК – их частота составила 2 и 4 % против 13 % в группе плацебо (р < 0,001), однако в отношении язв желудка фамотидин оказался эффективнее плацебо лишь в дозе 80 мг/сут: язвы выявлены у 8, 13 и 20 % больных соответственно (р = 0,03) [41].

Мизопростол

Основным доказательством профилактического действия мизопростола при НПВП–гастропатии стало исследование MUCOSA, самое крупное на сегодняшний день рандомизированное исследование гастропротекторов при этой патологии. Из 8843 больных РА 4404 получали НПВП в сочетании с мизопростолом 200 мкг 4 раза в день, а 4439 – НПВП и плацебо (контроль). Частота серьезных ЖКТ–осложнений в группах составила 0,76 и 1,5 % соответственно (р < 0,05), причем наиболее опасная патология – перфорация язвы – возникала на фоне приема мизопростола в 10 раз реже, чем в контроле [42].

Профилактический эффект мизопростола был подтвержден рядом исследований с эндоскопическим контролем, наиболее крупным из которых является работа Raskin J. (1995). В ней сравнивалось действие трех доз мизопростола – 800 (n = 228), 600 (n = 474), 400 мкг/сут (n = 462) – и плацебо (n = 454). Результаты показали, что эффективность профилактики существенно зависела от дозы: среди пациентов, получавших мизопростол 800 мкг, частота язв желудка и ДПК составила 4,0 и 1,4 %; 600 мкг – 3,9 и 3,3 %; 400 мкг – 8,1 и 2,6 % (р = 0,02). При этом все режимы мизопростола превосходили плацебо, на фоне которого частота язв составляла 15,7 и 7,5 %. Однако и частота побочных эффектов также зависела от дозы: у получавших препарат в дозах 400 мкг и 600 мкг количество отмен из–за непереносимости составило 12 %, у получавших 800 мкг/сут – 20 % [43].

Мизопростол превосходил ранитидин в отношении профилактики язв желудка, но не ДПК [44]. В исследовании, включавшем 379 больных, принимавших НПВП, действие мизопростола (800 мкг/сут) в отношении предупреждения язв ДПК не отличалось от такового ранитидина (300 мг/сут), а в отношении язв желудка было существенно выше – количество рецидивов составило 0,6 % против 5,7 % (р < 0,01).

Для удобства практического использования мизопростола была создана фиксированная комбинация этого препарата и диклофенака (Артротек). Однако последние популяционные исследования не подтверждают наличия особых достоинств у подобных средств: в цитированной выше работе Mamdani M. [21] у 5087 больных, получавших НПВП + мизопростол, отмечалось существенное повышение риска ЖКК (OR 3,2), который, правда, был ниже, чем при приеме н–НПВП (OR 4,4), но значительно выше, чем при применении целекоксиба и рофекоксиба.

Следует подчеркнуть, что мнение об эффективности мизопростола основывается на серьезной доказательной базе. Однако неудобство применения (4 раза в день по 200 мкг) и большое количество побочных эффектов ограничивают использование этого препарата. По данным Fries J. (2004), в настоящее время американские врачи используют мизопростол для профилактики НПВП–гастропатии относительно редко, отдавая предпочтение ИПП [3, 4].

Применение комбинированных препаратов, содержащих мизопростол, во многом утратило смысл после появления с–НПВП. Это подтверждает исследование Acevedo E. и соавт. (2001), проводивших сравнение Атротека и рофекоксиба (n = 438). Через 6 недель на фоне приема рофекоксиба ЖКТ–осложнения возникли достоверно реже – у 18,6 и 29,9 % больных (р = 0,004), как и нежелательные эффекты. В частности, диарея возникла у 3,7 и 16,2 % больных соответственно (р < 0,001) [45].

ИПП

Эффективность омепразола для профилактики НПВП–гастропатии подтверждена двумя европейскими рандомизированными клиническими исследованиями – 6–месячным OPPULENT и 3–месячным SCUR. В обеих работах язвы желудка и ДПК достоверно реже возникали на фоне приема омепразола, чем плацебо, – 3,6 и 19,5 % в первом и 4,7 и 16,7 % во втором исследованиях (р < 0,06) [46, 15].

Сравнение профилактического эффекта омепразола и ранитидина было целью второй фазы исследования ASTRONAUT. Четыреста тридцать два больных, у которых удалось достичь заживления язв в первой фазе, были разделены на две группы, в течение 6 месяцев получавшие омепразол 20 мг или ранитидин 150 мг/сут. Омепразол оказался существенно эффективнее: рецидивы язв желудка возникли у 5 и 16 %, ДПК – у 0,5 и 4 % больных соответственно (р < 0,05). По такому же дизайну была построена 2–я фаза исследования OMNIUM: три группы больных, благополучно пролеченных в первой фазе, 6 месяцев получали омепразол 20 мг, мизопростол 400 мкг или плацебо. Частота рецидивов оказалась близкой на фоне применения омепразола и мизопростола (14,6 и 19,6 %), но была при приеме этих препаратов достоверно ниже, чем на фоне плацебо (42,6 %).

Масштабное исследование Stupnicki T. и соавт. (2003) продемонстрировало преимущество пантопразола 20 мг/сут над мизопростолом 200 мкг 2 раза в сутки в качестве средства профилактики НПВП–ассоциированной патологии ЖКТ в ходе 6–месячного исследования (n = 515): частота язв, множественных эрозий и рефлюкс–эзофагита на фоне ИПП оказалась существенно меньше, чем на фоне препарата сравнения, – 5 и 14 % (р = 0,005) [47].

Эффективность ИПП как средства профилактики ЖКК у больных, принимавших НПВП, оценивалась в двух клинических исследованиях, проведенных в Гонконге. В работе Chan F. и соавт. (2000) [48] исследуемую группу составили 400 H. рylori–позитивных больных с осложненными ЖКК язвами, причем 150 из них принимали НПВП, а 250 – низкие дозы аспирина. После излечения язв общая группа была рандомизированно разделена на две: в первой проводилась эрадикация H. pylori, во второй для профилактики был назначен омепразол 20 мг/сут. Через 6 месяцев у получавших омепразол было достоверно меньше рецидивов ЖКК, чем среди больных, получавших антихеликобактерную терапию (4 и 19 % на НПВП, 1 и 2 % на низких дозах аспирина). Однако заключение об эффективности ИПП можно сделать с серьезными оговорками, поскольку сравнение проводилось между H. рylori–позитивными и негативными пациентами.

Lai K. и соавт. (2002) изучали профилактическое действие лансопразола 30 мг/сут у больных, получавших низкие дозы аспирина. Анализируемая группа была меньше (n = 123), но более однородна, чем в предыдущем исследовании, т. к. дизайн предусматривал проведение эрадикации H. pylori у всех больных. После излечения язв и эрадикации H. рylori–пациенты получали лансопразол или плацебо в течение 12 месяцев. Результаты исследования не вызывали сомнений – частота рецидивов на фоне лансопразола была намного ниже, чем у получавших плацебо: 2 и 15 % соответственно (р = 0,008) [49].

Вопрос о влиянии H. pylori на эффективность ИПП при НПВП–гастропатии заслуживает особого внимания. Так, в исследовании Campbell D. было показано, что эффективность терапии лансопразолом или ранитидином у 692 больных с НПВП–гастропатией существенно зависела от наличия этого микроорганизма. Среди 181 H. pylori–позитивного пациента язвы зажили у 70 %, тогда как среди 497 H. pylori–негативных больных – у 61 % (р < 0,05) [29]. Для уточнения этого вопроса проведено масштабное исследование, в котором сравнивался профилактический эффект лансопразола и мизопростола у 537 H. pylori–негативных больных, принимавших НПВП и имевших в анамнезе язву желудка [18]. Были сформированы четыре группы, в которых пациенты в течение 3 месяцев получали мизопростол 800 мкг, лансопразол 15 мг и 30 мг/сут или плацебо. Частота рецидивов язв на фоне обеих доз лансопразола оказалась выше, чем на фоне мизопростола, – 20, 18 и 7 %, но значительно ниже, чем в группе плацебо (49 %). Однако мизопростол значительно чаще вызывал побочные эффекты (31 %) по сравнению с плацебо (10 %) и лансопразолом (7 и 16 %).

В качестве гастропротектора прошел апробацию эзомепразол. Его эффективность была подтверждена исследованием Sheiman J. и соавт., в ходе которого 1378 H. pylori–негативных больных 6 месяцев получали эзомепразол в дозах 20 и 40 мг/сут или плацебо на фоне приема н–НПВП или с–НПВП (“коксибов”). Среди получавших н–НПВП частота язв у принимавших 20 и 40 мг эзомепразола составила 7 и 5 %, плацебо – 17 %; среди получавших “коксибы” – 1, 4 и 16,5 % соответственно [23].

Говоря о проблеме выбора ИПП, следует отметить, что нет определенных доказательств преимущества какого–либо конкретного препарата этой группы перед другими при НПВП–гастропатии. Все ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол и эзомепразол), имеющиеся на фармакологическом рынке, продемонстрировали лечебную и профилактическую эффективность при этом состоянии (за исключением рабепразола, поскольку нет данных о рандомизированных клинических исследованиях этого препарата при НПВП–гастропатии), однако они не сравнивались между собой в ходе серьезных работ. В реальной клинической практике важнейшим критерием выбора ИПП для длительного профилактического использования становится их стоимость, поэтому врачи и пациенты зачастую отдают предпочтение недорогим генерикам омепразола.

Антациды и сукралфат

Длительное использование алюминийсодержащих антацидов невозможно из–за риска развития осложнений, таких как остеопороз (из–за связывания солей фосфора) и интоксикации алюминием. Кратковременная профилактика большими дозами, очевидно, возможна, хотя действенность ее специально не оценивалась. В то же время Sievert W. получил при использовании антацидов отрицательный результат. В этом исследовании 50 здоровых добровольцев 3 недели получали НПВП на фоне приема алюминийсодержащего антацида 4 раза в день или плацебо – в итоге частота изменений СО у получавших антацид оказалась выше, чем в контроле [50].

Сукралфат рассматривался как возможное средство для профилактики НПВП–гастропатии. Miglioli M. и соавт. [51] провели изучение эффективности этого препарата в сравнении с плацебо у 107 больных, 2 недели принимавших диклофенак 200 мг или напроксен 1000 мг. На фоне сукралфата частота язв была достоверно меньше – 8 и 28 % соответственно.

Однако ниша сукралфата как гастропротектора была занята более эффективным мизопростолом. В работе Agrawal N. и соавт. 253 больных, принимавших НПВП, в течение 12 недель получали сукралфат 1 г 4 раза в сутки или мизопростол 200 мкг 4 раза в сутки. Частота язв желудка на фоне последнего оказалась в 10 раз меньше, чем при использовании сукралфата, – 1,6 и 16 % соответственно (р < 0,001) [52].

Профилактическое значение антихеликобактерной терапии

Существующие литературные данные имеют противоречивый характер. Классическое исследование Chan F. и соавт. (1997) показало, что эрадикация H. pylori перед назначением НПВП снижает риск образования язв [53]. В исследование были включены 100 больных, не принимавших ранее НПВП и не имевших язв. После рандомизации половина из них получила 7–дневный курс антихеликобактерной терапии (висмута субцитрат 120 мг, тетрациклин 500 мг и метронидазол 400 мг 4 раза в день), а затем всем был назначен напроксен 750 мг/сут. Через 8 недель язвы возникли у 26 % больных, не получавших эрадикационную терапию, и лишь у 7 % (троих больных), которые ее получали (p < 0,001). Однако эта работа в дальнейшем не раз подвергалась критике, в частности из–за использования для эрадикации препарата висмута (гастропротектора!), что могло повлиять на результаты с учетом кратковременности наблюдения.

Близкие данные получены Labenz J. и соавт. (2001) в масштабном рандомизированном исследовании, включавшем 660 H. pylori–позитивных больных РЗ, составивших четыре группы: в первой назначался недельный курс антихеликобактерной терапии (омепразол 20 мг, кларитромицин 1 г, амоксициллин 2 г); во второй – аналогичный курс, но прием омепразола 20 мг/сут продолжался 4 недели; в третьей — назначался только омепразол (антихеликобактерная терапия не проводилась); в четвертой – плацебо. Всем пациентам был назначен диклофенак 100 мг/сут на 5 недель. Результаты показали, что частота развития язв в лечебных группах статистически не различалась (1,2, 1,2 и 0 %) и была достоверно ниже, чем в группе плацебо, – 5,8 % (р < 0,05) [54]. Однако ценность полученных данных снижает то обстоятельство, что наблюдение продолжалось лишь 4 недели, больные имели низкий риск НПВП–гастропатии (без язвенного анамнеза), а в группе, в которой эрадикация не проводилась, язвы не возникли вообще.

Иные данные были получены в исследовании HELP [31]. В конце 6–месячного периода наблюдения у 142 пациентов, которым на первом этапе исследования проводилась эрадикация H. pylori, и у 143 больных, получавших плацебо антибиотиков, частота рецидивов язв не различалась, составляя 44 и 47 % (р = 0,8).

В исследовании Chаn F., как было показано выше, частота рецидивов ЖКК среди пациентов, получавших НПВП и низкие дозы аспирина, после эрадикации H. pylori оказалась существенно выше, чем у тех, которым антихеликобактерная терапия не проводилась, но назначались ИПП [48].

Общие представления об использовании антихеликобактерной терапии при НПВП–гастропатии суммирована в обзорах Vergara M. и соавт. [55] и Papatheodoridi G. и соавт. [56], опубликованных в 2005 г. Доказанной следует считать эффективность проведения антихеликобактерной терапии перед началом приема НПВП. Проведение этой терапии не обеспечивает большей частоты заживления НПВП–индуцированных язв, чем монотерапия ИПП. Использование антихеликобактерной терапии у пациентов с имеющимися серьезными ЖКТ–осложнениями может уменьшить последующий риск рецидивов при продолжении приема НПВП, однако по эффективности она уступает профилактическому приему ИПП.

Выводы

Лечение НПВП–гастропатии

1. Наиболее эффективными препаратами для лечения язв и множественных эрозий желудка или ДПК являются ИПП. Нет серьезных доказательств, что какой–либо препарат из группы ИПП имеет преимущество перед другими. Курс лечения должен составлять не менее 4 недель.
2. Эффективность ИПП ниже у больных, не инфицированных H. pylori, поэтому при больших язвах желудка (более 1 см в диаметре) и отсутствии H. pylori целесообразно сочетать ИПП с гастропротективными препаратами (коллоидные соли висмута).
3. Препаратом резерва является мизопростол, используемый в дозе 200 мкг 4 раза в сутки.

Примечание. В большинстве случаев на фоне противоязвенной терапии не требуется прекращения приема НПВП, снижения дозы или изменения лекарственной формы этих препаратов, а также отмены сопутствующего приема глюкокортикоидов и цитотоксических препаратов. Вопрос о проведении эрадикация H. pylori должен решаться индивидуально, особенно если в дальнейшем планируется продолжение приема НПВП. Наличие единичных эрозий при отсутствии субъективных симптомов не требует проведения противоязвенного лечения.

Профилактика НПВП–гастропатии

1. При первом назначении НПВП следует отдавать предпочтение селективным ингибиторам ЦОГ–2 у всех больных, имеющих факторы риска НПВП–гастропатии. Показано проведение эндоскопического контроля у всех больных с факторами риска через 1–3 месяца после начала приема НПВП.
2. Профилактика рецидивов НПВП–гастропатии включает переход на селективные ингибиторы ЦОГ–2, а при продолжении приема традиционных НПВП показан профилактический прием ИПП. При наличии высокого риска серьезных осложнений рекомендуется использование селективных ингибиторов ЦОГ–2 в комбинации с ИПП.
3. Препаратом резерва для медикаментозной профилактики НПВП–гастропатии (при неэффективности ИПП) является мизопростол в дозе 200 мкг от 2 до 4 раз в сутки.

Примечание. Профилактика развития или рецидивов НПВП–гастропатии должна проводиться в течение всего периода приема НПВП. Эрадикация H. pylori не может расцениваться как самостоятельный метод профилактики НПВП–гастропатии. Не являются эффективными методами профилактики НПВП–гастропатии перевод больных на свечевые и инъекционные формы НПВП, использование Н₂–блокаторов и антацидов, применение пищевых продуктов (запивание НПВП молоком и т. п.) и БАД.