Эпидемиология, патогенез и принципы лечения диабетической нефропатии

Диабетическая нефропатия – это специфическое поражение почек при сахарном диабете (СД), сопровождающееся формированием узелкового или диффузного гломерулосклероза, терминальная стадия которого характеризуется развитием хронической почечной недостаточности (ХПН), требующей диализа или трансплантации почки. За последние 10 лет в США и Японии диабетическая нефропатия вышла на первое место по потребности в заместительной терапии среди всех болезней почек (40–50 %), оттеснив на вторую–третью позиции такие первичные заболевания, как гломерулонефрит, пиелонефрит, поликистоз почек и др. В странах Европы “эпидемия” диабетической нефропатии носит менее угрожающий характер, но стойко удерживается на уровне 20–25 %. В России, по данным регистра больных ХПН на 2003 г., на пациентов с диабетической нефропатией приходится только 7 % диализных мест, хотя реальная потребность в диализной терапии у этой категории больных в России такая же, как в развитых странах [1].

До 1980–х гг. основная потребность в лечении гемодиализом – до 90 % – приходилась на долю больных СД типа 1 и лишь 10 % – на долю больных СД типа 2. В последние годы в связи с существенным увеличением продолжительности жизни больных СД типа 2 частота ХПН и потребность в лечении диализными методами возросла и у этой категории больных. Ныне их доля в общей структуре диализной терапии в мире не уступает доле больных СД типа 1 и составляет от 40 до 60 %. Если учесть, что больных СД типа 2 в 9–10 раз больше, чем больных СД типа 1, то не исключено, что масштабы грозящей эпидемии терминальной ХПН у больных СД перекроют возможности мировой диализной службы.

Однако в настоящее время все еще остаются реальные шансы не допустить столь масштабного распространения диабетической нефропатии как в мире, так и в России и остановить ее развитие на самых ранних обратимых стадиях.

Возможности для профилактики диабетической нефропатии стали абсолютно доступными после обнаружения чрезвычайно важной роли локальной почечной ренин–ангиотензиновой системы в нарушении внутрипочечной гемодинамики и инициации склеротических изменений в почках при СД. Установлено, что концентрация ангиотензина II в почках в 1000 раз выше, чем в плазме [2]. Аналогичная активность локальных ренин–ангиотензиновых систем обнаружена при СД в ткани сердца и эндотелии сосудов. Механизмы патогенного действия ангиотензина II при СД обусловлены не только его мощным вазоконстрикторным действием, но и пролиферативной, прооксидантной и протромбогенной активностью (рис. 1). В почках ангиотензин II вызывает клубочковую гипертензию, способствует склерозированию и фиброзированию почечной ткани; в ткани сердца активирует процессы ремоделирования миокарда; в стенке артерий провоцирует развитие атеромы.

Открытие вышеописанных патологических эффектов ангиотензина II позволило вплотную подойти к разработке методов профилактики и лечения нефропатии и других сосудистых осложнений СД. В настоящее время не вызывает сомнений, что для профилактики сосудистых осложнений СД в целом и нефропатии в частности необходимо заблокировать высокую активность ангиотензина II.

Уже более четверти века с этой целью используют ингибиторы АПФ (иАПФ). Еще в начале 1980–х гг. исследования нефропротективной активности иАПФ носили казуистический, описательный характер, однако уже в 1990–х гг. по мере перехода к эре рандомизированных контролируемых испытаний исследования этой группы препаратов стали соответствовать стандартам доказательной медицины. Так, в 1993 г. Lewis E.J. и соавт. провели первое рандомизированное клиническое исследование, убедительно доказавшее нефропротективную роль каптоприла у больных СД типа 1 с выраженной протеинурией и умеренной ХПН [3]. Лечение каптоприлом в течение 4 лет привело к двукратному уменьшению скорости прогрессирования ХПН и двукратному снижению потребности в гемодиализе (чего не наблюдалось в контрольной группе больных, получавших плацебо). Lewis E.J. и соавт. впервые обратили внимание на то, что нефропротективный эффект каптоприла не зависел от его гипотензивного эффекта, а являлся самостоятельным специфическим действием препарата. Именно это исследование у больных диабетической нефропатией положило начало гипотезе об “универсальном” нефропротективном действии препаратов из группы иАПФ. В дальнейшем аналогичные результаты были получены в многочисленных клинических рандомизированных исследованиях, включавших больных нефропатией, развившейся на фоне СД типа 2, и для других иАПФ: каптоприла (исследование UKPDS), рамиприла (исследование MICRO–HOPE), трандолаприла (исследование BENEDICT), лизиноприла (исследования BRILLIANT и EUCLID) и эналаприла (исследование ABCD–NT).

Несколько позже (около 10 лет назад) в клиническую практику вошли блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БАР) – препараты, подавляющие ренин–ангиотензиновую систему на уровне связывания ангиотензина II c рецепторами типа 1 (АТ₁–рецепторами). Нефропротективная активность БАР была подтверждена в исследованиях RENAAL (для лозартана), IRMA–2 и IDNT (для ирбесартана), DETAIL (для телмисартана). С учетом результатов всех этих исследований иАПФ и БАР вошли во все европейские, американские и российские рекомендации как препараты первого ряда для лечения диабетической нефропатии при СД типа 1 и 2. Эти препараты, назначенные на стадии микроальбуминурии, полностью предупреждают прогрессирование нефропатии, а назначенные на стадии ХПН – продлевают додиализный период на 5–7 лет.

Место эналаприла в лечении диабетической нефропатии

Нормализация АД – одно из основных условий предупреждения быстрого прогрессирования диабетической нефропатии. Ретроспективный анализ развития нефропатии у больных СД типа 1, проведенный в отделении диабетической нефропатии ГУ ЭНЦ РАМН, показал, что при неудовлетворительном АД (> 145/95 мм рт. ст.) темп снижения скорости клубочковой фильтрации превышает 11 мл/мин/год, что приводит к ХПН в среднем через 7–10 лет от проявления протеинурии. Напротив, при поддержании нормального АД (< 125/83 мм рт. ст.) темп снижения скорости клубочковой фильтрации не превышал 1,5 мл/мин/год, что сохраняло фильтрационную функцию почек в норме (рис. 2) [4].

Анализ причин быстрого прогрессирования диабетической нефропатии показал, что около 30 % больных не получали никакой гипотензивной терапии, 50 % получали традиционную терапию бета–адреноблокаторами и диуретиками и только 20 % пациентов лечились иАПФ. В группе со стабильно нормальной функцией почек все больные получали гипотензивную терапию, из них 83 % получали иАПФ и 17 % – традиционные гипотензивные средства.

Мы прицельно проанализировали спектр иАПФ, применявшихся больными с сохранной функцией почек и отсутствием прогрессирования диабетической нефропатии (табл. 1).

Абсолютным лидером среди наиболее назначаемых иАПФ при диабетической нефропатии оказался Энап производства компании KRKA (Хорватия). При этом у больных, получавших этот препарат, не отмечалось прогрессирования почечной патологии при сроках наблюдения 15 лет и более [4].

Энап является одним из наиболее популярных дженериков оригинального препарата эналаприла малеата. Он первым из дженериков эналаприла получил Сертификат соответствия Европейской фармакопеи. В Америке и Канаде провели два исследования биоэквивалентности препарата на 40 добровольцах, что позволило независимым экспертам FDA в 2000 г. выдать заключение о том, что Энап полностью удовлетворяет строжайшим требованиям соответствия оригинальному препарату эналаприла. В настоящее время Энап компании KRKA применяется для лечения артериальной гипертензии и диабетической нефропатии в 52 странах (в т. ч. в США, Австралии, странах Европы, Азии и Африки).

Проведенное в России исследование РОСА, включавшее больных с артериальной гипертензией, показало, что через 2 года непрерывного применения Энапа или Энапа Н (комбинация 10 мг эналаприла с 25 мг гидрохлоротиазида) частота инфаркта миокарда снизилась в 8,5 раза, острых нарушений мозгового кровообращения – в 10 раз [5]. При этом соотношение цена/эффективность при использовании Энапа существенно ниже, чем при использовании практически всех остальных существующих на рынке препаратов эналаприла малеата. Так, в исследовании С.В. Недогоды и соавт. (2000), где сравнивались 5 препаратов эналаприла, было показано, что лечение Энапом в дозе 15 мг/сут в течение 3 месяцев эффективно снижает систолическое и диастолическое АД на 10–11 % и что коэффициент стоимость/эффективность для Энапа наименьший (табл. 2).

Эффективность контроля АД, в т. ч. и при диабетической нефропатии, повышается при назначении комбинированной гипотензивной терапии. Согласно рекомендациям Седьмого объединенного национального комитета США по профилактике и лечению артериальной гипертензии (JNC VII) 2003 г., комбинированную терапию следует назначать любому больному, у которого АД превышает на 20/10 мм рт. ст. целевые значения. Целевые значения для больных без СД составляют 140/90 мм рт. ст., для больных СД – 130/80 мм рт. ст.

Практика показывает, что больным СД с нефропатией требуется назначение 2–4 препаратов различных групп одновременно. Наиболее физиологически оправданной является комбинация иАПФ и диуретиков, поскольку иАПФ предотвращают активацию ренин–ангиотензиновой системы, вызываемую диуретиками, а диуретики способствуют выведению калия, тем самым предупреждая развитие гиперкалиемии, вызываемой иАПФ. Хорошо известными и широкоприменяемыми комбинированными препаратами, содержащими иАПФ и тиазидный диуретик, являются Энап Н (10 мг эналаприла + 25 мг гидрохлоротиазида) и Энап HL (10 мг эналаприла + 12,5 мг гидрохлоротиазида). Гипотензивная эффективность этих препаратов превосходит эффективность монотерапии эналаприлом и гидрохлоротиазидом. Доказано, что гидрохлоротиазид в малых дозах (≤ 25 мг) не оказывает негативных метаболических воздействий, в связи с чем эти препараты могут эффективно применяться в лечении больных СД с артериальной гипертензией. При наличии диабетической нефропатии применение гидрохлоротиазида ограничивается состоянием фильтрационной функции почек: при сохранной почечной фильтрации комбинированная терапия иАПФ и тиазидами (в малых дозах) оправданна; при почечной недостаточности тиазиды не назначают и преимущество отдается петлевым диуретикам.

Заключение

Хотелось бы еще раз подчеркнуть абсолютную необходимость применения блокаторов ренин–ангиотензиновой системы в лечении нефропатии при СД типа 1 и 2 начиная с самых ранних стадий поражения почек. На стадии микроальбуминурии можно полностью остановить прогрессирование поражения почек, на стадии протеинурии – замедлить снижение фильтрационной функции почек, на стадии ХПН – продлить додиализный период дополнительно на 5–7 лет. Прием иАПФ больными СД позволяет не только улучшить клинические исходы, но и сократить расходы здравоохранения.