Применение в клинической практике макролидных антибиотиков насчитывает уже не один десяток лет. Эра макролидов началась с разработки компанией Eli Lilly в 1952 г. первого представителя этого класса – эритромицина. Однако в течение многих последующих лет прогресс в разработке новых макролидов значительно отставал от темпов развития других групп антибактериальных препаратов. “Эпоха возрождения” макролидов, которая характеризовалась созданием нескольких новых представителей класса, была связана со значительным прорывом в микробиологической и клинической диагностике распространенных инфекционных заболеваний, прежде всего респираторных, с доказательством роли внутриклеточных патогенов (Chlamydia spp., Legionella spp. и др.) в ряде инфекций и возникновением проблемы вторичной лекарственной устойчивости микроорганизмов, в первую очередь к бета–лактамным антибиотикам.

На сегодняшний день в России насчитывается более десяти зарегистрированных макролидов, среди которых одним из наиболее распространенных является рокситромицин – первый полусинтетический 14–членный макролид. Препарат был разработан фармацевтической компанией Hoechst Uclaf и появился на рынке в 1987 г. [1]. Рокситромицин обладает особенностями, отличающими его от других представителей класса макролидов, прежде всего эритромицина, что позволяет рассматривать его в качестве клинически значимого антибактериального препарата при лечении многих заболеваний.

Клиническая фармакология рокситромицина

Химическая структура

Рокситромицин является полусинтетическим производным природного эритромицина (эритромицина А *) и относится к 14–членным макролидам (класс IIa), включающим производные эритромицина А с замещением элементов лактонного кольца; другим представителем этого класса является кларитромицин. Отличием рокситромицина от эритромицина А является замена в 9–м положении кетогруппы этероксимной боковой цепью. По химической структуре рокситромицин представляет собой эритромицин–9–О–2–метокси–этокси–метил оксим (рис. 1) [2].

Несмотря на предпринятые попытки получить полусинтетические производные природных 16–членных макролидов (миокамицин, рокитамицин), усилия фармацевтических компаний были сфокусированы именно на производных эритромицина А, поскольку это была наиболее распространенная и биологически активная среди имевшихся в то время молекул макролидов. Результатом исследований по структурному замещению молекулы лактонного кольца в 9–м положении стала разработка около 80 различных производных эритромицина А, однако с учетом выявленных клинико–фармакологических и микробиологических свойств только рокситромицин был выбран в качестве нового потенциального препарата [3].

Модификация лактонного кольца привела к появлению трех кардинальных отличий рокситромицина от эритромицина:

1. расширение спектра антибактериальной активности, прежде всего за счет грамотрицательной флоры (Haemophilus influenzae, Neisseria spp. и некоторых других грамотрицательных палочек);
2. более высокая кислотоустойчивость и улучшенная всасываемость в желудочно–кишечном тракте (ЖКТ);
3. способность создавать более высокие концентрации в клетках и увеличение продолжительности периода полувыведения [3].

Механизм действия

Как и другие представители класса макролидов, рокситромицин оказывает бактериостатическое действие за счет нарушения синтеза белка микробной клеткой. Это осуществляется путем связывания молекулы препарата с 50S субъединицей рибосомы, а точнее с 23S РНК, что в свою очередь нарушает процесс транслокации пептидов. Однако следует отметить, что рокситромицин в меньшей степени, нежели эритромицин, связывается с 23S РНК 50S субъединицы рибосомы, а свою активность проявляет за счет создания более высоких внутриклеточных концентраций [3, 4].

Спектр антимикробной активности

Рокситромицин является типичным представителем 14–членных макролидов, в связи с чем спектр его активности приближается к таковому эритромицина, но при этом имеет ряд особенностей.

Грамположительные кокки. Рокситромицин активен в отношении Staphylococcus aureus (метициллиночувствительных штаммов – MSSA), Streptococcus pneumoniae, включая пенициллинорезистентные штаммы, бета–гемолитического стрептококка группы А (БГСА). Зеленящие стрептококки малочувствительны к рокситромицину.

Как и другие макролиды, рокситромицин не действует на энтерококки и метициллинорезистентные золотистые стафилококки (MRSA). Сравнительные данные по активности рокситромицина и других макролидов в отношении грамположительных кокков приведены в табл. 1 [5–7].

Грамположительные палочки. Рокситромицин активен в отношении Listeria monocytogenes (МПК₅₀ – 0,25 мг/л), Corynebacterium diphtheriae (МПК₅₀ – 0,008 мг/л), Lactobacillus spp. (МПК₅₀ – 0,06 мг/л). По уровню активности in vitro в отношении данных возбудителей рокситромицин уступает кларитромицину, но несколько превосходит азитромицин [3, 5].

Грамотрицательные кокки. Рокситромицин высокоактивен против Moraxella catarrhalis (МПК₅₀ – 0,12 мг/л). По действию на Neisseria gonorrhoeae он несколько уступает эритромицину, кларитромицину и азитромицину (табл. 2) [5].

Грамотрицательные палочки. Как и другие макролиды, рокситромицин активен в отношении Haemophilus ducreyi, Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni и Gardnerella vaginalis (табл. 2). По активности против Helicobacter pylori он превосходит эритромицин и азитромицин, практически не уступая кларитромицину. В отношении H. influenzае активность несколько ниже, чем у эритромицина, кларитромицина и азитромицина. Аналогично другим макролидам, рокситромицин практически не действует на грамотрицательные бактерии семейств Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. [5, 8, 9].

Внутриклеточные патогены. Рокситромицин высокоактивен in vitro против Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae и Legionella spp. Он превосходит эритромицин и доксициклин по действию на Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum и имеет сходный с азитромицином уровень активности в отношении C. trachomatis. Как и другие макролиды, рокситромицин малоактивен в отношении Mycoplasma hominis. По активности в отношении L. pneumophila он не отличается от азитромицина и кларитромицина (табл. 3) [5, 10, 11].

Микобактерии. По сравнению с эритромицином рокситромицин лучше действует на Mycobacterium avium–комплекс. В отношении Mycobacterium leprae нет данных об активности in vitro, поскольку получить чистую культуру этого микроорганизма не представляется возможным. Согласно результатам экспериментов на животных, рокситромицин превосходит по активности азитромицин, но уступает кларитромицину [5].

Спирохеты. Рокситромицин активен in vitro в отношении Treponema pallidum, что было подтверждено в исследованиях на животных [12]. В отношении боррелий действие рокситромицина варьируется в зависимости от вида – он наиболее активен в отношении Borrelia garinii (МПК₅₀ – 0,01 мг/л) и B. burgdorferi sensu lato (МПК₅₀ – 0,06 мг/л) [5].

Анаэробы. Рокситромицин, как и другие макролиды, проявляет активность в отношении Porphyromonas spp., Propionibacterium spp. и Fusobacterium spp. В то же время такие клинически значимые представители анаэробной флоры, как Bacteroides fragilis и Clostridium difficile, устойчивы ко всем макролидам (табл. 4) [5, 13].

Простейшие. Рокситромицин является одним из немногих макролидов, активных против Toxoplasma gondii и Cryptosporidium spp. Он подавляет in vitro тахизоиты Toxoplasma gondii, однако выраженный эффект достигается только при высоких концентрациях препарата [5, 14, 15].

Фармакокинетика

Рокситромицин имеет более высокую биодоступность при приеме внутрь по сравнению с эритромицином, т. к. более устойчив к действию соляной кислоты, лучше и быстрее всасывается в ЖКТ. Пища не влияет на полноту абсорбции рокситромицина, но, как правило, замедляет ее скорость [16]. Это одно из преимуществ рокситромицина перед другими макролидами, например азитромицином, который следует принимать только натощак, т. к. пища уменьшает степень его адсорбции почти в 2 раза.

Важной фармакокинетической особенностью рокситромицина является достижение наиболее высоких по сравнению с другими макролидными антибиотиками концентраций в крови. Максимальная концентрация в плазме (C_max) после перорального приема 150 мг препарата развивается через 2 часа и достигает в среднем 6,6–7,9 мг/л. Рокситромицин характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы (в основном с альфа1–кислым гликопротеином) – около 96 % [3].

Рокситромицин хорошо распределяется в организме, однако почти не проникает в ликвор. Высокие концентрации, сопоставимые с уровнем в плазме и превышающие МПК₉₀ для чувствительных микроорганизмов, создаются в слюне, миндалинах, легких, придаточных пазухах носа, слезной жидкости, предстательной железе, миометрии, эндометрии, синовиальной жидкости, коже, других органах и средах [3]. У детей как после однократного приема (2,5 мг/кг), так и при курсовом назначении (2,5 мг/кг 2 раза в сутки) высокие уровни рокситромицина определяются в миндалинах, аденоидах и экссудате среднего уха [17].

Рокситромицин способен аккумулироваться в нейтрофилах [18], при этом соотношение концентраций антибиотика в их цитоплазме и внеклеточной жидкости составляет 21,9 (тогда как у эритромицина – 6,6). Накопление рокситромицина отмечается также и в альвеолярных макрофагах [19]. По степени аккумуляции в нейтрофилах рокситромицин превосходит, например, эритромицин и джозамицин [19, 83].

Рокситромицин в организме почти не подвергается биотрансформации. Не более 5 % введенной дозы экскретируется в метаболизированном виде. Значительная часть препарата выделяется через ЖКТ и не более 10 % – с мочой. Кроме того, до 15 % может элиминироваться через легкие. В исследованиях на здоровых добровольцах выявлено, что почечный клиренс рокситромицина возрастает при увеличении дозы со 150 до 450 мг. У пожилых людей выведение антибиотика почками снижено [3]. Рокситромицин в меньшей степени, чем эритромицин, угнетает цитохром Р450, поэтому его взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися в печени при участии микросомальных ферментов, менее вероятно. Так, не выявлено клинически значимого взаимодействия данного антибиотика с карбамазепином, варфарином, дизопирамидом, оральными контрацептивами. Фармакокинетические параметры рокситромицина представлены в табл. 5.

Период полувыведения у взрослых в среднем составляет 8–10 часов и может увеличиваться до 15 часов при выраженной почечной недостаточности (клиренс креатинина < 10 мл/мин), но коррекции дозы в этом случае не требуется, как и у пациентов, находящихся на диализе [21]. Период полувыведения может значительно увеличиваться у больных циррозом печени, что требует снижения дозы препарата на 50 % [22]. Длительный период полувыведения позволяет назначать рокситромицин взрослым 1 раза в день, что очень удобно для пациента. У детей период полувыведения имеет, как правило, большую продолжительность, чем у взрослых (табл. 6).

Профиль безопасности

Макролиды рассматриваются как одна из самых безопасных групп лекарственных средств, а рокситромицин отличается наилучшей переносимостью среди макролидов, что является одним из важнейших его достоинств [79–82] (рис. 2)

Нежелательные лекарственные реакции развиваются только у 3–4 % пациентов. Как правило, доминируют (до 80 %) симптомы со стороны ЖКТ – абдоминальные боли, тошнота, диарея. Улучшенная переносимость рокситромицина по сравнению с эритромицином безусловно связана со значительно менее выраженным влиянием на кишечную флору и моторику ЖКТ. Рокситромицин очень редко вызывает аллергию, может использоваться у больных с бронхиальной астмой и другими заболеваниями аллергической природы. У отдельных пациентов возможно появление головных болей, головокружения, сыпи, лимфоцитопении, эозинофилии, обратимых отклонений в показателях активности печеночных ферментов и глюкозы сыворотки крови. Описаны единичные случаи развития холестатического гепатита и один эпизод острого гепатита [3, 23, 24].

Макролиды, в частности эритромицин и рокситромицин, плохо проникают через плаценту и в этой связи создают низкие концентрации в кровотоке плода – 3,0; 4,3 и 2,6 % соответственно от концентрации в крови матери. В то же время уровень кларитромицина достигает 6,1 % от концентрации в крови матери [29].

В крупном клиническом исследовании не было выявлено статистически значимого повышения частоты встречаемости аномалий развития при использовании рокситромицина у беременных, тогда как применение олеандомицина ассоциировалось с трехкратным повышением риска рождения незрелого плода [30].

Клиническое применение рокситромицина

Рокситромицин получил наибольшее распространение в странах Европы, Южной Америки, а также в Японии, где более интенсивно проводились исследования этого препарата. В настоящее время рокситромицин официально одобрен для терапии инфекций верхних и нижних отделов дыхательных путей, инфекций кожи и мягких тканей, урогенитальных и ородентальных инфекций [20, 31].

Респираторные инфекции

Высокая эффективность рокситромицина при лечении инфекций дыхательных путей подтверждена результатами многих рандомизированных клинических испытаний.

Рокситромицин, назначавшийся 10–дневным курсом, был сопоставим по клинической эффективности как с бета–лактамами (амоксициллином/ клавуланатом, цефаклором), так и с другими макролидами (азитромицином, кларитромицином) при лечении острого фарингита, тонзиллита, острого синусита и острого среднего отита [32–35]. Согласно данным еще одного исследования, рокситромицин не отличается по эффективности от амоксициллина/клавуланата при респираторных инфекциях различной локализации, но, как правило, лучше переносится [40]. Эффективность рокситромицина (300 мг 1 раз в сутки) была оценена в сравнении с амоксициллином/клавуланатом (1,0 г 2 раза в сутки) у 100 пациентов с острым средним отитом (85 %), тонзиллофарингитом (31 %) и риносинуситом (11 %). При суммарном анализе по окончании терапии эффективность лечения рокситромицином составила 82 %, амоксициллином/клавуланатом – 78 % [44].

При обострении хронического бронхита клиническая эффективность рокситромицина не отличалась от таковой доксициклина – 81 и 80 % соответственно [36]. В крупном международном несравнительном открытом исследовании, в которое было включено 40 тыс. пациентов, терапия рокситромицином продолжительностью от 7 до 14 дней сопровождалась клиническим эффектом более чем у 95 % больных с инфекциями верхних и нижних отделов дыхательных путей (выздоровление или улучшение). При этом частота отмеченных нежелательных явлений не превышала 4 % [37].

По клинической эффективности при лечении атипичной пневмонии рокситромицин сопоставим с азитромицином и кларитромицином [38, 39]. Несмотря на невысокую активность рокситромицина in vitro в отношении H. influenzae, его клиническая эффективность у пациентов с респираторными инфекциями, вызванными данным микроорганизмом, составляет, по данным мета–анализа нескольких контролируемых исследований, около 80 % [41].

Согласно данным фармакоэкономического исследования, рокситромицин при инфекциях нижних дыхательных путей более предпочтителен по сравнению с амоксициллином/клавуланатом, если оценивать данные препараты по критерию стоимость–эффективность [43]. Большие фармакоэкономические преимущества обеспечивает использование дженериковых препаратов, стоимость которых существенно ниже, чем оригинальных. Однако при выборе препарата рокситромицина следует помнить, что эффективность и безопасность лечения напрямую зависят от качества производства. Например, на сегодняшний день в России наиболее предпочтительным препаратом рокситромицина по соотношению цена/качество представляется РоксиГЕКСАЛ германской компании ГЕКСАЛ, который биоэквивалентен оригинальному препарату, активно применяется в Германии и отличается доступной ценой.

В настоящее время рокситромицин входит в официальные рекомендации Европейского респираторного общества (ERS), разработанные в сотрудничестве с Европейским обществом по клинической микробиологии и инфекционным болезням

(ESCMID), по лечению инфекций нижних дыхательных путей у взрослых пациентов [45]. Макролиды, и в частности рокситромицин, являются препаратами выбора при лечении внебольничной пневмонии, согласно рекомендациям Комиссии по антибиотической политике при Минздраве РФ и РАМН (1998 г.), Американского общества инфекционных заболеваний (1998 г.)

Инфекции кожи и мягких тканей

Эффективность и хорошая переносимость рокситромицина были продемонстрированы при рожистом воспалении и угревой сыпи [46, 47]. В одном из последних двойных слепых рандомизированных исследований у пациентов с acne vulgaris применение рокситромицина в дозе 150 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель также характеризовалось высокой клинической эффективностью [48].

Урогенитальные инфекции

В рандомизированном клиническом исследовании при урогенитальном хламидиозе и неспецифическом уретрите рокситромицин был сопоставим с доксициклином как по клинической (81 и 85 % соответственно), так и по бактериологической эффективности (92 и 100 % соответственно). Однако в группе пациентов, принимавших доксициклин, было зарегистрировано большее количество нежелательных явлений, чем в группе рокситромицина (35 и 19 % соответственно) [49]. Сходные результаты были получены и в ряде других проведенных клинических исследований [50, 51]. При негонорейном уретрите рокситромицин был одинаково эффективен при назначении дозы 300 мг как в один, так и в два приема – по 150 мг [52].

Ородентальные инфекции

По результатам многоцентрового двойного слепого исследования у пациентов с острыми ородентальными инфекциями (периодонтиты и др.) рокситромицин, назначавшийся в дозе 150 мг 2 раза в сутки, оказался сопоставимым по клинической эффективности с эритромицином этилсукцинатом, который применялся по 1,0 г 2 раза в сутки со средней продолжительностью терапии 8 дней, – 94 и 91 % соответственно [53].

Другие заболевания

Несмотря на наличие in vitro активности рокситромицина в отношении B. burgdorferi, монотерапия данным препаратом при клещевом боррелиозе (болезнь Лайма) оказалась неэффективной. В то же время при комбинации рокситромицина (300 мг в сутки) с ко–тримоксазолом в течение 5 недель эффективность составила 76 %, что было равноценно терапии пенициллином или цефтриаксоном при внутривенном назначении [54].

В ряде клинических исследований применение рокситромицина в сочетании с некоторыми другими препаратами сопровождалось как высокими (80–100 %) [55, 56], так и низкими (50–67 %) уровнями эрадикации H. pylori [57, 58]. В настоящее время окончательные рекомендации по применению рокситромицина в схемах эрадикации H. pylori отсутствуют.

Терапия рокситромицином в дозе 300 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель оказалась клинически эффективной при лечении диареи, вызванной Cryptosporidium spp., у 50 % пациентов с ВИЧ–инфекцией [59, 60]. Кроме того, было установлено, что у больных ВИЧ–инфекцией рокситромицин способен предупреждать развитие пневмоцистной пневмонии и церебрального токсоплазмоза. Назначение его в дозе 900 мг 1 раз в неделю оказалось более эффективным, чем применение пентамидина по 300 мг 1 раз в неделю в виде аэрозоля [61].

По данным одного из исследований, рокситромицин в дозе 150 мг 1 раз в сутки был приемлемой альтернативой пенициллину и эритромицину для профилактики ревматической лихорадки [62].

У пациентов с нейтропенией на фоне острого миелолейкоза, а также после трансплантации костного мозга добавление рокситромицина к терапии офлоксацином приводило к достоверному снижению частоты развития бактериемии, вызванной зеленящим стрептококком (0 % в сравнении с 9 % в случае монотерапии офлоксацином) [63].

С учетом имеющих на сегодняшний день доказательств возможной роли Chlamydia рneumоniae в патогенезе сердечно–сосудистых заболеваний, прежде всего атеросклероза и ишемической болезни сердца [64–66], в двойном слепом плацебо–контролируемом пилотном исследовании (ROXIS) изучалась эффективность рокситромицина при остром non–Q–инфаркте миокарда. Препарат назначали в первые 48 часов с момента развития инфаркта в дозе 150 мг 2 раза в сутки в течение 30 дней. Наблюдение за больными осуществлялось в течение 6 месяцев. Критериями оценки стали частота развития стенокардии в постинфарктном периоде, частота повторных инфарктов и количество летальных исходов. Группы сравнивались как по каждому критерию в отдельности, так и по совокупности двух или трех критериев. Было установлено, что назначение рокситромицина сопровождается снижением частоты рецидивов стенокардии, повторных инфарктов и смертельных исходов, однако достоверные различия между группой пациентов, получавших антибиотик, и группой плацебо были выявлены только при оценке по совокупности трех критериев [67]. Окончательная роль антибактериальной терапии при атеросклерозе и ишемической болезни сердца к настоящему моменту не установлена.

В завершение раздела, посвященного клиническому применению рокситромицина у взрослых, необходимо отметить, что, согласно данным специально проведенного многоцентрового рандомизированного исследования, включавшего 1588 пациентов с инфекциями различной локализации, эффективность антибиотика одинаково высока независимо от того, назначается ли он однократно в дозе 300 мг в сутки или в два приема по 150 мг [78]. Однократный прием в сутки препарата РоксиГЕКСАЛ 300 мг обеспечивает более высокую комплаентность и представляется наиболее оптимальным для взрослых.

Применение рокситромицина у детей

По данным международного многоцентрового исследования, в котором приняли участие 205 детей, было выявлено, что рокситромицин эффективен при лечении тонзиллита, фарингита, суперинфицированного ринофарингита, пневмококковой пневмонии, а также импетиго и пиодермии. Препарат назначался из расчета 6 мг/кг/сут в течение 8 дней. Клиническое выздоровление отмечено в 87,5–100 % случаев с высокой степенью эрадикации БГСА, S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae и М. рnеumoniae [68].

В ряде других исследований показана высокая клиническая эффективность рокситромицина при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей – среднем отите (91–96 %), пневмонии и фарингите (100 %), а также при инфекциях кожи и мягких тканей (83 %) [69, 70]. У детей (средний возраст – 9,4 года) с внебольничной пневмонией клиническая эффективность рокситромицина в дозе 5 мг/кг/сут в 2 приема оказалась выше (100 %), чем у амоксициллина (95 %) [71]. Согласно результатам рандомизированного клинического испытания, при инфекциях нижних дыхательных путей рокситромицин в дозе 5–8 мг/кг/сут в два приема не уступает по клинической эффективности (96 %) эритромицина этилсукцинату [72].

Эффективность рокситромицина у детей с острым средним отитом оказалась одинаково высокой при применении как два, так и один раз в сутки. Детям с массой тела менее 10 кг рокситромицин назначался в дозе 5 мг/кг/сут, более 10 кг – 10 мг/кг/сут [73].

При кампилобактериозе кишечника назначение рокситромицина детям сопровождается достоверно более быстрым прекращением диареи и выделением возбудителя со стулом по сравнению с применением плацебо [74]. Проведено несколько отечественных исследований, свидетельствующих о возможности использования рокситромицина при лечении хламидиоза у детей [75, 76]. Кроме того, имеются данные об эффективности рокситромицина у детей с лихорадкой Цуцугамуши [77]. В детской практике удобно использовать таблетированные формы рокситромицина со специальными детскими дозировками. РоксиГЕКСАЛ в дозировке 50 мг представляет собой таблетки небольшого размера, которые легко проглотить. Кроме того, на каждой таблетке присутствует риска для деления, поэтому РоксиГЕКСАЛ можно легко и точно дозировать в зависимости от веса пациента.

Заключение

Макролиды – класс антибактериальных препаратов, по праву заслуживший доверие среди клиницистов разного профиля. Следует отметить, что внедрение в клиническую практику новых представителей этого класса, в частности рокситромицина, по времени примерно совпало с появлением на фармацевтическом рынке цефотаксима, первых фторхинолонов и карбапенемов. Тем не менее макролиды не только не утратили своего значения, но, как и прежде, прочно занимают свою нишу в терапии целого ряда инфекционных заболеваний. Это обусловлено:

1. Высокой in vitro активностью в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, внутриклеточных патогенов, включая возбудителей респираторных и урогенитальных инфекций, а также активностью в отношении некоторых простейших.
2. Фармакокинетическими особенностями макролидов, в первую очередь их способностью создавать высокие внутриклеточные концентрации, что дает им преимущество перед бета–лактамными и некоторыми другими антибиотиками.
3. Хорошим профилем переносимости и безопасности.

Перечисленные особенности в полной мере присущи и рокситромицину – полусинтетическому макролиду, достаточно широко использующемуся в клинической практике и являющемся одним из наиболее востребованных антибактериальных препаратов.