Результаты исследования ASCOT были опубликованы в сентябре 2005 г. [1]. Этот проект по праву относится к т. н. мега-трайлам, т. е. к исследованиям, в которые вовлечено очень большое число больных. Результаты подобных проектов изменяют подходы к терапии и отражаются в рекомендациях. Именно этот факт и явился основанием для выбора темы настоящей публикации.

Сегодня артериальную гипертензию (АГ) относят к основным причинам смерти в развитых странах. Ни у кого не вызывает сомнений положение, что артериальное давление (АД) должно поддерживаться на нормальном уровне. В то же время все чаще звучит вопрос: чем правильнее снижать АД? Есть ли различия между гипотензивными препаратами при условии одинакового снижения АД при их применении? Исследование ASCOT было спланировано таким образом, чтобы найти ответ именно на этот вопрос.

В настоящей статье проводится анализ той части проекта, которая имеет отношение к гипотензивному разделу исследования (ASCOT–BPLA), еще один раздел, посвященный эффективности добавления к гипотензивной терапии аторвастатина (ASCOT–LLA), будет обсужден в последующем.

Исследование ASCOT

Исследование финансировалось компанией Pfizer – производителем амлодипина. В исследование вошло 19 257 больных АГ, 60 человек в дальнейшем (после включения в исследование) отозвали свое согласие и 49 были потеряны для наблюдения. Средний срок наблюдения составил 5,5 лет. Включались лица в возрасте от 40 до 79 лет. Если больной не принимал гипотензивные препараты ранее, систолическое АД на момент рандомизации должно было быть не ниже 160 мм рт. ст. либо диастолическое АД – не ниже 100 мм рт. ст. Если включение больного проходило на фоне гипотензивной терапии, то систолическое АД должно было быть не менее 140 мм рт. ст. либо диастолическое АД – не менее 90 мм рт.ст. Кроме того, больные должны были иметь еще по крайней мере три дополнительных фактора риска, такие как гипертрофия миокарда левого желудочка (по ЭКГ или эхокардиограмме), сахарный диабет, инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, мужской пол, возраст более 55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, курение, отношение уровня общего холестерина к холестерину липопротеидов высокой плотности 6 или более, семейный анамнез ранней ИБС.

В исследование не включали больных, перенесших инфаркт миокарда, имеющих стенокардию, цереброваскулярные эпизоды в течение последних 3 месяцев, уровень триглицеридов натощак выше 4,5 ммоль/л, сердечную недостаточность, неконтролируемые аритмии.

Были сопоставлены две схемы лечения. Первая схема основана на назначении антагониста кальция (амлодипина). На первом этапе назначали 5 мг амлодипина, затем, при недостаточной эффективности, дозу препарата удваивали, на третьей ступени (при необходимости) добавляли 4 мг периндоприла, затем его дозу удваивали. Пятым шагом было добавление доксазозина (4 мг), затем на шестой ступени – удвоение его дозы.

Вторая схема лечения начиналась с назначения атенолола (50 мг в сутки), доза которого при неэффективности удваивалась, на третьей ступени (при необходимости) присоединялся тиазидный диуретик бендрофлуметиазид (1,25 мг), затем его дозу удваивали (2,5 мг), на последнем этапе присоединяли доксазозин (4 мг), доза которого могла быть удвоена.

Больные рандомизировались в две группы лечения – в первой оказалось 9639 пациентов, во второй – 9618. Лечение проводили открытым способом, оценку исходов – слепым методом. Обе схемы использовались для достижения целевого уровня АД не выше 140/90 мм рт. ст.; если у больного был сахарный диабет, целевой уровень АД составлял 130/80 мм рт. ст.

Комбинированная первичная конечная точка включала нефатальные инфаркты (включая т. н. немые инфаркты) и фатальную ИБС. Вторичными конечными точками были общая смертность, инсульты, все коронарные эпизоды, первичная конечная точка за вычетом немых инфарктов, сердечно-сосудистая смертность.

Исходный уровень АД составлял 164/95 мм рт. ст., в конце исследования целевой уровень был достигнут у 53 % больных (32 % имеющих сахарный диабет и 60 % без него).

В течение всего периода наблюдения АД было несколько (достоверно) ниже в группе, в которой использовалась основанная на амлодипине схема лечения. Эта разница достигала 5,9 ± 2,4 мм рт. ст. на третий месяц лечения и в течение всего периода лечения составляла 2,7 ± 1,9 мм рт. ст. В конце исследования большинство больных (78 %) принимали более чем один препарат. Монотерапию амлодипином получали в конце исследования 15 % больных, монотерапию атенололом – 9 %.

При заключительном обследовании у больных, рандомизированных в амлодипиновую группу, частота сердечных сокращений и уровень холестерина липопротеидов высокой плотности были достоверно выше. Индекс массы тела, сывороточный креатинин, уровень триглицеридов и глюкоза крови были достоверно ниже, чем у больных, рандомизированных в группу атенолола.

Частота развития первичной конечной точки в группе амлодипина была ниже на 10 %, хотя ее различие с группой атенолола не было достоверным (рис. 1). В то же время частота развития всех вторичных конечных точек была достоверно меньшей в амлодипиновой группе (табл. 1). Этот факт стал поводом для досрочного прекращения исследования.

Выраженным оказалось снижение частоты инсульта в группе больных, рандомизированных к лечению амлодипином (рис. 2). Общая смертность на фоне терапии, основанной на амлодипине, также оказалась достоверно ниже, чем в группе сравнения (рис. 3). Наконец заметно меньшей в амлодипиновой группе была частота регистрации новых случаев сахарного диабета (рис. 4).

Из-за побочного действия лекарств 25 % больных (4760 из 19 257) прекратили прием исследуемых препаратов. Достоверных различий между группами по этому показателю не было.

В то же время частота серьезных побочных реакций была достоверно большей на фоне применения атенолола (3 против 2 %, р < 0,0001).

Степень снижения АД и эффективность лечения

В течение длительного времени преобладала точка зрения, что при лечении АГ принципиальным моментом является нормализация уровня АД, причем неважно, с помощью каких лекарств это будет сделано. Даже небольшое различие в целевых уровнях АД в исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment) обусловливало различия в частоте развития конечных точек [2].

В этом масштабном проекте принимали участие 18 790 больных АГ из 26 стран в возрасте от 50 до 80 лет (в среднем – 61,5 года). Пациенты случайным образом были разделены на три группы с разным целевым давлением, в каждой выделялась подгруппа больных, принимавших аспирин. В первой группе (6264 больных) целью лечения было достижение диастолического АД не выше 90 мм рт. ст., во второй группе (6264 больных) целевой уровень был установлен на уровне 85 мм рт. ст и ниже, в третьей (6262 больных) – 80 мм рт. ст. и ниже.

В качестве базисного лекарства был избран другой антагонист кальция дигидропиридинового ряда – фелодипин. Схема достижения целевого АД заслуживает того, чтобы ее привести, поскольку ее использование вполне допустимо в рутинной практике (табл. 2).

В результате применения этой схемы назначения лекарств целевой уровень АД удалось достигнуть у 90 % участников исследования. Лечение продолжалось в среднем 3,8 года. Уже за этот относительно небольшой срок удалось выявить достоверные различия в риске развития неблагоприятных исходов в зависимости от достигнутого уровня АД.

Диастолическое АД было понижено на 20,3; 22,3 и 24,3 мм рт. ст. в группах с целевым АД ≤ 90, ≤ 85 и ≤ 80 соответственно. Наименьшее число неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов было отмечено при диастолическом АД 82,6 мм рт. ст., самый низкий уровень смертности – при диастолическом АД 86,7 мм рт. ст. При этом дальнейшее понижение давления было безопасным.

В исследовании VALUE (см. ниже), в котором были зарегистрированы различия в пользу амлодипина, после специальной коррекции по уровню АД эти различия нивелировались [3].

В исследовании ASCOТ такой анализ также проводился. При этом статистическая процедура показала, что разница в частоте развития неблагоприятных исходов не зависит от различия в уровне АД на фоне двух режимов лечения.

Помочь решить это противоречие может физиология. Оказывается, АД (пульсовое), измеренное на плече и на аорте, может существенно различаться. Более того, различна и реакция на прием лекарств. Иными словами, одинаковое снижение АД, измеренного рутинным способом, не означает одинакового его снижения в действительности.

Интересные результаты, подтверждающие это заключение, были получены относительно недавно в исследовании REASON (pREterax in regression of Arterial Stiffness inальфаcontrOlled double-бета liNd study) [4]. В исследование был включен 471 больной АГ в возрасте от 18 до 83 лет с исходным систолическим АД от 160 до 210 мм рт. ст., диастолическим АД – более 95 мм рт. ст. Больные были разделены на две группы: первая получала периндоприл (2 мг) с индопамидом (0,625 мг), вторая – атенолол (50 мг). Если через три месяца лечения АД было большим, чем 160 и 90 мм рт. ст., дозы всех препаратов удваивали (за счет увеличения кратности приема). Таких пациентов оказалось 103 в группе периндоприла/индапамида и 92 в группе атенолола. Диастолическое АД в обеих группах снижалось одинаковым образом, тогда как систолическое АД снижалось достоверно эффективнее в группе периндоприла/индапамида. Однако самое интересное обнаружилось, когда проанализировали степень снижения центрального давления. В группе больных, получавших периндоприл/индопамид, после лечения обнаружена существенно большая разница межу систолическим АД на аорте и плечевой артерии (8,28 ± 1,53 мм рт. ст.) по сравнению с группой атенолола (0,29 ± 1,61 мм рт. ст.).

Даже не вдаваясь в механизм развития этих различий, сегодня мы можем смело говорить о том, что измерение АД стандартным методом на плечевой артерии не дает полной информации о реальном гипотензивном действии лекарства. Более того, очевидно, что нормализация АД в аорте может оказаться существенно более значимой для прогноза заболевания по сравнению с нормализацией на периферии. Судя по всему, мы стоим перед необходимостью внедрения в рутинную практику новых способов контроля АД.

Подтверждения для подобного заключения были получены и в рамках исследования ASCOT, в дополнительном исследовании CAFE (The Conduit Artery Functional Endpoint study). К настоящему моменту его данные не опубликованы, однако в Интернете можно найти его предварительные результаты. Они подтверждают тот факт, что разные схемы снижения АД при одинаковом гипотензивном эффекте, зарегистрированном при измерении АД на плече, могут существенно различаться в действии на центральное давление. Было обследовано 2073 участника исследования ASCOT. Обнаружено, что в течение всего исследования центральное АД в амлодипиновой группе было на 4,3 мм рт. ст. ниже, чем в группе атенолола. Если вспомнить результаты исследования НОТ, этой разницы может оказаться вполне достаточно, чтобы значимо различалась и частота конечных точек.

Можно ли распространить данные ASCOT на все  бета-адреноблокаторы и все антагонисты кальция?

Немедленно после публикации данных АSCOT некоторые российские и зарубежные кардиологи вновь заговорили о том, что  бета-адреноблокаторы – лекарства устаревшие и по крайней мере при неосложненной АГ начинать лечение с их назначения неправильно. Так ли это на самом деле?

С одной стороны, результаты исследований ASCOT и LIFЕ [5] свидетельствуют о том, что атенолол значимо проигрывает т. н. современным гипотензивным средствам. Отмечается выраженное метаболическое действие этого препарата, выражающееся в увеличении частоты развития сахарного диабета, снижении уровня липопротеидов высокой плотности и т. п. Кроме того, на фоне атенолола (в сравнении с лозартаном) у больных с АГ чаще (!) отмечаются эпизоды мерцательной аритмии.

Однако все это относится только к атенололу – излюбленному препарату сравнения. Сегодня следует исключить его использование в клинических исследованиях с этой целью. Однако экстраполировать данные, полученные при применении атенолола на всю группу  бета-адреноблокаторов было бы неправильным. Бета-адреноблокаторы – крайне разнородная группа. Каждый ее представитель обладает различной степенью сродства к бета1- и бета2-адренорецепторам, часть из них (карведилол) характеризуется и альфа-блокирующей активностью, различна их липофильность и т. д. Как следствие – далеко не все препараты этой группы оказывают отрицательное метаболическое действие.

Кроме того, имеет право на жизнь и такое предположение, что при терапии атенололом АД, измеряемое обычным способом, следует снижать до более низких целевых уровней, чтобы нормализовать центральное АД.

Еще один вопрос – а можно ли распространить данные исследования ASCOT на другие антагонисты кальция? Думаю, это предположение допустимо лишь в отношении вазоселективных антагонистов кальция дегидроперединового ряда, да и то со значительными оговорками. Пожалуй, наибольшую доказательную базу после амлодипина имеет фелодипин.

Исследования ASCOT и ALLHAT

Безусловно, интересно сопоставить ASCOT с другим гигантским исследованием – ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) [6]. Исследование ALLHAT проводилось при финансовой поддержке Национального института сердца, легких и крови (США). Его основной целью было сопоставление эффективности антагонистов кальция (представленных амлодипином), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (представленных лизиноприлом) и альфа-адреноблокатора (доксазозина) с лечением тиазидным диуретиком хлорталидоном.

Для включения в исследование больной кроме АГ (I или II стадии) должен был иметь по крайней мере еще один из факторов, увеличивающих риск неблагоприятного исхода заболевания. Этими факторами были предшествующий (> 6 месяцев) инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, гипертрофия левого желудочка (по данным ЭКГ или ЭхоКГ), другие заболевания сосудов, связанные с атеросклерозом, ишемические изменения на ЭКГ, сахарный диабет типа 2, курение, уровень холестерина липопротеидов высокой плотности < 35 мг/дл. В исследование включались больные старше 55 лет.

Больные были рандомизированы в группы лечения хлорталидоном, лизиноприлом, амлодипином и доксазозином в соотношении 1,7:1:1:1. Всего в исследование включено 42 418 человек, при этом в группу леченых диуретиком вошло 15 225 больных, антагонистом кальция – 9048, ингибитором АПФ – 9054 и

альфа-адреноблокатором – 9061. Срок наблюдения составил от 3 лет 8 месяцев до 8 лет. Планировалось достижение уровня АД менее 140/90 мм рт. ст. Лечение состояло из трех ступеней.

На первой ступени базовое лекарство давали в повышающихся дозировках (хлорталидон – 12,5–25 мг/сут, амлодипин – 2,5–5–10 мг/сут, лизиноприл – 10–20–40 мг/сут и доксазозин – 1–2–8 мг/сут). В том случае, если целевого уровня АД достигнуто не было, на второй ступени добавляли второй препарат (атенолола 25–100 мг/сут, резерпина 0,05–0,2 мг/сут или клонидина 0,1–0,3 дважды в день). При отсутствии эффекта на третьей ступени добавляли гидралазин (25–100 мг) дважды в день.

При сопоставлении результатов лечения в группах амлодипина и лизиноприла с результатами терапии больных, получавших в качестве базового препарата хлорталидон, не обнаружено достоверных различий по частоте фатальных исходов, связанных с ИБС, и нефатальных инфарктов миокарда. Общее количество первичных конечных точек за 6 лет наблюдения составило в группе хлорталидона 1362 (11,5 на 100 больных), в группе амлодипина –798 (11,3 на 100 больных), в группе лизиноприла – 796 (11,4 на 100 больных). Анализ общей смертности также не выявил преимуществ какого-либо одного из изучаемых лекарств.

В группе с базовым препаратом амлодипином риск развития сердечной недостаточности оказался достоверно более высоким на 25 %. В этом исследовании в тиазидной группе частота развития сахарного диабета была большей, однако это не привело к ухудшению прогноза.

Как видно, ключевым отличием протокола было то обстоятельство, что амлодипин в этом исследовании сопоставляли с тиазидным диуретиком, а  бета-адреноблокатор добавляли на одном из этапов во всех группах, т. е. в исследовании ALLHAT в группах отличался только один лекарственный препарат, а в исследовании ASCOT – два. Кроме того, доза диуретика, использованная в ASCOT, была достаточно низкой, а кардиопротективные свойства тиазидных диуретиков связаны с дозой и зарегистрированы для более высоких их дозировок (для бендрофлуметазида – 10 мг).

Все эти факты дают основания для заключения об отсутствии противоречий между этими двумя протоколами.

Насколько верно противопоставление  бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция?

Еще один аспект, который следует, на наш взгляд, обсудить, – это особенность построения протокола исследования ASCOT. Она состоит в противопоставлении в рамках этого проекта антагонистов кальция и ингибиторов АПФ, с одной стороны, и атенолола и диуретиков – с другой. Это противопоставление существенно сузило возможности врачей в отношении нормализации АД у конкретного больного.

По нашему мнению, с этим обстоятельством связано достаточно большое число больных, у которых не был достигнут целевой уровень АД. Таких в исследовании оказалось 47 % (!). Это самое большое количество по сравнению с другими исследованиями. Авторы объясняют данный факт тем, что в исследование вошло довольно много пациентов, исходно получавших антигипертензивное лечение без особого успеха, т. е. тем, что больные в группе были более тяжелые. Если это так и есть, то особенно странным кажется отказ от комбинации ингибитора АПФ и диуретика.

Кроме того, комбинация антагониста кальция и  бета-адреноблокатора как возможный вариант лечения в исследовании НОТ во многом определила существенно больший процент достижения целевого уровня давления.

Мы считаем, что в рутинной практике нет оснований отказываться от этих комбинаций. Более того, с учетом того, что больной АГ вынужден принимать сразу два препарата, такие комбинации могут назначаться сразу.

Сахарный диабет: амлодипин лучше атенолола, валсартан лучше амлодипина?

Одна из очень важных находок исследования ASCOT – более низкая частота новых случаев развития сахарного диабета у больных АГ, рандомизированных в амлодипиновую группу (рис.4). Последние несколько лет такая диспропорция выявлена уже в нескольких исследованиях.

Надо сказать, что большая частота развития сахарного диабета на фоне атенолола удивления не вызывает – это достаточно ожидаемый факт. Однако в других исследованиях (прежде всего в ALLHAT) неблагоприятные метаболические эффекты не сопровождались увеличением частоты неблагоприятных исходов, как это зарегистрировано в исследовании ASCOT.

Особенно интересно сопоставление этих данных с результатами исследования VALUE (Valsartan Antihypertensive Lon гамма-term Use Evaluation). Оно ставило своей целью изучение влияния длительной терапии валсартаном на прогноз больных АГ. Препаратом сравнения был избран амлодипин. Исходная гипотеза исследования состояла в том, что препарат из группы блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР), воздействуя на активность ренин-ангиотензиновой системы, при одинаковой гипотензивной активности будет более эффективен в предотвращении коронарных событий при длительном проспективном наблюдении.

VALUE было спланировано как двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование с двумя параллельными группами, получающими активное лечение. Схема исследования предусматривала постепенное увеличение дозы исследуемых препаратов – валсартана и амлодипина. Начальные дозы препаратов составили 80 мг и 5 мг в сутки соответственно, при неэффективности дозы удваивались, затем допускалось дополнительное назначение гидрохлоротиазида в дозах 12,5 и 25 мг. В качестве последней, 5-й ступени гипотензивной терапии было разрешено назначение других лекарственных средств, за исключением БАР, антагонистов кальция, ингибиторов АПФ и диуретиков. Допускалась только замена тиазидного диуретика на петлевой диуретик для больных с нарушенной функцией почек или сердечной недостаточностью. В исследование включались больные АГ старше 50 лет, имеющие дополнительные факторы риска атеросклероза.

При анализе результатов наблюдения оказалось, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность, а также общая смертность достоверно не различались между больными, получавшими валсартан и амлодипин. В группе амлодипина отмечалась тенденция к некоторому снижению риска инсульта по сравнению с группой вальсартана (OR 1,15; p = 0,08). Самыми неожиданными оказались данные о достоверном снижении риска инфаркта миокарда в группе амлодипина (OR 1,18; p = 0,02). Однако следует отметить, что снижение риска происходило в основном за счет снижения риска нефатальных инфарктов. Смертность от инфаркта миокарда в группах достоверно не различалась. К концу 4-го года наблюдения в группе валсартана отмечалась некоторая тенденция к снижению частоты госпитализаций из-за ухудшения течения сердечной недостаточности, однако она не была достоверной (OR 1,06; p = 0,17).

Оба препарата хорошо переносились. Наиболее частыми побочными эффектами амлодипина оказались периферические отеки, валсартана – головная боль, головокружение, диарея. Интересно отметить, что такое неблагоприятное событие, как стенокардия, реже отмечалось в группе амлодипина, это касается и случаев ухудшения течения стенокардии, регистрировавшихся как серьезные неблагоприятные события.

Отсутствие преимуществ и даже более высокий риск развития инфаркта миокарда в группе валсартана организаторы исследования связали с различиями в уровне достигнутого АД.

В исследовании VALUE был предпринят дополнительный статистический анализ полученных данных, направленный на нивелирование различий в достигнутых при различных режимах лечения уровня АД. Каждому больному из группы валсартана попытались подобрать наиболее близкого по факторам риска и степени снижения АД больного из группы амлодипина. Удалось составить 5006 пар. При этом оказалось, что риск развития всех конечных точек, включая инфаркт миокарда, не различался у больных, получавших лечение указанными препаратами.

Наиболее существенными были различия в частоте новых случаев сахарного диабета – частота их оказалась существенно ниже у больных, принимавших валсартан (p < 0,0001). Однако следует отметить, что при планировании исследования сахарный диабет не был отнесен к конечным точкам исследования. Данные о появлении новых случаев диабета устанавливались на основании регистрируемых неблагоприятных явлений, появления в качестве сопутствующей терапии сахароснижающих препаратов или выявления в анализах крови уровня сахара выше, чем 7,8 ммоль/л. При этом не учитывалось наличие у больных таких предшествующих состояний, как нарушение толерантности к глюкозе, метаболический синдром. Подобный феномен выявлялся и в других исследованиях с использованием ингибиторов АПФ и БАР, например в LIFE (лозаратан), ALLHAT (лизиноприл), SCOPE (кандесартан), HOPE (рамиприл).

Выстраивается любопытная “метаболическая” цепочка – атенолол увеличивает риск развития сахарного диабета; амлодипин, по-видимому, метаболически нейтральный препарат; БАР и ингибиторы АПФ снижают риск диабета. Так это или нет, должны показать специально спланированные исследования.

Заключение

Итак, с публикацией основных результатов исследования ASCOТ сделан крупный шаг в направлении лучшего понимании того, как следует лечить АГ. Как и любое исследование такого масштаба, ASCOТ ставит множество вопросов, которые частично могут быть решены после публикации данных многочисленных (21) дополнительных исследований, проведенных в рамках этого проекта.

После публикации дополнительного исследования CAFE' мы узнаем, стоит ли отказываться от рутинных способов измерения АД, когда речь идет о контроле антигипертензивной терапии, и, возможно, окончательно поймем, следует ли заменять доступное каждому из наших пациентов лечение на современные лекарства, обладающие ощутимо более высокой стоимостью.

Вероятно, будут внесены существенные поправки в те исследования, которые планируются в настоящее время. Хотелось бы иметь результаты исследования, сопоставляющего не разные классы лекарств, а разные последовательности добавления одного к другому. Блестящим примером такого протокола служит CIBIS III. В этом исследовании у больных с сердечной недостаточностью исследовался вопрос: что назначать в первую очередь –  бета-адреноблокатор или ингибитор АПФ?

Наиболее сложным моментом будет все же выработка оптимальной тактики последовательного назначения препаратов, и сегодня после получения данных исследования ASCOТ мы безусловно приблизились к этой цели.