I.P. Ganshina

Наличие рецепторов HER–2 на клетках рака молочной железы (РМЖ) наряду с количеством метастазов в лимфоузлы возрастом и рецепторным статусом РМЖ является независимым прогностическим фактором неблагоприятного течения болезни [1, 2].

При гиперэкспрессии HER–2 уменьшаются безрецидивная и общая выживаемость, снижается эффективность химиотерапии и эндокринотерапии тамоксифеном.

В настоящее время существует единственный препарат, способный повысить эффективность лечения, увеличить общую и безрецидивную выживаемость у больных метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER–2 – Герцептин (трастузумаб). Герцептин представляет собой гуманизированные моноклональные антитела к HER–2, избирательно связывающиеся с его внеклеточным доменом. При этом подавляется пролиферация опухолевых клеток, экспрессирующих HER–2. Кроме прямого антипролиферативного действия, Герцептин обладает антителозависимой цитотоксичностью, специфически направленной против опухолевых клеток [3], а также антиангиогенной активностью [4].

В настоящее время применяют два режима введения Герцептина. Первый режим (рекомендован для практического использования): внутривенная инфузия препарата в дозе 4 мг/кг за 90 минут и затем еженедельные внутривенные 30–минутные инфузии в дозе 2 мг/кг 1 раз в неделю. Второй режим (альтернативный, при длительном лечении): внутривенная инфузия в дозе 8 мг/кг за 90 минут и затем внутривенные 90–минутные инфузии в дозе 6 мг/кг 1 раз в 3 недели [5].

Герцептин обычно хорошо переносится. В ходе первой инфузии у 40 % больных развиваются инфузионные реакции (озноб и/или лихорадка). Редко к указанным симптомам добавляются тошнота, рвота, головокружение, астения. Симптомы инфузионной реакции хорошо купируются кортикостероидами и антигистаминными препаратами [6].

После первого введения могут возникнуть острые инфузионные реакции (одышка, анафилаксия) с частотой 3 на 1000; крайне редко они могут представлять опасность для жизни. Лечебные мероприятия дают быстрый эффект. В дальнейшем лечение Герцептином может быть продолжено с премедикацией, что обеспечивает безопасность лечения.

В настоящее время Герцептин занял прочные позиции в лечении РМЖ с гиперэкспрессией HER–2 и является единственным препаратом, который в сочетании с химиотерапией увеличивает время до прогрессирования.

Герцептин может применяться для лечения метастатического HER–2–позитивного РМЖ в комбинации с таксанами, винорелбином, препаратами платины, капецитабином в качестве 1–й линии лечения, а также в монотерапии во 2–3–й линиях.

Эффективность Герцептина в монотерапии в 1–3–й линиях лечения составляет от 24 до 15 % соответственно [7, 10].

На ASCO 2005 были доложены результаты двухгодичного исследования M77001. В этом сравнительном исследовании изучали эффективность комбинации доцетаксела и Герцептина в 1–й линии лечения метастатического РМЖ с гиперэкспрессией HER–2. В исследование были включены 188 больных, из которых 70 % ранее получали адъювантную химиотерапию антрациклинами. Половина пациенток получала только доцетаксел в дозе 100 мг/м2 (6 курсов), другая половина – доцетаксел в дозе 100 мг/м2 (6 курсов) в комбинации с Герцептином в еженедельном режиме до прогрессирования заболевания [8, 9]. Результаты представлены в таблице.

Результаты М77001 подтвердили высокую эффективность комбинации Герцептина с доцетакселом (общий ответ – 61 %) по сравнению с доцетакселом в монотерапии (общий ответ – 34 %) в качестве 1–й линии лечения метастатического РМЖ.

Большой интерес представляет изучение комбинации Герцептина с винорелбином, поскольку данные доклинических исследований указывают на синергизм между этими препаратами. В исследовании Burstein и соавт. общая эффективность комбинации Герцептина и винорелбина составила соответственно 75 и 84 % для групп больных, получавших лечение в качестве 1–й линии [10]. При этом время до прогрессирования в группе терапии 1–й линии превышало 34 недели, а в группе терапии 2–3–й линий составляло 16 недель.

Аналогичные данные, подтверждающие высокую эффективность комбинации винорелбина (30 мг/м2 еженедельно) и Герцептина (еженедельный режим) в 1–й линии метастатического РМЖ показаны в работе Jahanzeb и соавт. При лечении 40 больных общая эффективность составила 78 % (в т. ч. 82 % – у больных с HER–23+ и 58 % – с HER–22+) [11].

В исследовании Glogowska и соавт. изучалась эффективность комбинации Герцептина (в еженедельном режиме) и винорелбина (25–30 мг/м2 еженедельно) в 1–3–й линиях лечения. В исследование включили 45 больных с метастатическим HER–2–позитивным РМЖ. Двадцать четыре пациентки получали комбинацию Герцептина с винорелбином в 1–й линии лечения, 21 – во 2–3–й линиях (после антрациклин– и таксансодержащих режимов). Общая эффективность для 1–3–й линии составила 39 %; время до прогрессирования – 20 недель. Достоверных различий в эффективности терапии в зависимости от уровня линии лечения не было [12].

В исследовании Franquesa и соавт. проанализирована эффективность Герцептина в комбинации с винорелбином у 18 больных метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER–2 в 1–2–й линиях лечения. Общая эффективность (полная ремиссия + частичная ремиссия) составила 44 %, стабилизация болезни – 44 %, время до прогрессирования – 11,9 месяцев, средняя продолжительность эффекта – 11,7 месяцев [13].

С учетом высокой эффективности и низкой токсичности комбинации Герцептина и винорелбина в 1–3–й линиях лечения Chan и соавт. провели исследование по оценке ее эффективности в 1–й линии лечения метастатического РМЖ с гиперэкспрессией HER–2. В исследование включили 69 больных, получавших винорелбин (30 мг/м2 еженедельно) и Герцептин (в еженедельном режиме). Общая эффективность составила 61 %, средняя продолжительность эффекта – 12 месяцев, годовая безрецидивная выживаемость – 39 % [14]

Таким образом, комбинация Герцептина с винорелбином у больных с метастатическим РМЖ является высокоэффективной, безопасной и, вероятно, может стать альтернативой таксанам в 1–й линии лечения.

С точки зрения низкой токсичности большой интерес представляет комбинация капецитабина с Герцептином. Монотерапия капецитабином при метастатическом РМЖ показала высокую эффективность и благоприятный профиль безопасности. В комбинации с доцетакселом капецитабин увеличивает выживаемость по сравнению с монотерапией доцетакселом. Доклинические данные показывают, что капецитабин обладает как минимум аддитивным действием в комбинации с Герцептином.

В исследовании Schaller и соавт. капецитабин назначали в дозе 2500 мг/м2 (1–14–й день) в комбинации с Герцептином (в еженедельном режиме) в качестве 3–й линии лечения метастатического HER–2–позитивного РМЖ [15]. Эффективность составила 60 %, медиана времени до прогрессирования – 28 недель. В исследовании Yamamoto и соавт. изучали комбинацию Герцептина с капецитабином в 1–2–й линиях лечения. Герцептин назначали в еженедельном режиме, капецитабин – в дозе 1650 мг/м2 в 2 приема, 1–21–й день, каждые 28 дней. Эффективность составила 28,6 % у больных с HER–22+ и 45 % – с HER–23+; медиана времени до прогрессирования – 5,2 месяцев, общая выживаемость – 16,1 месяцев [16].

Результаты исследований II фазы показали, что комбинация Герцептина с капецитабином эффективна и хорошо переносится. Эти данные стали предпосылкой для проведения исследования МО 16419, сравнивающего эффективность комбинации Герцептин + доцетаксел с добавлением или без добавления капецитабина. В другом исследовании (МО 17038) планируется сравнить эффективность комбинации капецитабин + Герцептин во 2–й линии лечения у больных с метастатическим HER–2–позитивным РМЖ после применения комбинации Герцептин + доцетаксел в 1–й линии.

Доклинические данные демонстрируют синергизм между гемцитабином и Герцептином. В исследовании II фазы, проведенном под руководством Peacock N.W., изучалась комбинация Герцептина (в еженедельном режиме) с гемцитабином (1000 мг/м2; в 1, 8 и 15–й дни, каждые 28 дней) в 1–2–й линиях лечения. В исследовании участвовали 40 больных с метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER–2. Общая эффективность составила 66 % (полная ремиссия + частичная ремиссия + стабилизация), медиана общей выживаемости – 18,8 месяцев, время до прогрессирования – 3,9 месяца. Гематологическая токсичность III–IV степени отмечалась у 27 больных (в т. ч. 1 случай фебрильной нейтропении), слабость III–IV степени – у 5, тошнота III–IV – у 4, рвота III–IV степени – у 3.

В настоящее время проводятся исследования по изучению эффективности применения блокаторов HER–1 и HER–2–рецепторов в сочетании с Герцептином.

Перспективным представляется изучение эффективности комбинации Герцептина с новым селективным ингибитором тирозинкиназ ErbB1 и ErbB2 – лапатинибом. При различных механизмах действия (блокирование внеклеточного домена рецептора HER–2 для Герцептина и внутриклеточного домена рецепторов HER–1 и HER–2 – для лапатиниба) совместное их применение может повышать эффективность терапии. Результаты проведенного исследования I фазы обнадеживают. Эффективность оценили у 27 больных. Полный эффект наблюдался у 1 пациентки и сохранялся 8 месяцев, частичный эффект – у 5 (сохранялся от 2 до 7 месяцев), стабилизация – у 10 (сохранялась в течение 1–5 месяцев) [17].

В другом исследовании I фазы изучали комбинацию эрлотиниба и Герцептина в сочетании с еженедельным паклитакселом при солидных опухолях. Авторы считают, что данная комбинация может быть эффективной у больных метастатическим РМЖ, резистентным к Герцептину [18].

Продолжается серия исследований по адъювантному применению Герцептина после завершения стандартных режимов химиотерапии (NCCTG N9831, BCIRG 006, PACS 004, HERA) [19]. Опубликован результат промежуточного анализа кардиологической безопасности в исследовании NCCTG N9831 [20]. В исследование включили пациенток с ранними стадиями РМЖ с фракцией выброса левого желудочка > 55 %, которым после проведения 4 курсов в режиме АЦ (доксорубицин + циклофосфамид) назначали паклитаксел ± Герцептин. Оказалось, что Герцептин в сочетании с паклитакселом несколько увеличивает риск кардиотоксичности. В группе АЦ + паклитаксел значимой кардиотоксичности выявлено не было, в группе АЦ + паклитаксел + Герцептин зарегистрировано 2,2 % случаев кардиоваскулярных осложнений. По результатам промежуточного анализа, в этом исследовании было выявлено, что у пациентов, получающих Герцептин в сочетании с паклитакселом после АЦ, отмечается снижение риска развития рецидива на 52 % в течение 3 лет, риска развития отдаленных метастазов – на 53 % в течение 3 лет.

На ASCO 2005 доложены промежуточные результаты исследования HERA [21]. В нем участвуют 5090 больных с ранними стадиями РМЖ, завершивших адъювантную терапию.

Герцептин назначали 1 раз в 3 недели (8–6 мг/кг) в зависимости от рандомизации: 1–я группа – терапия Герцептином в течение года, 2–я группа – терапия Герцептином в течение 2 лет, 3–я группа – без лечения Герцептином (обсервационная). По данным первого года наблюдения установлено: использование Герцептина значительно (на 50 %) снижает риск отдаленных метастазов по сравнению с контрольной группой (p < 0,0001); это достигается независимо от возраста, менструального статуса, наличия метастазов в регионарных лимфоузлах и т. д. Кроме того, показано, что использование Герцептина в течение 12 месяцев не повышает риск сердечной недостаточности.




Бионика Медиа