Артериальная гипертензия (АГ) относится к наиболее частым заболеваниям у лиц среднего и пожилого возраста [1]. Среди населения России распространенность АГ составляет 39,2 % у мужчин и 41,1 % у женщин [2]. В США диагноз АГ установлен примерно у 50 млн человек. В целом затраты на лечение одного больного с АГ в этой стране составляют около 4000 долл. [3]. В значительной степени эти затраты связаны с лечением осложнений АГ. В мире инсульт ежегодно развивается примерно у 30 млн человек; почти в 4 млн случаев он приводит к смертельному исходу [4]. В США инсульты стали третьей наиболее частой причиной смерти. У больных АГ инсульт считается более частой причиной смертельного исхода, чем инфаркт миокарда. Общие затраты, связанные с инсультом, только в США достигают почти 50 млрд долл. в год [4].

Распространенность АГ в ближайшие годы будет расти. Если в 2000 г. в мире среди взрослого населения она составляла 26,4 %, то, по данным недавно выполненного анализа, к 2025 г. достигнет 29,2 % [5]. В абсолютных цифрах число больных АГ с 2000 по 2025 г. возрастет с 972 млн до 1 млрд 56 млн человек. Очевидно, что рост числа пациентов с АГ повлечет за собой и увеличение расходов на лечение.

Применение комбинированной гипотензивной терапии в целях снижения расходов на лечение АГ

Известно, что применение гипотензивной терапии приводит к статистически значимому снижению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [6, 7]. Очевидно, что решение о применении того или иного антигипертензивного препарата определяется его эффективностью, характером и частотой развития побочных эффектов, а также стоимостью [8]. Выбор тактики гипотензивной терапии, основанный на доказательствах, полученных в ходе выполнения рандомизированных клинических испытаний, позволяет снизить расходы на лечение АГ [9].

Среди всех применяемых в настоящее время антигипертензивных средств эффективность терапии тиазидными диуретиками изучена в наибольшей степени [10]. Результаты исследования SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program), опубликованные в 1991 г., свидетельствовали о высокой эффективности применения тиазидного диуретика хлорталидона по сравнению с плацебо у пожилых больных АГ [11]. У пациентов старше 60 лет с изолированной систолической АГ такая терапия приводила к снижению относительного риска развития инсульта на 36 %.

Поскольку у большинства больных для достижения целевого уровня артериального давления (АД) необходимо сочетанное применение 2 и более антигипертензивных препаратов, при неэффективности монотерапии рекомендуют своевременно добавлять к терапии второе лекарственное средство, относящееся к другому классу [12]. Считается, что в случаях, когда исходный уровень систолического АД превышает нормальные значения на 20 мм рт. ст., а диастолического АД – на 10 мм рт. ст., необходимо в качестве начальной терапии одновременно назначать два препарата или комбинированный препарат с фиксированными дозами (КПФД) [12, 13]. Начальная комбинированная терапия позволяет быстрее достичь целевого уровня АД. Следует отметить, что целесообразность своевременного достижения гипотензивного эффекта недавно была подтверждена в крупном клиническом исследовании VALUE (Valsartan antihypertensive long-term use evaluation) [14]. Кроме того, используя комбинированные препараты, часто удается добиться более выраженного снижения АД при использовании меньших доз отдельных лекарственных средств, что позволяет снизить частоту развития побочных эффектов [13, 15].

Использование гипотензивных препаратов с фиксированными дозами обеспечивает удобство применения лекарства и облегчает выполнение предписанного режима лечения [12]. Кроме того, стоимость таких препаратов может быть ниже стоимости отдельных компонентов, входящих в их состав.

Идея применения комбинированных гипотензивных препаратов с фиксированными дозами возникла еще в 1950-е гг., когда впервые было предложено сочетать в одном препарате резерпин или иные производные раувольфии с другими лекарственными средствами [13, 16]. Официальная история применения КПФД для лечения АГ началась в 1961 г., когда были созданы два препарата, содержащие в своем составе диуретик. Первый препарат содержал резерпин, дигидролазин и гидрохлоротиазид (ГХТЗ), второй – метилдофу и ГХТЗ [13].

В 1970-е и начале 1980-х гг. появляется большое число новых комбинированных препаратов, в которых разные дозы диуретиков сочетались с  бета-адреноблокаторами, агонистами центральных  альфа-адренорецепторов или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Хотя вначале использованию в комбинированных препаратах низких доз диуретиков не придавали особого значения, как оказалось, выбор таких доз стал в дальнейшем одним из решающих факторов широкого распространения КПФД при лечении АГ.

При использовании КПФД, состоящего из ингибитора АПФ и тиазидного диуретика, вполне обоснованным представляется ограничение дозы диуретика. Такой подход к определению состава комбинированного препарата обеспечивает его хорошую переносимость. Действительно, результаты мета-анализа 354 рандомизированных клинических исследований по комбинированному применению антигипертензивных препаратов свидетельствуют о том, что частота развития побочных эффектов при использовании тиазидного диуретика завит от его дозы, в то время как для ингибиторов АПФ такая закономерность не выявляется [15].

Еще одним важным преимуществом применения препаратов, содержащих комбинации фиксированных доз ингибитора АПФ и тиазидного диуретика, состоит в том, что для начала гипотензивного действия последнего и проявления его стабильного влияния на уровень АД необходимо определенное время. При использовании препарата в виде монотерапии нередко у больного и даже врача не хватает терпения дождаться значимых лечебных эффектов. При использовании второго препарата (ингибитора АПФ) уровень АД снижается быстрее, что способствует соблюдению больными предписанного режима гипотензивной терапии [17].

Несмотря на то что раннее использование комбинированной гипотензивной терапии считается наиболее приемлемой тактикой лечения АГ, экономическая эффективность такой терапии исследована недостаточно [18]. В наибольшей степени изучена экономическая эффективность применения тиазидных диуретиков.

Данные, полученные при сравнительном анализе тактики гипотензивной терапии, применявшейся в исследовании SHEP и основанной на применении тиазидного диуретика, с тактикой, базирущейся на применении других препаратов –  бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, антагонистов кальция и  альфа-адреноблокаторов, указывают на более высокую экономическую эффективность терапии хлорталидоном [1]. Если допустить, что использование любого из сравнивавшихся антигипертензивных средств приводит к одинаковому снижению частоты развития ССЗ, то для предупреждения одного ССЗ за счет терапии атенололом, эналаприлом, теразозином или нифедипином при 5-летнем лечении пожилых больных изолированной систолической АГ потребуются дополнительные по сравнению с хлорталидоном затраты, составляющие от 6372 до 38 667 долл. США. Оказалось, что для предупреждения одного ССЗ при лечении тиазидным диуретиком потребуется в 6,6 раз меньше средств, чем при использовании ингибитора АПФ, антагониста кальция или  бета-адреноблокатора.

Хотя результаты исследования SHEP свидетельствовали о высокой эффективности тактики гипотензивной терапии, основанной на применении тиазидного диуретика, полученные в этом исследовании данные указывали и на необходимость более широкого применения комбинированной терапии. Действительно, в ходе выполнения SHEP только 46 % больных, рандомизированно распределенных в группу активного лечения, получали монотерапию хлорталидоном. У остальных для контроля АД требовалась комбинация диуретика с препаратами других классов, применявшихся без использования слепого метода [11].

У больных с сахарным диабетом типа 2 (СД 2), метаболическим синдромом и предиабетом часто применяют антигипертензивные препараты, поскольку среди них высока распространенность АГ и других ССЗ [19, 20]. У пациентов с СД 2 и наличием атеросклероза различной локализации особенно важен тщательный контроль АД [21].

Распространено мнение, что применение тиазидных диуретиков приводит к увеличению риска развития сахарного диабета 2 типа. Однако в исследованиях SHEP [22] и EWPHE (Working Party on High Blood Pressure in the Elderly) [23] тактика лечения, основанная на применении тиазидного диуретика, приводила к статистически незначимому повышению частоты развития этого заболевания (относительный риск [OP] составил 1,2 при 95 % ДИ от 0,9 до 1,5 и 1,5 при 95 % ДИ от 0,85 до 2,6).

В то же время прием ингибитора АПФ в сравнении с плацебо в исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Trial) [24] приводил к снижению частоты сообщений больными с высоким риском развития осложнений ССЗ о появлении у них СД (ОР 0,66 при 95 % ДИ от 0,51 до 0,85). Сходные данные получены в исследовании SOLVD (Studies Of Left Ventricular Dysfunction) [25], в котором применение эналаприла сопровождалось снижением частоты развития новых случаев подтвержденного лабораторными анализами СД (ОР 0,26 при 95 % ДИ от 0,13 до 0,53) у больных c систолической дисфункцией левого желудочка, особенно в тех случаях, когда имелось исходное нарушение толерантности к углеводам.

В исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) [26] гипотензивная терапия ингибитором АПФ приводила к статистически значимому снижению частоты развития новых случаев СД в сравнении с приемом тиазидного диуретика (ОР = 0,70 при 95 % ДИ от 0,56 до 0,86). Прием каптоприла (одновременно с диуретиком или без него) в исследовании CAPPP (Captopril Prevention Project) [27] также приводил к статистически значимому снижению риска развития новых случаев сахарного диабета по сравнению со стандартной терапией  бета-адреноблокатором и диуретиком (ОР 0,79 при 95 % ДИ от 0,67 до 0,94).

В то же время, по данным исследования STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study) [32], не было отмечено статистически значимых различий в частоте развития новых случаев СД при использовании в качестве гипотензивных препаратов ингибиторов АПФ или антагонистов кальция в сравнении с комбинированным применением тиазидного диуретика и  бета-адреноблокатора (ОР 0,96 при 95 % ДИ от 0,72 до 1,27 и 0,97 при 95 % ДИ от 0,73 до 1,29 соответственно). Результаты систематического обзора, в котором оценивалось влияние основных классов антигипертензивных препаратов на частоту развития СД 2, свидетельствуют о том, что при использовании тиазидных диуретиков и  бета-блокаторов она не изменяется или повышается, а при приеме ингибиторов АПФ, антагонистов кальция и блокаторов рецепторов ангиотензина II остается неизменной или снижается [20].

У части больных применение тиазидных диуретиков в виде монотерапии может привести к развитию выраженной гипокалиемии (/P>

Высокая частота развития гипокалиемии и потребность в применении препаратов калия на фоне лечения тиазидным диуретиком были отмечены и в самом крупном рандомизированном клиническом исследовании эффективности антигипертензивных препаратов – ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) [26]. В группе хлорталидона гипокалиемия (/P>

Против использования монотерапии ГХТЗ свидетельствуют и недавно опубликованные результаты исследования PHYLLIS (Plaque HYpertension Lipid Lowering Italian Study) [45], которые указывают на то, что на фоне применения ГХТЗ происходит статистически значимое прогрессирование атеросклероза сонных артерий, а прием ингибитора АПФ не сопровождается такими изменениями.

Приведенные данные дают основание считать, что монотерапию тиазидным диуретиком не во всех случаях можно считать оптимальной тактикой лечения АГ. В реальной клинической практике тиазидные диуретики применяют в качестве препаратов первого ряда не более 9 % больных [46].

Независимо от выбора антигипертензивного препарата, не более чем у 50 % больных с АГ имеется достаточная ответная реакция на монотерапию [47]. При сочетанном использовании двух и более препаратов частота достижения целевого уровня АД может превышать 70 % [48–51].

Применение препаратов с фиксированными дозами – наиболее эффективная форма комбинированной гипотензивной терапии

В настоящее время одним из современных подходов к применению сочетанной терапии гипотензивными средствами считают использование КПФД. Имеется несколько патофизиологических оснований для широкого применения таких препаратов. Во-первых, один компонент комбинированного препарата может нейтрализовать контррегулирующие механизмы, активированные за счет действия другого. Во-вторых, при использовании такой терапии появляется возможность воздействия на разные звенья патогенеза АГ. В результате, данный подход к лечению позволяет добиться более выраженного гипотензивного эффекта по сравнению с применением монотерапии лекарственными средствами, входящими в комбинированный препарат, особенно в тех случаях, когда одно из них достаточно полно блокирует активацию контррегулирующих механизмов, обусловленную действием другого компонента. При этом нередко исчезает необходимость в использовании высоких доз отдельных препаратов [52, 53].

Следует отметить, что при длительном применении диуретиков их гипотензивное действие может постепенно снижаться, поскольку мочегонные средства активируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и/или симпатическую нервную систему. Повышенную активность этих систем можно эффективно подавлять с помощью добавления к терапии ингибиторов АПФ [13].

Механизм усиления гипотензивного действия тиазидных диуретиков за счет добавления к терапии ингибитора АПФ связан с тем, что диуретики повышают активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы за счет уменьшения объема плазмы [13]. Такое объяснение представляется наиболее обоснованным при использовании ГХТЗ по 25 мг/сут и более. Однако менее вероятно значимое уменьшение объема плазмы при использовании ГХТЗ в дозах 12,5 мг/сут и менее. Положительный эффект при лечении комбинированными препаратами, включающими небольшие (≤ 12,5 мг/сут) и очень малые дозы (6,25 мг) ГХТЗ, возможно, обусловлены другими механизмами. Даже при одновременном использовании ингибиторов АПФ и диуретиков важным условием эффективной гипотензивной терапии остается ограничение потребления хлорида натрия с пищей [54].

Добавление ингибитора АПФ к диуретику эффективно устраняет такие отрицательные метаболические последствия применения последних, как гипокалиемия и гипомагнезиемия, которые наблюдаются при использовании ГХТЗ в виде монотерапии [55].

Обоснованность использования ингибиторов АПФ в составе комбинированных гипотензивных препаратов определяется и тем обстоятельством, что их применение не только приводит к снижению АД, но позволяет также достичь других целей терапии, включая регресс гипертрофии левого желудочка [56]. Являясь важным показателем поражения органов-мишеней, масса миокарда левого желудочка считается наиболее информативным прогностическим фактором развития неблагоприятных клинических исходов у больных АГ. По данным сравнительного анализа эффективности диуретиков, антагонистов кальция,  бета-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ, последние вызывают наибольший регресс гипертрофии левого желудочка [57]. При их применении снижение АД сопровождается наиболее выраженным снижением массы миокарда левого желудочка в расчете на 1 мм рт. ст. [58]. Применение ингибиторов АПФ приводит и к нефропротективному действию [59].

Результаты анализа, недавно опубликованные в журнале Archives of Internal Medicine, свидетельствуют о том, что общие затраты на лечение ССЗ в течение 30 лет зависят от исходного числа факторов риска развития этих заболеваний. Так, в отсутствии факторов риска общие затраты, связанные с ССЗ, были за указанный период почти на 10 тыс. долл. ниже затрат, потребовавшихся в случае сочетания 4 и более факторов риска [60]. Исходя из этих данных применение комбинированных антигипертензивных препаратов, позволяющих в наибольшей степени воздействовать на разные факторы риска, должно быть не только клинически эффективным, но и экономически целесообразным.

Действительно, использование этих препаратов позволяет снизить необходимость в изменении терапии, а также уменьшить риск ее прекращения, что устраняет чрезмерные затраты на лечение [61]. Более того, в исследовании, основанном на анализе реальной практики, было показано, что если вскоре после начала гипотензивной терапии больной переводится на прием другого препарата, а также добавляется еще одно лекарственное средство или врач отменяет первый назначенный препарат, то вероятность соблюдения больным предписанного режима терапии статистически значимо снижается. Использование комбинированных препаратов позволяет избежать этих отрицательных последствий и, следовательно, снизить затраты на лечение.

Достижение целевого уровня АД значительно труднее обеспечить у больных АГ и СД. Результаты обсервационных исследований свидетельствуют о том, что только 11 % больных СД 2 типа достигают уровня АД /P>

Еще одним преимуществом применения КПФД считается низкая частота развития побочных эффектов. Это обусловлено хорошо установленным различием между кривыми зависимости гипотензивного и побочного эффектов от дозы (рис. 1). Обычно наиболее выраженное снижение АД при небольшом повышении дозы антигипертензивного препарата отмечается на крутом участке подъема кривой зависимости между дозой и ответной реакцией. Зависимость от дозы в наименьшей части прослеживается в нижней части кривой, определяющей связь между дозой и выраженностью побочных эффектов. Поэтому применение двух препаратов в малых дозах часто сопровождается низкой частотой развития и выраженностью побочных эффектов по сравнению с использованием одного препарата в высокой дозе [64]. Применение КПФД позволяет использовать небольшие, но эффективные дозы без увеличения зависимого от концентрации увеличения выраженности побочных эффектов. Более того, специфические для одного из лекарственных средств побочные эффекты можно уменьшить за счет действия другого компонента комбинированного препарата. Например, сочетанное применение тиазидного диуретика с ингибитором АПФ может препятствовать снижению концентрации калия и/или магния в крови, которое может быть обусловлено развитием вторичного альдостеронизма при использовании тиазидного диуретика [52, 65, 66].

В течение длительного времени основная тактика применения гипотензивной терапии состояла в использовании одного препарата, дозу которого старались повысить до максимально эффективной или переносимой [67]. Однако было отмечено, что основной гипотензивный эффект достигался при использовании препаратов в относительно небольших дозах; при повышении дозы обеспечивалось лишь малое дополнительное снижение АД [68–70].

Важным преимуществом применения КПФД является улучшение соблюдения больными предписанного режима терапии [71, 72]. Использование комбинированного лекарственного средства обходится дешевле, чем одновременное применение его компонентов в виде двух отдельных препаратов [73]. Условия рынка в настоящее время диктуют такую ценовую политику, при которой КПФД дешевле, чем его компоненты в виде отдельных препаратов [13].

Необходимость разработки новых подходов к применению антигипертензивных препаратов стала очевидной после обнаружения в крупных обсервационных исследованиях недостаточно эффективного контроля уровня АД [74–76]. Это может быть связано с целым рядом факторов, среди которых особое значение придается недостаточному соблюдению больными режима предписанной терапии. Несмотря на многолетние усилия по преодолению этого барьера на пути к более эффективному контролю АД, проблема сохраняется. В настоящее время соблюдающими предписанный режим терапии считаются те больные, которые следуют совету врача начать терапию и принимают препараты в течение не менее 80 % предписанного времени [77]. Значительная часть пациентов не принимают препараты регулярно и часто прерывают лечение на несколько дней [78]. Даже в тех случаях, когда больные принимают назначенные антигипертензивные средства, далеко не всегда они делают это в положенное время. В специальном исследовании с использованием электронных устройств было показано, что у 25 % пациентов время приема препарата на 6 часов отличается от предписанного врачом [77]. Специально проведенный анализ свидетельствует о том, что наибольшие отклонения от предписанного режима терапии отмечаются в случаях, когда режим дозирования препарата слишком сложен или возникают значимые побочные эффекты [72]. Уменьшение числа ежедневно принимаемых таблеток, необходимых для снижения АД, считается важным преимуществом КПФД [13]. Однако если комбинированный препарат приходится принимать 2 раза в сутки, степень соблюдения предписанного режима терапии снижается, поэтому предпочтение отдают препаратам, эффективным при однократном приеме в сутки [13].

Одним из преимуществ использования комбинированных антигипертензивных препаратов считается разное время достижения максимального эффекта у входящих в них лекарственных средств. Это представляется особенно важным у больных пожилого возраста, так как у них следует избегать выраженного гипотензивного эффекта вскоре после приема очередной дозы препарата. КПФД должны действовать таким образом, чтобы в момент максимального действия обеспечивалась хорошая переносимость терапии, а гипотензивный эффект сохранялся в течение всего периода между приемами препарата [79]. Следует отметить, что нередко имеется слабая связь между продолжительностью действия антигипертензивного средства и временем его полувыведения [64]. Многие антигипертензивные препараты, которые при использовании в виде монотерапии применяют 2–3 раза в сутки (например,  бета-адреноблокаторы или ингибиторы АПФ), оказываются эффективными при использовании один раз в сутки в составе КПФД, поскольку его компоненты усиливают действие друг друга [55].

КПФД, содержащие ингибиторы АПФ и тиазидные диуретики, эффективны при приеме один раз в день (в отличие от монотерапии большинством ингибиторов АПФ). В открытом исследовании [80], включавшем 34 976 больных АГ (средний возраст 58,5 ± 11,4 года), применение комбинированного препарата, содержащего каптоприл и ГХТЗ, один раз в сутки в течение 8 недель приводило к статистически значимому снижению уровня АД (систолического со 175 ± 16 до 150 ± 13 и диастолического со 103 ± 5 до 88 ± 7 мм рт. ст.; p /P>

Еще более впечатляющие результаты были получены в рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании [28], показавшем, что комбинированное применение эналаприла (20 м/сут) с ГХТЗ (12,5 мг/сут) обеспечивало более выраженный гипотензивный эффект, чем при использовании каптоприла (50 мг/сут) с ГХТЗ (25 мг/сут; рис. 2). По данным 24-часового мониторинга, при приеме эналаприла с ГХТЗ отмечалось статистически более выраженное снижение уровня систолического, диастолического и среднего АД (p 0,01).

По данным нескольких клинических испытаний, сочетанное применение ингибитора АПФ и диуретика приводит к снижению диастолического АД в среднем на 10 мм рт. ст. Результаты многоцентрового исследования, выполненного в США, свидетельствуют о том, что монотерапия высокими дозами эналаприла или ГХТЗ менее эффективна, чем комбинированное применение двух препаратов: через 4 недели ответ на лечение в группах эналаприла, ГХТЗ и их комбинированного применения отмечалась у 58, 56 и 91 % больных соответственно [30]. В другом исследовании было показано, что при сочетанном применении эналаприла и ГХТЗ гипотензивный эффект был таким же или более выраженным, чем при использовании комбинированной терапии тремя препаратами — диуретиком,  бета-адреноблокатором и вазодилататором [31].

Кроме того, результаты исследования PRESERVE (Prospective Randomized Enalapril Study Evaluating Regression of Ventricular Enlargement) [81] свидетельствуют о том, что у больных АГ с гипертрофией левого желудочка прием эналаприла по 20 мг один раз в сутки (у 59 % в комбинации с ГХТЗ) не только обеспечивает статистически значимое снижение АД, но сопровождается уменьшением гипертрофии. Применение такой терапии в течение года в 56 % случаев приводило к нормализации индекса массы миокарда левого желудочка.

Следует отметить, что существующие на сегодняшний день КПФД можно условно разделить на "низкодозовые" (использующиеся в основном как альтернатива монотерапии), и "полнодозовые", способные обеспечить полноценную комбинированную терапию многим больным даже с АД > 160/100 мм рт. ст. Примером подобной полнодозовой комбинации является препарат Ко-Ренитек, в каждой таблетке которого содержится полная терапевтическая доза – 20 мг – оригинального эналаприла, и доказано безопасная доза – 12,5 мг – ГХТЗ. Интересно, что таблетки Ко-Ренитека являются делимыми, и прием половины таблетки позволяет осуществлять лечение низкодозовой комбинацией (табл. 1). Эффективность сочетанного применения эналаприла по 10 мг/сут и очень небольшой дозы ГХТЗ – 6,25 мг в сравнении с комбинированным применением более высоких доз этих препаратов была подтверждена в двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании, включавшем 100 больных АГ (см. табл. 2) [82]. Из данных табл. 2 со всей очевидностью следует, что комбинация эналаприла и ГХТЗ, соответствующая приему 1/2 таблетки Ко-Ренитека 1 раз в сутки, может с успехом применяться при лечении пациентов, нуждающихся в низкодозовой комбинированной терапии.

Различные комбинации антигипертензивных препаратов, вероятно, отличаются по эффективности и безопасности. Относительные польза и риск комбинированного использования гипотензивных средств двух разных классов до последнего времени были изучены недостаточно. Недавно были опубликованы результаты анализа данных многоцентрового проспективного обсервационного когортного исследования WHI (Women's Health Initiative observational study) [83], которые в значительной степени прояснили этот вопрос.

За период с 1994 по 1998 г. в исследование WHI были включены 93 676 женщин в возрасте 50–79 лет. Средняя продолжительность наблюдения составила 5,9 лет. Основным анализируемым показателем была связь между применением ингибиторов АПФ,  бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция и диуретиков, применяемых в виде моно- или комбинированной терапии, и частотой развития ИБС, инсульта и смерти от ССЗ. У 30 219 участниц была диагностирована АГ без указаний на другие ССЗ; 11 294 из них получали монотерапию одним из перечисленных выше антигипертензивных препаратов. Комбинированное лечение диуретиком с ингибитором АПФ,  бета-адреноблокатором или антагонистом кальция либо ингибитором АПФ и антагонистом кальция в начале исследования получали 4493 (23 %) больных. После учета многих дополнительных факторов (возраст, расовая принадлежность, курение, гиперхолестеринемия, индекс массы тела, уровень физической активности, применение заместительной гормональной терапии, наличие сахарного диабета) было показано, что комбинированное лечение диуретиком и антагонистом кальция по сравнению с сочетанной терапией диуретиком и  бета-адреноблокатором приводило к увеличению риска смерти от ССЗ на 85 % (ОР 1,85 при 95 % ДИ от 1,02 до 3,36). При исключении из анализа данных о больных сахарным диабетом сочетанное использование диуретика и антагониста кальция ассоциировалось с еще большим повышением риска смерти от ССЗ по сравнению с комбинацией диуретика и  бета-адреноблокатора (ОР 2,16 при 95 % ДИ от 1,16 до 4,03). В то же время комбинированное лечение ингибитором АПФ и диуретиком по сравнению с использованием диуретика и  бета-адреноблокатора приводило к снижению относительного риска смерти от ССЗ на 13 % (ОР 0,87 при 95 % ДИ от 0,43 до 1,68). При проведении анализа для выявления возможного искажения результатов исследования в связи с предпочтительным назначением того или иного лечения они не изменялись.

Таким образом, у женщин в возрасте 50–79 лет, страдающих АГ, применение комбинированной гипотензивной терапии, включающей антагонист кальция и диуретик, сопровождается существенным повышением риска сердечно-сосудистой смертности по сравнению с сочетанным приемом диуретика и  бета-адреноблокатора [83]. Следует также отметить обоснованность широкого применения в составе комбинированных гипотензивных препаратов ингибиторов АПФ для более эффективной профилактики и лечения ССЗ за счет подавления активности ренин-ангиотензиновой системы. Результаты нескольких рандомизированных клинических исследований свидетельствуют о том, что блокаторы рецепторов ангиотензина II не смогли занять равного с ингибиторами АПФ места при лечении ССЗ. С одной стороны, можно предположить, что селективная блокада рецепторов ангиотензина II 1 типа будет приводить к положительным эффектам, выступая в качестве одного из механизмов развития вазодилатации и снижения АД. С другой стороны, появляется все больше данных о том, что длительная стимуляция рецепторов ангиотензина II 1 типа приводит к развитию гипертрофии миокарда и препятствует процессу ангиогенеза в тканях сердечно-сосудистой системы [84]. Возможными последствиями этого может быть развитие фиброза стенки сосудов, а также уменьшение выраженности образования новых сосудов в ишемизированной ткани, в частности миокарда. В настоящее время считается, что именно ингибиторы АПФ необходимо использовать как препараты первого ряда у больных с высоким риском развития неблагоприятных исходов ССЗ, а блокаторы рецепторов ангиотензина II следует рассматривать лишь как средства второго ряда, поскольку отсутствуют доказательства их положительного влияния на риск развития инфаркта миокарда и выживаемость [85].

В заключение следует еще раз подчеркнуть, что сочетанное применение ингибиторов АПФ и тиазидных диуретиков, приведшее к идее создания КПФД, можно считать одним из наиболее эффективных и экономически целесообразных подходов к лечению больных АГ. У большинства больных такая терапия не только позволяет снижать АД до целевого уровня, но и обеспечивает уменьшение выраженности поражений органов-мишеней, что ведет к снижению риска развития серьезных осложнений АГ.