С позиций общественной значимости и государственного контроля систем качества в производстве лекарственных средств, самоинспекция, бесспорно, является важнейшим разделом многоуровневой системы инспектирования. Ее основной целью является оценка соответствия производителя требованиям GMP по всем аспектам технологического процесса (изготовления) и контроля качества, которое является главным критерием для всех, кто имеет отношение к сфере обращения лекарственных средств. Вместе с тем, самоинспекция обязательна к неукоснительному исполнению в качестве элемента GMP, установленного ОСТ 42-510-98.

В развитых странах, где права человека, прежде всего, на жизнь и здоровье, закреплены законодательно и последовательно реализуются, проблема контроля качества лекарственных средств соотносится с наиболее важными национальными приоритетами. При производстве фармацевтической продукции крупнейшие транснациональные компании не ограничиваются строгим контролем за соблюдением Правил GMP. Они идут дальше, исповедуя в своей работе принцип "самопринуждения к совершенству", и их методики самоинспекции оказываются более строгими, чем требования, установленные на государственном уровне.

Отлаженная система самоинспектирования строится на взаимном контроле технологически связанных производственных структур и процессов, предполагая принцип работы "один под контролем другого". В этом и состоит идеология самоинспекции. Она начинается уже там, где официально не обозначена. Например, отбор средней пробы субстанции обязательно проводят двое, что определено стандартом GMP (ОСТ 42-510-98, п. 6.2.5). Формально это не называется самоинспекцей, но, по существу, таковой является. Здесь тесно переплетаются многообразные формы контроля от коллективных до индивидуальных. Трудно сказать какая из этих форм важнее, но совершенно очевидно, что без постоянного коллективного контроля не может быть личного самоконтроля, а сотрудник, не имеющий должной внутренней ориентации на самоконтроль, будет плохим участником коллективного самоконтроля. Круг замыкается.

Закон Российской Федерации "О лекарственных средствах", другие нормативно-правовые акты и международные соглашения, регламентирующие обращение лекарственных средств, строго устанавливают приоритет качества и его контроля на государственном уровне. Международные стандарты рассматривают системы качества как "совокупность организационной структуры, ответственности, методик, процессов и ресурсов, необходимых для осуществления общего руководства качеством" (ИСО 8402). Иначе говоря, качество - это вполне управляемая категория, которая в нормальных условиях закладывается в продукт.

Прежде всего, этот постулат относится к фармацевтическим предприятиям. Закон устанавливает государственный контроль производства лекарственных средств (ст.14) и запрещает выпуск лекарственных средств с нарушением правил организации производства и контроля качества лекарственных средств (ст.13, п. 3.3). Более того, он предусматривает ответственность, вплоть до уголовной, за несоблюдение правил организации производства и контроля качества лекарственных средств и правил их изготовления как для предприятий-изготовителей, так и для физических лиц (ст.18).

Таким образом, контроль качества лекарственных средств является важной функцией государства, которое и устанавливает единые нормы и правила для всех производителей с учетом международного сотрудничества. Фармацевтический рынок базируется на широком международном обмене продукцией. Из этого следует необходимость единства требований в отношении систем качества, предъявляемых к производителям.

Для оценки технического уровня производства и качества лекарственных средств Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) была создана "Система удостоверения качества фармацевтических препаратов в международной торговле".

Наша страна выразила намерение войти в эту систему, но для участия в ней необходимо обязательное соблюдение, как минимум, трех основных условий:

• государственная регистрация лекарственных средств;
• регулярное государственное инспектирование фармацевтических предприятий;
• соответствие действующих производств требованиям Правил GMP.

В Российской Федерации строго соблюдается порядок государственной регистрации лекарственных средств, введена система сертификации лекарственных средств, проводится государственное инспектирование фармацевтических предприятий. Интенсивно развивается нормативно-правовая база, регламентирующая обращение лекарственных средств. Принят Федеральный закон "О лекарственных средствах" (№ 86-ФЗ от 22 июня 1998 г.), Министерством здравоохранения РФ утверждены "Правила организации производства и контроля лекарственных средств (GMP)" - ОСТ 42-510-98, внедрена в практику "Система сертификации лекарственных средств Системы сертификации ГОСТ Р" (утверждена Постановлением № 26 Госстандарта РФ от 24.04.98 г. и зарегистрирована в Министерстве юстиции РФ 25.05.98 г., рег. № 1528). Подготовлен к утверждению проект Государственного стандарта качества лекарственного средства, предусматривающий внесение значительных изменений в порядок регистрации отечественных лекарственных средств и утверждение нормативных документов по контролю их качества. В частности, вводится регистрация на производителя, как это принято во всех зарубежных странах.

Совершенствование нормативно-правовой базы позволило значительно усилить контроль качества фармацевтической продукции. Так, по данным МЗ РФ, выявляемость несоответствия лекарственных средств нормативной документации увеличилась в 1998 г. в 1,4 раза по сравнению с 1996 г., причем уровень фармацевтического производства в отношении требований GMP за это время объективно возрос.

Однако утверждать, что контроль систем качества достиг совершенства, пока еще преждевременно. До сих пор недостаточно разработан порядок государственного контроля систем качества фармацевтических производств, соответствующего международным стандартам, отсутствует полное соответствие большинства производств требованиям Правил GMP. Учитывая это, Министерствами здравоохранения и Экономики РФ намечена реальная программа действий, предусматривающая запрещение с 1 июля 2000 года выдачи лицензий на фармацевтическое производство вновь открываемым предприятиям, не готовым работать в рамках установленных требований. Действующим предприятиям дан срок до 2005 г., после чего нарушения стандартов надлежащей производственной практики будут считаться достаточным основанием для прекращения действия лицензии на производство лекарственных средств.

С учетом вводимых стандартов, каждое предприятие должно реально оценить свои возможности и составить собственную программу по внедрению в практику ОСТ 42-510-98 (GMP). При этом важно правильно выбрать последовательность действий, так как сегодня вряд ли можно ориентироваться на значительные финансовые вливания. Потенциальные инвесторы не готовы к вложению денег, рассчитанному на длительную перспективу, предпочитая работу с так называемыми "короткими деньгами". Следовательно, важно правильно и точно спланировать работу, обозначить главное и определить возможное. В Правилах GMP необходимо выделить те позиции, которые уже сегодня сейчас могут быть реализованы без дополнительных затрат. Существенную помощь в этом может оказать правильно организованная самоинспекция.

Следует подчеркнуть, что внутренний контроль на производстве является одной из важнейших составляющих технологического прогресса. Примером этому может быть так называемое "японское экономическое чудо", где огромную роль сыграл самоконтроль, когда каждый работник был призван анализировать происходящее, вносить предложения, принимать ответственные решения. В основе самоконтроля - важнейшего элемента самоинспекции - лежат сведенные воедино индивидуальная и коллективная ответственности.

В процессе перехода к работе в соответствии с требованиями GMP было бы непростительной ошибкой пренебречь накопленным международным опытом, опытом, тем более, что в стандартах всех стран, в т. ч. и отечественном, самоинспекция выделена в качестве самостоятельного раздела. Такое внимание к ней не случайно. Устойчиво работающие предприятия западных производителей относятся к самоинспекции с полной ответственностью, относя ее к наиболее важным разделам своей деятельности.

Приступая к серьезной работе по внедрению в практику стандартов надлежащей производственной практики, необходимо осознать ее идеологию. Внедрение GMP в повседневную жизнь предприятия следует начать с наведения порядка на всех уровнях производства, обращая внимание на любые детали. В фармацевтическом производстве не бывает мелочей. Часто именно они лежат в основе возникновения критических ситуаций с возможными тяжелыми последствиями. Своевременное выявление малейших отступлений от производственного регламента, позволяющее предотвратить развитие критических ситуаций, вполне может быть обеспечено путем организации постоянно действующей системы самоинспекции. Однако на отечественных предприятиях она, к сожалению, не нашла пока должного распространения.

Основной целью самоинспекции является оценка соответствия производителя требованиям GMP по всем аспектам технологического процесса и контроля качества. Она позволяет руководству предприятия увидеть процесс производства как бы под новым углом зрения, выявить скрытые недостатки и явные дефекты, которые очевидны, но в условиях повседневной, рутинной работы часто упускаются из виду по причинам чисто психологическим.

Перед самоинспекцией на фармацевтическом предприятии ставятся следующие задачи, которые в Правилах GMP оговорены лишь в общих чертах:

• Собственно контроль. Самоинспекция, организованная надлежащим образом на постоянной основе, способствует выявлению недостатков, поддержанию должных условий производства и достижению заданного качества продукции фармацевтического производства.
• Выработка рекомендаций по совершенствованию производства. После окончания проведения самоинспекции должен быть составлен отчет, включающий результаты проведения самоинспекции, их оценку, заключение и рекомендации. Выполнение рекомендаций должно быть зафиксировано в производственных регистрационных записях. Отчет должен быть включен в досье на препарат.
• Реализация образовательной системы как элемент программы обучения персонала. Участие в процедуре самоинспекции, как для проверяющих так и для всего коллектива предприятия, от руководителя до технического работника, должно рассматриваться как очередной этап профессионального совершенствования. Только тогда цель будет достигнута, если процесс организован неформально.

Специальная нормативная база по организации самоинспекции отсутствует, но существуют "Руководящие указания по проверке систем качества" Госстандарта РФ (ГОСТ Р ИСО 10011-1-93, 10011-2-93, 10011-3-93, введенный 1994-07-01), применяемые в т. ч. и к системам качества фармацевтического производства. При этом следует руководствоваться следующими основными положениями стандарта:

Ответственное лицо, назначающее проверку:

• издает приказ (указание, распоряжение) о назначении проверки в соответствии с планом или внеплановой с указанием состава комиссии, ее председателя, целей, задач, глубины и сроков проведения;
• решает, какие элементы систем качества, физические участники и организационная деятельность должны быть проверены
• принимает оперативные решения при выявлении критических несоответствий, обнаруженных комиссией в процессе работы;
• рассматривает акт проверки и предложения комиссии по завершении ее работы;
• принимает решение по результатам работы комиссии и обеспечивает контроль его реализации.

Руководитель отдела контроля качества:

• готовит ежегодный план работ по самоинспекции;
• готовит приказ (указание, распоряжение) о назначении проверки с предложением о персональном составе и председателе комиссии, обозначением целей, глубины и сроков проведения;
• формулирует основные положения вопросника для проверки;
• определяет стандарты и документы, которым должна соответствовать система качества проверяемого подразделения;
• осуществляет текущий контроль за работой комиссии и оказание ей необходимого содействия;
• оперативно реагирует в случае выявления комиссией критических несоответствий;
• анализирует результаты проверки и вырабатывает соответствующие предложения;
• контролирует выполнение решения, принятого по итогам проверки;
• вносит в досье на препарат замечания по итогам работы комиссии и мерам, принятым для устранения недостатков

Проверки систем качества должны проводить лица, которые не несут непосредственной ответственности за проверяемые участки. Проверяющие обязаны быть беспристрастными, свободными от влияний, которые могли бы сказаться на их объективности. Можно рекомендовать руководителям фармацевтических предприятий приглашение для этих целей независимых экспертов (не работающих на предприятии), что широко практикуется зарубежными фирмами.

Председатель комиссии:

• исполняет требования, предъявляемые к осуществляемой проверке, в соответствии с документом (приказом, указанием, распоряжением), определяющим цели и задачи;
• устанавливает рабочий контакт с руководителем и коллективом проверяемого подразделения, разъясняет им цели и задачи комиссии;
• планирует проверку и готовит рабочие документы;
• анализирует документацию, относящуюся к деятельности проверяемой системы качества, чтобы установить ее соответствие нормативной документации;
• знакомится с нормативной и отчетной документацией проверяемого подразделения;
• знакомится с актами предшествующих проверок, планами устранения недостатков и соответствие их реализации установленным срокам;
• рассматривает соответствие вопросника, подготовленного членами комиссии, поставленным задачам и, при необходимости, дополняет его;
• распределяет обязанности между членами комиссии и каждому четко ставит задачу на предстоящую проверку;
• осуществляет текущий контроль за работой членов комиссии и обеспечивает постоянное взаимодействие с руководителем и персоналом проверяемого подразделения;
• немедленно сообщает лицу, назначившему проверку, о критических несоответствиях;
• собирает и анализирует доказательства, необходимые и достаточные для составления заключения о проверяемой системе качества;
• анализирует справки членов комиссии по итогам проверки порученного каждому из них направления деятельности предприятия и составляет итоговый акт проверки;
• знакомит руководителя проверяемого подразделения с актом проверки и рассматривает его письменные пояснения относительно выявленных недостатков и предложения по их устранению;
• не выходит за рамки области деятельности проводимой проверки;
• проявляет объективность;
• действует в соответствии с этическими нормами;
• соблюдает конфиденциальность и требует того же от членов комиссии;
• в установленные сроки представляет руководству акт проверки и рекомендации по устранению выявленных недостатков;
• принимает участие в обсуждении результатов проверки;
• сохраняет верность заключению, вопреки давлению внести изменение, не основанное на доказательстве;
• должен быть готовым отвечать на следующие вопросы:

"Можно ли утверждать, что персонал проверяемой организации (производства, подразделения) знает, имеет в своем распоряжении, понимает и использует методики, документы и другие источники информации, описывающие или подтверждающие необходимые элементы системы качества?".

"Все ли документы и другие сведения, используемые для описания системы качества, являются адекватными для достижения поставленных целей в области качества?"

Руководитель, назначающий проверку и руководитель группы проверяющих должны учитывать их личные качества. Они четко изложены в п. 7 ГОСТ Р ИСО 10011-2-93. "Кандидат в эксперты - аудитор должен иметь широкий кругозор и быть выдержанным; обладать логическим мышлением, аналитическим складом ума и твердостью воли; обладать способностью оценивать ситуацию, понимать сложные процессы с точки зрения главной перспективы, а также понимать роль отдельных подразделений в организации в целом".

Члены комиссии:

• ставят в известность своих непосредственных руководителей о вынужденном отсутствии на рабочем месте в период работы комиссии (администрация предприятия должна обеспечить членам комиссии материальное содержание в том объеме, которое им должно быть обеспечено, будь они в это время на своем рабочем месте);
• получают указания от председателя комиссии относительно целей проверки и проверяемого подразделения;
• проводят проверку в соответствии с вопросником или более глубоко, если это предусмотрено планом или становится объективно необходимым в ходе проверки (такие отклонения от плана проверки должны быть согласованы с председателем комиссии);
• беспристрастно собирают и оценивают объективные доказательства;
• сохраняют верность целям проверки без опасения или пристрастия;
• постоянно оценивают последствия проверки и взаимодействия с персоналом;
• строят свои отношения с персоналом так, чтобы это наилучшим образом способствовало достижению целей проверки;
• осуществляют процесс проверки, не отвлекаясь на второстепенное;
• посвящают все внимание проверке и оказывают поддержку другим участникам проверки;
• реагируют быстро и адекватно в стрессовых ситуациях;
• приходят к приемлемым заключениям на основании наблюдений, сделанных при проверке.
• представляют председателю комиссии справку о проведенной проверке в виде вопросника с ответами "ДА" или "НЕТ" и пояснительным текстом, если в этом есть необходимость;
• вносят предложения по совершенствованию систем качества на проверяемом подразделении.

На предприятии целесообразно сформировать группу специалистов, периодически привлекаемых к проверкам, и, возможно, внести коррективы в их рабочий режим. Группа, ответственная за самоинспекцию, должна состоять из сотрудников, которые могут объективно оценить исполнение Правил GMP.Желательно организовать в рамках повышения квалификации персонала постоянно действующую школу, ориентированную на самоинспекцию систем качества. Эту работу должен взять на себя один из руководителей предприятия, отвечающий за контроль систем качества производства, а постоянно действующую систему самоинспекции на фармацевтическом предприятии следует рассматривать как важнейшую составляющую систем качества.

С учетом необходимости выработки единой системы самоконтроля на фармацевтических предприятиях, авторами разработаны соответствующие рекомендации, учитывающие, в частности, и опыт зарубежных коллег ("Руководство по организации самоинспекции на фармацевтическом предприятии", 1999 г.). Предлагаемое Руководство ориентировано, главным образом, на организацию и проведение самоинспекции на фармацевтическом предприятии в соответствии с требованиями GMP (ОСТ 42-510-98) в условиях, приближенных к официальной проверке по линии государственного контроля.

Хорошо известно, что эффективность и качество проверки напрямую зависит от того, на сколько полно и продуманно составлен вопросник. Поэтому при его составлении за основу взяты положения стандарта ОСТ 42-510-98, которые трансформированы в вопросы с максимальным сохранением их смысловой нагрузки и, по возможности, формы изложения, поскольку стандарт исключает произвольную трактовку. С этой целью все положения стандарта изложены в форме конкретных вопросов, на которые возможен и ожидается лишь четкий, ясный и однозначный ответ "ДА" - "НЕТ". Перечень вопросов для самоинспектирования уже был опубликован в журнале "Фарматека" (6/99, с. 30-36).

Такая постановка вопросов исключает двоякое толкование любой позиции стандарта, делает выводы проверки объективными и достоверными. Кроме того, использование стандартной постановки вопросов обеспечивает единство подхода, позволяет получить сопоставимые результаты предшествующих и последующих проверок, возможность реально планировать работу по совершенствованию систем качества и контролировать ее исполнение. Путем унификации приемов проверки предпринята попытка создания стандарта самоинспекции систем качества фармацевтического производства на основе действующих нормативных документов, прежде всего, основополагающего документа ОСТ 42-510-98.

В необходимых случаях отдельные положения дробились на несколько вопросов, чтобы обеспечить возможность однозначного ответа. В тех случаях, когда постановка вопроса не раскрывала в полной мере суть того или иного положения стандарта, дается необходимое пояснение или приводится его полный текст. Такое решение нам кажется обоснованным, поскольку лишний раз позволяет освежить в памяти участников проверки наиболее важные положения стандарта. Ведь любая проверка, кроме контрольной, несет в себе еще и образовательную функцию.

Важным практическим следствием стандартизованной проверки должна стать соответствующая стандартная реакция со стороны лица, назначившего проверку, так как все пункты вопросника, на которые дан отрицательный ответ, однозначно требуют специального рассмотрения и обязательных организационных решений. Процедура самоинспекции должна быть документирована; следует иметь в наличии эффективную программу последующей деятельности. Все рекомендации по корректирующим действиям должны быть осуществлены. Не исключено, что в ряде случаев потребуется разработка специальных программ, предусматривающих дополнительное финансирование, решение кадровых вопросов и т. д.

Следует подчеркнуть еще одно важное обстоятельство. Лицо, ответственное за проверку и реализацию предложений, должно учитывать, что на следующем этапе многоуровневой системы контроля будет рассмотрена его собственная деятельность, в т. ч. оперативность и адекватность реакции по результатам самоинспекции. Методически правильно организованная система самоинспекции на фармацевтическом предприятии должна рассматриваться как важнейшая составляющая организационной деятельности руководства предприятия. Программа самоинспекции должна быть разработана так, чтобы обнаружить любые недостатки в выполнении требований GMP и рекомендовать необходимые корректирующие действия. Должны быть разработаны письменные инструкции по самоинспекции в целях обеспечения минимальных и единообразных типовых требований. Эти инструкции могут включать опросные листы по требованиям GMP, охватывающие, по крайней мере, следующие пункты:

• персонал;
• помещения, включая помещения для персонала;
• содержание зданий и обслуживание оборудования;
• хранение исходного сырья и готовой продукции;
• оборудование;
• технологический процесс и контроль в процессе производства;
• контроль качества;
• документация;
• санитарные и гигиенические требования;
• программы валидации и ревалидации;
• калибровка приборов или систем измерения;
• процедуры отзыва;
• организация рассмотрения рекламаций;
• контроль этикеток
• результаты предыдущих самоинспекций и любых предпринятых корректирующих действий.

Руководитель проверяемого подразделения:

• знакомится с документом о назначении комиссии, планом ее работы и информирует об этом сотрудников подразделения, ориентируя их на конструктивную работу с членами комиссии;
• оказывает необходимое содействие членам комиссии;
• обеспечивает выполнение производственного плана подразделением, совмещая производственную деятельность с необходимыми мероприятиями по проверке;
• знакомится с актом проверки, вносит предложения по совершенствованию систем качества производства в связи с замечаниями комиссии, составляет календарный план работ по устранению выявленных недостатков;
• обеспечивает безусловное и своевременное выполнение плана мероприятий по итогам работы комиссии.

Сотрудники проверяемого подразделения:

• оказывают содействие проверяющим в их работе, представляя объективную информацию по вопросам, относящимся к компетенции комиссии;
• представляют по требованию проверяющих текущую документацию, касающуюся технологического процесса и систем качества;
• организуют свою работу таким образом, чтобы не снижать темпов производства на проверяемом участке в процессе работы комиссии.
• с пониманием относиться к временным трудностям, связанным с работой комиссии.

Зарубежные производители, помимо постоянно действующей системы контроля, периодически, в дополнение к ней, проводят аудит качества, соотнося его с самоинспекцией. Обязательным он считается при возникновении повторяющихся несоответствий в производстве, рекламациях, смене ключевых сотрудников службы контроля качества и т. д. Аудит качества обязательно проводится перед очередной плановой проверкой. Он качества состоит из экспертизы и оценки всей системы качества или определенной ее части с целью усовершенствования. Обычно аудит проводится сторонними или независимыми специалистами или группой, назначенной руководством для этой цели.

С аудитом качества тесно связан аудит поставщиков. Отделы контроля качества совместно с другими соответствующими отделами несут ответственность за утверждение поставщиков, которые должны гарантированно поставлять исходное сырье и упаковочные материалы, соответствующие установленным спецификациям. Это предполагает инспектирование производства поставщика на соответствие GMP силами заказчика, которое также относится к самоинспекции. В конечном счете, ответственность за качество продукции несет предприятие-изготовитель лекарственного средства. Поставщик сырья становится участником единого процесса и должен подвергаться общим процедурам контроля со стороны заказчика. До того, как поставщики будут утверждены и внесены в спецификации, их следует оценить. Эта оценка должна учитывать историю поставщика и природу поставляемых веществ. Проверка качества должна определить способность поставщика соответствовать нормам GMP для активных фармацевтических ингредиентов.

Такие же проверки, по тем же правилам, должны распространяться и на организации, выполняющие работы по контракту. По сути своей они такие же поставщики с той лишь разницей, что их продукт имеет иной характера, но при этом способен оказать влияние на качество лекарственного средства. Следовательно, они должны быть подконтрольны заказчику, который вправе провести самоинспекцию на этих предприятиях. Это право в обязательном порядке оговаривается в контракте и обычно не встречает возражений.

В самоинспекции существуют определенные психологические тонкости, не укладывающиеся в жесткие рамки стандартов. Они, в частности, касаются объективности проверяемого в своей самооценке и возможной необъективности проверяющего по отношению к проверяемому из-за личной неприязни. Замеченный в подобном не может в дальнейшем привлекаться к инспектированию. И уж совсем недопустимо превращать самоинспекцию в фискальную систему. Система должна быть предельно открытой, объективной и справедливой, а репрессивные меры - адекватны и всем понятны.

В основе самоинспекции должен лежать принцип, исповедуемый инспекторами, работающими в рамках ВОЗ и Европейских правил GMP: "Все мы в одной лодке и все должны быть уверены, что все делается правильно и все понимают друг друга".