Высокий уровень холестерина (ХС) плазмы крови является самым значимым фактором риска развития атеросклероза. Клинические исследования по первичной и вторичной профилактике атеросклероза показали, что терапия статинами может значительно снизить общую и сердечно-сосудистую смертность [1–3]. Целью назначения гиполипидемической терапии больным с клиническими формами атеросклероза или с сахарным диабетом 2 типа, у которых риск развития ИБС в ближайшие 10 лет превышает 20 %, является снижение уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) < 2,0–2,6 ммоль/л [4, 5]. Однако многие пациенты не достигают целевых уровней ХС ЛПНП при лечении имеющимися в распоряжении врачей препаратами [6], в связи с чем сохраняется необходимость разработки новых методов коррекции дислипопротеинемий. Одним из таких подходов является подавление кишечного всасывания билиарного и пищевого ХС.

Для уменьшения всасывания ХС из кишечника около 30 лет назад довольно широко применялась операция Бухвальда – частичное илеоцекальное шунтирование. В 1990 г. были опубликованы результаты длительного наблюдения за больными ИБС, перенесшими эту операцию [7]. Через 5 лет у них было обнаружено снижение общего ХС на 23 % (p < 0,0001), ЛПНП – на 37 % (p < 0,0001). У пациентов с фракцией выброса более 50 % общая смертность снизилась на 36 % (p = 0,02). При повторных ангиографических исследованиях через 3, 5, 7 и 10 лет после операции отмечалось меньшее прогрессирование коронарного атеросклероза по сравнению с контрольной группой.

Существует ряд веществ, способных подавлять всасывание ХС в кишечнике. Среди них станолы и стеролы растительного происхождения, синтетические сапонины, неомицин, ингибиторы ацил-коэнзим А: холестеринацилтрансферазы (АХАТ) и др. Некоторые из них нашли практическое применение в составе маргаринов (например, ситостанол), но большинство субстанций даже при использовании в больших дозах оказались недостаточно эффективными. С другой стороны, представитель нового класса, селективный ингибитор всасывания ХС – эзетимиб (Эзетрол; MSD/Schering Plough) – в очень малых дозах оказывает выраженный гиполипидемический эффект. Сочетание эзетимиба со статином позволяет достичь большего гипохолестеринемического эффекта, чем монотерапия любым из этих препаратов вследствие их сочетанного действия на экзогенный и эндогенный источники ХС [8].

В организме ХС появляется двумя путями. Первый – ХС синтезируется во всех тканях, в первую очередь в печени, кишечнике, коре надпочечников, репродуктивных органах, включая плаценту. Второй – всасывание в кишечнике пищевого и билиарного ХС, который затем транспортируется в печень [9]. Примерно 30–40 % ХС, содержащегося в пище, абсорбируется в кишечнике. Индивидуальная всасываемость ХС весьма вариабельна – от 20 до 80 %. Описан случай нормального содержания ХС ЛПНП у 88-летнего здорового мужчины, который привык питаться большим количеством яиц (до 25 штук в день). Оказалось, что всасывание пищевого ХС у него составляло всего лишь 18 %, тогда как у большинства здоровых людей оно равно 50–60 % [10]. У лиц, потребляющих пищу с относительно низким содержанием ХС, печень продуцирует около 800 мг ХС в сутки, что покрывает потери ХС с желчными солями и калом. В зависимости от характера диеты человек обычно потребляет 300–700 мг пищевого ХС. Примерно 1000 мг ХС секретируется печенью в желчь. Таким образом, ежедневно через кишечник проходит 1300–1700 мг ХС, из которого всасывается около 700 мг. Так как у здоровых лиц уровень ХС в плазме поддерживается в довольно узком диапазоне, снижение количества пищевого ХС ведет к увеличению его синтеза в печени и кишечнике. Абсорбция ХС коррелирует с концентрацией ХС ЛПНП в плазме крови. Между всасыванием ХС и уровнем ХС ЛПНП в плазме крови существует линейная зависимость [11, 12].

В 12-перстной кишке и проксимальной части тощей кишки ХС пищевого или билиарного происхождения подвергается эмульгированию желчными кислотами, в результате чего образуются смешанные липидные мицеллы (мицеллярный ХС). Далее мицеллы всасываются энтероцитами благодаря пассивной диффузии. Оказавшись внутри эпителиальных клеток, свободный ХС эстерифицируется посредством АХАТ и включается в хиломикроны, которые секретируются в лимфу и далее попадают в кровь [9]. АТФ-связывающий кассетный протеин (ABCA1) регулирует поступление ХС из энтероцитов. Считают, что экспрессия ABCA1 снижает всасывание ХС посредством перемещения энтероцитарного ХС обратно в просвет кишечника в периоды холестериновых нагрузок.

Эзетимиб представляет собой 1-(-4-флюорофенил)-3(R)-[3-(4-флюорофенил)-3(S)-гидроксипропил]-4(S)-

(4-гидроксипропил)-2-азетидинон, химическая формула – C₂₄H₂₁F₂NO₃, молекулярная масса – 409,4 [13]. Это первый представитель нового класса лекарственных средств, селективно подавляющих кишечное всасывание пищевого и билиарного ХС, а также фитостеролов [13, 14] путем связывания с недавно открытым белком, транспортирующим ХС (Niemann-Pick C1 like 1 protein) [15]. Введенный внутривенно ³H-эзетимиб локализуется в щеточной кайме эпителия тонкого кишечника.

В кишечнике эзетимиб быстро подвергается метаболическому превращению в глюкуронид, который еще более активно блокирует всасывание ХС. Пик концентрации препарата в крови наступает через 2–3 часа после приема внутрь. Как эзетимиб, так и его метаболит рециркулируют между кишечником и печенью, длительный период полувыведения (примерно 22–24 часа) и наличие активного метаболита позволяют назначать препарат один раз в любое время суток. В результате действия эзетимиба уменьшается поступление ХС из кишечника в печень, что в свою очередь индуцирует синтез рецепторов ЛПНП. Конечным результатом является снижение ХС ЛПНП в плазме крови. Эзетимиб не изменяет всасывания кишечных триглицеридов, жирорастворимых витаминов, желчных кислот [16]. По механизму действия эзетимиб отличается от других веществ, действующих на липиды внутри кишечника, – фитостеролов, фитостанолов, полимеров, секвестрантов желчных кислот, орлистата.

Максимальный гиполипидемический эффект эзетимиба развивается после 2 недель применения. Его фармакокинетика не зависит от пола, возраста, функции почек или печени. Тем не менее, учитывая отсутствие данных о безопасности длительного применения этого препарата, эзетимиб не рекомендуется назначать больным с умеренными или тяжелыми поражениями печени. Гиполипидемический эффект препарата хорошо коррелирует с его дозой и концентрацией в крови. При анализе эффективности лечения 399 больных Sudhop T. и Van Bergman K. обнаружили, что при назначении эзетимиба в дозах 1, 5 и 10 мг один раз в день уровень ХС ЛПНП снизился соответственно на 12,7; 15,8 и 19,4 %, дальнейшее увеличение дозы сопровождалось лишь незначительным увеличением эффекта [17]. Эзетимиб и его глюкуронидный метаболит выводятся с калом (90 %) и мочой (10 %) [18].

Фармакокинетические исследования показали, что эзетимиб слабо взаимодействует с другими веществами на уровне ферментов цитохрома Р450 или N-ацетилтрансферазы [17–19]. Эзетимиб существенно не влияет на фармакокинетику таких лекарственных средств, как статины, варфарин, глипизид, дигоксин, пероральные контрацептивные препараты, циметидин [20]. Одновременный прием холестирамина снижает концентрацию эзетимиба в плазме крови на 55 % [17]. Рекомендуют соблюдать осторожность при применении эзетимиба на фоне лечения циклоспорином.

При назначении эзетимиба по 10 мг/сут лицам с умеренной гиперхолестеринемией через 2 недели фракционная скорость всасывания ХС снизилась на 54 % по сравнению с контролем (p < 0,001). Скорость синтеза ХС при этом компенсаторно возрасла на 89 %. Содержание общего ХС и ХС ЛПНП в крови снижалось на 15,1 и 20,4 % соответственно [21].

По данным Davis H. и соавт. [22], эзетимиб эффективно подавляет прогрессирование экспериментального атеросклероза сонных артерий у мышей.

У 432 больных с умеренной первичной гиперхолестеринемией монотерапия эзетимибом в дозе 10 мг/сут, проводившаяся в рамках II фазы клинических испытаний, достоверно снизила уровень ХС ЛПНП на 18 % (p < 0,01) с одновременным увеличением содержания ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на 3,5 % (p < 0,01) в сравнении с плацебо [23]. При проведении более масштабных испытаний III фазы (1719 больных с первичной гиперхолестеринемией) подтверждено, что эзетимиб в дозе 10 мг/сут снижает уровень ХС ЛПНП примерно на 19 %, хорошо переносится и не отличается существенно от плацебо по профилю побочных действий [24–26].

Монотерапия одним из статинов не всегда снижает уровни ХС ЛПНП и триглицеридов или повышает содержание ХС ЛПВП до желаемого уровня. У больных с тяжелой гиперлипидемией, которые не могут достичь целевых уровней липидов при монотерапии, возникает необходимость применения двух и более гиполипидемических препаратов. Учитывая возможность лекарственных взаимодействий и более высокий риск побочных эффектов, наблюдение за такими пациентами должно быть более тщательным. Комбинированная терапия статинами и эзетимибом позволяет больше снизить уровень общего ХС плазмы крови, чем монотерапия любым из этих препаратов вследствие их взаимодополняющего действия на экзогенный и эндогенный источники ХС [8]. Индивидуальная вариабельность реакции на статины считается генетически обусловленной вариабельностью всасывания ХС. Анализ финской популяции больных в исследовании 4S показал, что пациенты с эффективным всасыванием ХС и низким базальным синтезом ХС слабее реагируют на симвастатин, чем больные с высоким базальным синтезом ХС.

В исследовании Ballantyne С. и соавт. [27] благодаря одновременному назначению эзетимиба в дозе 10 мг и симвастатина по 10–80 мг в день 628 больным первичной гиперхолестеринемией удалось дополнительно снизить уровень ХС ЛПНП на 13,8 % (р < 0,01), триглицеридов на 7,5 % (р < 0,01) и повысить содержание ХС ЛПВП на 2,4 % (р = 0,03) в сравнении с монотерапией симвастатином, что указывает на аддитивный эффект этих двух препаратов.

Эффективность и безопасность добавления эзетимиба к терапии статинами оценивались в исследовании с участием 769 больных первичной гиперхолестеринемией [28], причем всем пациентам было показано дальнейшее снижение ХС ЛПНП до уровня < 2,6 ммоль/л [4]. При комбинированной терапии удалось дополнительно снизить концентрацию ХС ЛПНП на 21,4 % в сравнении с группой, получавшей статин и плацебо (p < 0,001). Целевого уровня ХС ЛПНП (< 2,6 ммоль/л) удалось достичь у 71,5 % больных, получавших комбинированную терапию, и только у 18,9 % получавших монотерапию статинами (p < 0,001).

Назначение 10 мг эзетимиба и начальной дозы статина (10 мг) позволяет так же быстро снизить уровень ХС ЛПНП, как длительное титрование статина до максимальной дозы 80 мг. Показано, что удвоение дозы статина обеспечивает дополнительное снижение содержания ХС ЛПНП на 6 % [1–3]. Комбинация симвастатина и эзетимиба по 10 мг значительно эффективнее (p < 0,01) снижала уровень ХС ЛПНП, чем монотерапия симвастатином по 10, 20 и 40 мг. Если комбинированная терапия малыми дозами этих препаратов сразу снизила уровень ХС ЛПНП на 46 %, то при последовательном назначении симвастатина по 10, 20, 40 и 80 мг соответствующее снижение ХС ЛПНП составило 27, 37, 38 и 45 % [29].

Лечение эзетимибом 10 мг и аторвастатином 10 мг оказалось столь же эффективным в плане снижения уровня ХС ЛПНП, как и монотерапия аторвастатином в дозе 80 мг, и более эффективным (p < 0,01), чем монотерапия этим статином в дозах 10, 20 и 40 мг/сут. При комбинированной терапии в указанных дозах ХС ЛПНП снизился на 53 %, тогда как при лечении одним аторвастатином в дозах 10, 20, 40 и 80 мг – соответственно на 37, 42, 45 и 54 % [27]. Сходные результаты были получены при сочетании эзетимиба с такими статинами, как симвастатин [27–31], аторвастатин [27, 32], ловастатин [28, 33] и правастатин [28, 34].

В исследовании Ballantyne С. и соавт. [35] сравнивали эффективность комбинации эзетимиба 10 мг и симвастатина 80 мг с монотерапией аторвастатином 80 мг. Комбинация оказалась эффективнее: уровень ХС ЛПНП снизился соответственно на 59,4 и 52,5 % (p < 0,001), а содержание ХС ЛПВП повысилось на 12,3 и 6,5 % (p < 0,001).

Выраженный гиполипидемический эффект комбинированной терапии особенно важен при лечении пациентов с гетеро- или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в частности детей, находящихся на длительном лечении процедурами ЛПНП-афереза. Дальнейшее подтверждение аддитивного эффекта эзитимиба и статинов получено в исследовании, включавшем 50 больных гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, половина из которых получала также ЛПНП-аферез [32].

В другом исследовании сравнивали комбинацию эзетимиба и аторвастатина или симвастатина 40–80 мг с монотерапией статинами в дозе 80 мг, причем эффективность каждого режима оценивалась по способности снижать ХС ЛПНП по отношению с уровнем, достигнутым при применении аторвастатина или симвастатина в дозе 40 мг. Оказалось, что комбинация эзетимиба 10 мг и статина 80 мг дополнительно снижала уровень ХС ЛПНП на 20,5 % (p = 0,0001) в сравнении с монотерапией статином. При особенно высоком уровне ХС ЛПНП у больных семейной гиперхолестеринемией его содержание при использовании комбинации удается снизить на 60 % [17]

Simons L. и соавт. [36] изучали эффект добавления 10 мг эзетимиба у 191 больного сахарным диабетом 2 типа и у 195 пациентов с метаболическим синдромом, получавших лечение статинами. И в той, и другой группе комбинированная терапия эзетимибом и статинами была значительно эффективнее монотерапии статинами в плане снижения уровней общего ХС, ХС ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов (p < 0,001 для всех показателей в сравнении с плацебо). Также при применении комбинированной терапии значительно больше больных (p < 0,001) достигли целевого уровня ХС ЛПНП.

При комбинированной терапии симвастатином и эзетимибом было отмечено снижение С-реактивного белка на 35 %, что в почти вдвое больше, чем при монотерапии симвастатином (18 %) [37]. Таким образом, эзетимиб оказывает потенцирующее действие на подавление неспецифического воспаления, вызываемое статинами [36, 37].

Переносимость и безопасность эзетимиба изучались в III фазе клинических испытаний. Монотерапия эзетимибом в дозе 10 мг/сут хорошо переносилась пациентами, профиль его безопасности не отличался от плацебо. Если при применении плацебо частота побочных реакций составляла 64,3 %, а прекративших лечение больных было 3,8 %, то в группе эзетимиба эти показатели составляли 62,6 и 3,6 % соответственно. Частота случаев клинически значимого повышения уровня печеночных ферментов была одинаковой в обеих группах, миопатических реакций отмечено не было.

В настоящее время изучается эффективность комбинации фиксированных доз эзетимиба 10 мг и симвастатина 10–80 мг. В США уже одобрен к применению комбинированный препарат Виторин, содержащий 10 мг симвастатина и 10 мг эзетимиба.

Заключение

Внедрение в клиническую практику эзетимиба, характеризующегося совершенно новым механизмом гиполипидемического действия, дает возможность существенно улучшить результаты лечения и профилактики атеросклероза, так как позволяет значительно эффективнее контролировать липидные нарушения. Основным показанием к применению эзетимиба является необходимость дополнительного снижения уровня ХС ЛПНП на фоне проводимой терапии статинами. Другим показанием может быть необходимость поддерживать целевой уровень ХС ЛПНП при применении в комбинации с малыми или средними дозами статинов, что позволит уменьшить риск гепатотоксических реакций и миопатии, возможных при назначении максимальных доз статинов. Кроме того, эзетимиб можно использовать в качестве монотерапии у больных с непереносимостью статинов или резистентностью к ним.