Гистаминергическая система и ее роль в развитии аллергии

Эндогенный гистамин играет одну из ключевых ролей в развитии аллергических реакций, прежде всего, при заболеваниях органов дыхания, в патогенезе и симптоматике многих из которых они имеют первостепенное значение.

У млекопитающих гистамин преимущественно содержится в тучных клетках и базофилах. Однако в следовых концентрациях этот медиатор обнаруживается практически во всех тканях - плазме крови, мозге, слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы и мочеполового тракта.

Как известно, гистамин - 5(2-аминоэтил) имидазол - образуется из аминокислоты гистидина в результате ее декарбоксилирования, опосредованного ферментом 1-гистидиндекарбоксилазой. В тучных клетках и базофилах гистамин накапливается в гранулах, где находится в связанном состоянии с белковым и протеогликановым матриксом. Высвобождаясь из гранул, гистамин быстро диффундирует в окружающие ткани и проникает в системный кровоток уже через 2-2,5 мин, достигая здесь пиковых значений через 5 мин. Однако уже через 15-30 мин его концентрация в крови возвращается к исходному базальному уровню. Выход гистамина из депо подвержен циркадным ритмам, и наиболее активное его высвобождение наблюдается в утренние часы. Свободно циркулирующий гистамин окисляется (диаминооксидаза) или метилируется (гистаминметилтрансфераза) и выводится преимущественно с мочей в виде имидазолуксусной кислоты и метилгистамина. Лишь около 3 % его экскретируется в неизмененном виде.

У человека тучные клетки присутствуют в соединительной ткани всех органов. Они обнаружены вокруг кровеносных и лимфатических сосудов, нервных волокон. Значительное их количество содержат органы, наиболее часто подверженные аллергическим поражениям, - кожа, слизистые оболочки дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и мочеполовых органов.

Реализация эффектов гистамина опосредуется через его связывание со специфическими гистаминовыми рецепторами. В настоящее время известны Н1, Н2 и Н3 их типы. Последний из них является наименее изученным.

Н1-рецепторы обнаружены в тканях надпочечников, печени, мозга, гладкой мускулатуры дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы и др. Н2-рецепторы присутствуют в тканях желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Н3-рецепторы идентифицированы в коре головного мозга и некоторых периферических тканях, включая гладкую мускулатуру бронхов.

С точки зрения аллергических реакций и заболеваний, чрезвычайно важна активизация Н1-рецепторов, которая приводит к гиперемии кожи, отеку слизистых оболочек и появлению на них волдырей, зуду, а при одновременной активизации Н2-рецепторов - к ринорее.

Основным биологическим эффектом, связанным с активацией Н2-рецепторов, является повышение секреции хлористоводородной (соляной) кислоты в желудке. Одновременная активация Н1- и Н2-рецепторов проявляется тахикардией, гипотензией, гиперемией лица и головной болью. Хотя роль Н2-рецепторов в патогенезе аллергических реакций не вполне ясна, имеются сведения, согласно которым антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов могут быть эффективны при лечении хронической крапивницы и анафилаксии.

Активацию недавно обнаруженного Н3-подтипа гистаминовых рецепторов связывают с влиянием на нейронную передачу в вегетативной нервной системе и симпатических ганглиях дыхательных путей. Предполагается, что ими опосредуются синтез и выделение гистамина в нейронах центральной нервной системы, что может привести к снижению его высвобождения из тучных клеток и уменьшению выделение тахикининов немиелинизированными нервными волокнами в дыхательных путях. Кроме того активация Н3-рецепторов может оказывать негативное влияние на фармакологическую активность, связанную с активацией Н1-гистаминовых рецепторов. Следовательно, нельзя исключить, что воздействие на Н3-рецепторы, находящиеся в состоянии определенного антагонизма с Н1-рецепторами, может иметь некоторое значение при лечении аллергических заболеваний, особенно органов дыхания.

Итак, активация гистаминергической системы выражается в повышении сосудистой проницаемости; гиперсекреции слизи; сокращении гладкой мускулатуры и появлении зуда - реакциях, опосредуемых Н1-рецепторами. Увеличение синтеза простагландинов и уровня цАМФ связано с активацией Н2-рецепторов, а уровня цГМФ - Н1-рецепторов. Активация Н1-рецепторов усиливает, а активация Н2-рецепторов, напротив, тормозит хемотаксис нейтрофилов и эозинофилов. Н3-рецепторы определяют угнетение высвобождения тахикининов из нервных волокон.

Антигистаминовые лекарственные средства

Поскольку патофизиологические реакции, реализующиеся через гистаминергическую регуляцию, играют важную роль при аллергических заболеваниях - круглогодичном и сезонном ринитах, пищевой аллергии, бронхиальной астме, анафилаксии и др. - применение антигистаминовых лекарственных средств при этих заболеваниях оказывается весьма полезным. Следует подчеркнуть, что под терминами "антигистаминовые лекарственные средства", как правило, имеются в виду блокаторы Н1-рецепторов.

История применения лекарственных средств, блокирующих гистаминовые рецепторы, началась в конце 1940-х гг. Однако вопрос об эффективности их действия и предпочтительности использования отдельных представителей при тех или иных аллергических заболеваниях обсуждается до настоящее время. Это обусловлено тем, что при несомненной пользе антигистаминных препаратов существует целый ряд ограничений, противопоказаний и рисков развития нежелательных побочных явлений при их использовании в клинической практике. Таким образом, необходимо подчеркнуть, что при проведении противоаллергической антигистаминной терапии на первый план выдвигается проблема ее безопасности, тем более, что "старые" и "новые" антигистаминные препараты обладают приблизительно сходной собственно аллергической эффективностью.

Антигистаминовые препараты первого поколения (дифенгидрамин, хлоропирамин и др.) являются липофильными молекулами и обладают высокой способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, с чем и связаны их основные побочные эффекты. Кроме того, классические блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов первого поколения не являются селективными и способны также взаимодействовать с различными типами серотонинергических, дофаминергических, и м-холинергических рецепторов, что приводит к развитию еще целого ряда нежелательных нежелательных явлений.

Основными побочными эффектами указанных препаратов являются сонливость, слабость, снижение внимания, нарушения координации, повышенная возбудимость (особенно у детей), дискинезии, иногда даже психические нарушения. У людей пожилого возраста влияние "старых" антигистаминовых препаратов на м-холинергические рецепторы может вызывать запоры, задержку или недержание мочи, а также снижение памяти. Блокада альфа-адренергических рецепторов способна привести к суправентрикулярной аритмии, периферической вазодилятации и постуральной гипотензии, рефлекторной тахикардии и головокружению. Повышенный риск серьезных побочных эффектов отмечается у больных, которые одновременно с антигистаминовыми принимают другие психотропные средства, например, ингибиторы моноаминооксидазы.

Таким образом, часто встречающиеся побочные реакции и многоплановый фармакологический спектр действия антигистаминных препаратов первого противопоказания существенно ограничивают их использование в широкой клинической практике из-за часто встречающихся побочных реакций и многочисленных противопоказаний. Важно также учитывать, что эти препараты не желательно назначать пациентам, осуществляющим виды деятельности, требующие повышенного внимания и быстрых психических реакций (в частности, вождение автотранспорта). Все это послужило предпосылкой к созданию новой генерации антигистаминных средств, лишенных многих из перечисленных недостатков.

Отличительными особенностями антигистаминовых препаратов второго поколения являются более высокая селективность по отношению к Н1-гистаминовым рецепторам и ослабление способности проникать через гематоэнцефалический барьер. Эти свойства позволили резко снизить частоту побочных эффектов при использовании этой группы антигистаминовых препаратов при лечении аллергических заболеваний. Классическими представителями гистаминолитиков второго поколения являются терфенадин, астемизол и лоратадин. Большинство представителей этой группы препаратов быстро инактивируются системой цитохрома Р450 и на 96-99 % разрушаются при первом проходе через печень.

Антигистаминовые препараты второго поколения имеют сходный профиль побочных эффектов. В основном их возникновение обусловлено тем обстоятельством, что при биотрансформации указанных препаратов возникают производные, сохраняющие высокую активность и изменяется метаболизм других лекарственных препаратов (если они используются одновременно с антигистаминными средствами второго поколения), которые также метаболизируются системой цитохрома Р450. В этих обстоятельствах возникает опасность передозировки любого из препаратов. Наибольшая опасность применения терфенадина и астемизола сопряжена с тем, что их активные метаболиты могут приводить к увеличению интервала PQ на ЭКГ и вызывать аритмии, иногда опасные для жизни (трепетание/мерцание желудочков сердца, связанные, возможно, с гипокалиемией, гипомагнеимией и гипотироидизмом. Эти тяжелые осложнения чаще встречаются у женщин. Из-за риска их возникновения терфенадин и астемизол в 1998-1999 гг. были отозваны с американского рынка.

Следующим этапом в разработке антигистаминных препаратов было создание акривастина, ставшего связующим звеном между препаратами второго и третьего поколений. Акривастин является активным метаболитом трипролидина - антигистаминного препарата первого поколения. Акривастин имеет короткий период полужизни, в силу чего при его использовании необходим более частый прием. Препарат практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Основным его побочным эффектом является влияние на проводимость в сердечной мышце, что может послужить причиной возникновения аритмии. Сонливость и снижение быстроты реакции при применении акривастина возникают редко, но эти побочные реакции все же следует учитывать лицам, управляющим транспортными средствами.

Антигистаминные средства третьего поколения

Препараты третьего поколения антигистаминных средств, в основном, являются активными метаболитами препаратов первого или второго поколений.

Представителями этой генерации являются цетиризин - продукт биотрансформации гидроксизина (препарат первого поколения) и фексофенадин - активный метаболит терфенадина (препарат второго поколения). Оба они обладают высокой антигистаминовой активностью, практически не проникают через гематоэнцефалический барьер и обладают сходным профилем побочных эффектов.

В качестве примера рассмотрим результаты доклинических исследований фексофенадина. Они показали, что фексофенадин является селективным антагонистом Н1-гистаминовых рецепторов и в отличие от препаратов первых генераций не оказывает влияния на дофаминергические, холинергические, адренергические и другие рецепторы. В экспериментах in vitro на изолированных полосках трахеи и толстой кишке морских свинок фексофенадин блокировал гистамин-индуцированные реакции более избирательно, чем терфенадин, не оказывая при этом влияния на эффекты, индуцированные ацетилхолином и хлоридом кальция. Он не накапливается в мозговой ткани и не изменяет электрическую активность коры головного мозга у анестезированных кроликов. Широта терапевтического действия фексофенадина очень велика. У грызунов его LD50 практически не определяется, а в экспериментах по изучению влияния фексофенадина на аппетит и массу тела перорально вводились дозы, превышающие 2000 мг/кг (приблизительно в 1000 раз больше терапевтических). В опытах in vivо и in vitro было продемонстрировано, что фексофенадин не обладает эмбриотоксичностью, тератогенностью, мутагенностью и не влияет на репродуктивную функцию.

Клинические исследования подтвердили результаты доклинических экспериментов. У здоровых испытуемых прием 800 мг фексофендина однократно или 690 мг дважды в день в течение месяца не вызывал каких-либо клинически значимых побочных реакций. Таким образом, в дозах, в 11.5 раз выше рекомендуемой для лечения сезонного аллергического ринита (120 мг) и более чем в 7 раз превышающей используемую при терапии хронической крапивницы (180 мг), фексофенадин по частоте вызываемых побочных явлений не имел достоверных различий с плацебо.

В перекрестном рандомизированном сравнительном исследовании (воздействие на индуцированные гистамином кожные волдыри и эритему) фексофенадин по эффективности не уступал ларотадину, но превосходил его по скорости начала действия.

Фексофенадин, являясь конечным продуктом метаболизма терфенадина, выводится из организма практически в неизмененном виде: 80 % с фекалиями, 12 % с мочой и только около 5 % принятой дозы подвергается деградации. Время полувыведения фексофенадина из организма составляет около 14 часов, что позволяет назначать препарат один раз в день. В отличие от терфенадина, фексофенадин не влияет на сердечную проводимость и не изменяет биотрансформацию других ксенобиотиков (макролидов, кетоконазола и др.), окисляющихся системой цитохрома Р450. Фармакокинетика фексофенадина не изменяется у лиц с нарушениями функции печени или почек. Это обстоятельство позволяет не менять режим использования препарата у пациентов, страдающих соответствующими заболеваниями.

При применении препарата у детей не было выявлено каких-либо различий по сравнению с использованием его у взрослых. Несмотря на то, что педиатрические дозы в пересчете на 1 кг массы тела были выше, чем у взрослых, каких-либо серьезных побочных эффектов не наблюдалось, не было отмечено изменений на ЭКГ и отклонений при определении стандартных клинических и биохимических показателей.

Число исследований и публикаций по клинической эффективности и безопасности фексофенадина и цетиризина при различных аллергических заболеваниях постоянно растет. В плацебо-контролируемых исследованиях, включавших более 2000 пациентов, было показано, что при использовании фексофенадина (от 20 до 240 мг дважды в день) и цетиризина (10 мг) побочные эффекты возникали с той же частотой, что и в группах, получавших плацебо. При этом спектр и тяжесть нежелательных побочных эффектов при применении фексофенадина, цетиризина и плацебо были практически одинаковы. Количество пациентов, выбывших из исследований из-за побочных эффектов, составило при этом 2,3 %, 1 % и 2 % соответственно. В отдельном исследовании побочные эффекты, выявленные во время проведения исследований (оценивавшиеся исследователями как возможные, вероятные и определенные), возникали у пациентов с сезонным аллергическим ринитом, получавших фексофенадин в дозах 120 мг и 180 мг, цетиризин и плацебо в 23 %, 23 %, 25 % и 25 % случаях соответственно. Результаты этого исследования представлены на рис 1. Из него следует, что цетиризин несколько чаще, чем плацебо и фексофенадин вызывал сонливость.

В 49 исследовательских центрах были проведены 2-недельные плацебо-контролируемые исследования по эффективности и безопасности применения фексофенадина в дозах 120 или 180 мг и цетиризина в дозе 10 мг один раз в день у пациентов с сезонным аллергическим ринитом. Эффективность препаратов оценивалась по влиянию на 5 симптомов: чихание; ринорею; зуд носа, неба или глотки; зуд, слезотечение или покраснение глаз; отек слизистой носа. Каждый симптом имел 5-бальную шкалу оценки: 0 - отсутствие симптома, 1 - легкая степень, 2 - средняя степень, 3 - тяжелая и 4 - очень тяжелая степень выраженности.

Для каждой группы испытуемых были рассчитаны: средняя общая сумма баллов (суммарный индекс), а также средний балл по каждому из симптомов. Суммарный индекс тяжести симптомов составлял для групп, получавших плацебо и цетиризин, - по 7,3 ± 0.1, фексофенадин 120 мг - 7,2 ± 0.1 и фексофенадин 180 мг - 7,4 ± 0.1 соответственно. Оценка проводилась по уменьшению симптоматики от базового уровня с помощью ковариационного анализа. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, длительности заболевания и выраженности симптоматики.

В результате проведенного лечения суммарный индекс в группе плацебо снизился на 24 %. В группах пациентов, получавших антигистаминные препараты, этот показатель уменьшался на 39-40 %. На рис. 2 и 3 представлены динамические изменения суммарного индекса в ходе лечения.

Таким образом, продемонстрирована действенность (с побочными эффектами на уровне плацебо) фексофенадина и цетиризина при лечении сезонного аллергического ринита. Частота возникновения и спектр побочных реакций при использовании фексофенадина и цетиризина не отличались существенно от группы плацебо. Вместе с тем, такие типичные для гистаминолитиков нежелательные явления, как сонливость, утомляемость и тошнота, при применении цетиризина возникали несколько чаще.

Отсутствие клинически значимого влияния фексофенадина на функцию головного мозга, сердечно-сосудистую систему, печень и почки позволяет считать его одним из лучших антигистаминных препаратов. В целом высокой степенью безопасности отличается и цетиризин.

Приведенные в обзоре данные убедительно доказывают высокую безопасность антигистаминных препаратов третьего поколения, которая в сочетании с достаточно высокой противоаллергической эффективностью, является их главным преимуществом перед представителями первых поколений антигистаминных средств.