Нестабильная стенокардия — период в течении ИБС, характеризующийся повышенным риском возникновения инфаркта миокарда и связанных с ним осложнений. Этот термин в начале 70-х гг. прошлого столетия пришел на смену терминам прединфарктное состояние и промежуточные формы ИБС.

В настоящее время он объединяет такие клинические состояния, как стенокардия покоя в течение 1 недели после появления; впервые возникшая стенокардия III или IV функционального класса по Канадской классификации, увеличение класса стенокардии до III или IV функционального класса; вариантная стенокардия; мелкоочаговый инфаркт миокарда; постинфарктная стенокардия (> 24 часов) [Braunwald и соавт., 1994].

Сегодня стало ясным, что термин нестабильная стенокардия носит не формально собирательный характер по критерию, но имеет в своей основе морфологический субстрат. Таковым является разрыв атеросклеротической бляшки и следующий за ним каскад патофизиологических процессов, критически снижающих коронарный кровоток. Флотирующий край бляшки создает условия для ускоренного тромбообразования, что, в итоге, приводит к тромботической окклюзии сосуда. Эти данные были получены при аутопсиях, а в последующем — при атероэктомиях и ангиоскопических исследованиях коронарных сосудов [Falk, 1992, Haft и соавт., 1995, Sherman и соавт., 1986].

Важным патогенетическим механизмом являются также спазмы эпикардиальных артерий (преимущественно в местах атеросклеротических поражений) и микрососудов. Когда коронарный спазм развивается в пораженных сосудах, он способен инициировать повреждение бляшки. Спастические реакции связаны с дисфункцией эндотелия — клеточного монослоя, являющегося главным регулятором тонуса подлежащей гладкой мускулатуры [Sellke и соавт., 1990, Zeiher и соавт., 1991].

Нередко дестабилизация течения ИБС наступает из-за развития механической обструкции вследствие ускоренного атерогенеза [Ambrose и соавт., 1988]. К дестабилизации предрасположены более «молодые» бляшки с большим липидным ядром [Richardson и соавт., 1989]. Исходно они могут занимать небольшую часть просвета сосуда и клинически до момента дестабилизации ничем не проявляются. Дестабилизацию может также вызывать острая воспалительная реакция [Moreno и соавт., 1996]. Так называемые белки острой фазы (фибриноген, СРБ, сывороточный амилоид и др.) являются предикторами неблагоприятных исходов заболевания [Morrow и соавт., 1998, 2000]. Существуют доказательства того, что такие инфекционные агенты, как Chlamidia pneumoniae, вирулентные штаммы Helicobacter pylori, вирус простого герпеса и цитомегаловирус, вызывая увеличение локального синтеза цитокинов, могут нарушать метаболизм липидов в бляшке, стимулировать тромбообразование и активировать тромбоциты.

Чрезмерная нагрузка пациента также может вызывать дестабилизацию бляшки.

Выбор тактики лечения зависит от риска осложнений, т. е. от предположительного прогноза, на который при нестабильной стенокардии влияют:

• факторы, определяющие общее состояние больного на момент дестабилизации ИБС;
• объем ишемизированного миокарда;
• наличие повреждения кардиомиоцитов.

Врачу важно оценить ближайший прогноз в отношении развития инфаркта миокарда и летального исхода: чем ближайший прогноз хуже, тем агрессивнее должна быть терапия [Jacobs и соавт., 1999].

Так, группой экспертов, возглавляемой E. Braunwald, в 1994 г. было выделено 3 класса больных с нестабильной стенокардией по степени ближайшего риска смерти и инфаркта миокарда и соответственно 3 различных подхода к лечению таких пациентов.

Для больных с низким риском осложнений не обязательна госпитализация в стационар. Их наблюдают амбулаторно в течение 3 суток, повторно регистрируя ЭКГ. Лечение таких больных должно включать дезагреганты, бета-адреноблокаторы и, при необходимости, пролонгированные нитраты.

Больным с промежуточным и высоким риском осложнений показана немедленная госпитализация и проведение интенсивной терапии в условиях мониторного наблюдения. Активное лечение пациента с нестабильной стенокардией начинают немедленно после его первого контакта с врачом.

На первом месте стоит антитромботическое лечение. Многочисленные попытки использования при нестабильной терапии тромболитической терапии оказались несостоятельными из-за повышения риска неблагоприятных исходов. В отличие от тромболитиков антитромбоцитарные препараты при нестабильной стенокардии хорошо себя зарекомендовали. Среди них наиболее широко применяется аспирин, который блокирует тромбоксансинтетазу, снижая степень агрегации тромбоцитов. Эффект аспирина наблюдается уже через 15–30 мин после приема внутрь. Аспирин в дозе 160–300 мг/сут. при отсутствии противопоказаний назначается всем больным с нестабильной стенокардией сразу же при поступлении. Противопоказаниями к применению этого препарата являются непереносимость (в т .ч. «аспириновая» бронхиальная астма), тяжелая, не поддающаяся коррекции артериальная гипертония, язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки в стадии обострения, активное кровотечение, геморрагические диатезы.

При невозможности использования аспирина назначают лекарства из группы тиенопиридинов — тиклопидин (Тиклид) 500 мг/сут. (на 2 приема) или клопидогрель (Плавикс) 75 мг/сут. на 1 прием. Недостатком тиенопиридинов является относительно медленное антитромбоцитарное действие — максимальный эффект наблюдается через несколько дней после начала применения. Одним из осложнений (достаточно редким) терапии тиенопиридинами является нейтропения и тромбоцитопения (иногда тяжелая). Поэтому их использование требует проведения контроля содержания нейтрофилов и тромбоцитов в крови каждые 2 недели, в течение первых 3 месяцев лечения. Клопидогрель реже, чем тиклопидин, вызывает побочные явления.

Высокая эффективность клопидогреля с точки зрения предупреждения инфаркта миокарда и других тяжелых атеротромботических осложнений была продемонстрирована в крупномасштабном исследовании CAPRIE, в которое были включены свыше 19 тыс. пациентов (1996). Относительный риск развития инфаркта в группе клопидогреля был на 19,2 % ниже, чем в группе аспирина. Ретроспективный анализ данных CAPRIE показал, что назначение клопидогреля особенно предпочтительно для пациентов с высоким риском сосудистых нарушений или предрасположенных к желудочно-кишечным кровотечениям. В только что законченном исследовании PCI-CURE (Mehta и соавт, 2001) риск сердечно-сосудистой смерти или инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией, подвергнутых чрезкожным коронарным вмешательствам, был при лечении клопидогрелем и аспирином на 31 % ниже, чем при применении аспирина и плацебо.

Ещё не так давно кардиологи возлагали большие надежды на так называемые фибаны — блокаторы IIb-IIIa-гликопротеиновых рецепторов, обладающие выраженными антиагрегантными свойствами. Однако крупномасштабные исследования препаратов этого класа продемонстрировали увеличение числа конечных точек (тяжелых сосудистых исходов) в группах больных, получавших фибаны. Благоприятный эффект оказывают только внутривенные препараты, такие как абциксимаб (РеоПро), и только в том случае, когда планируется проведение чрезкожной баллонной ангиопластики коронарной артерии.

Гепарин — одно из ключевых лекарственных средств при лечении больных с нестабильной стенокардией, особенно с высоким риском осложнений.

Коммерческие препараты нефракционированного гепарина представляют собой смесь глюкозоаминогликанов с молекулярной массой от 3000 до 30000 Да. Обычно после болюсного введения 5000 МЕ проводится его внутривенная инфузия со скоростью примерно 1000 МЕ/ч в течение 3–6 суток. На практике доза титруется под контролем АЧТВ.

При прекращении введения гепарина может развиться синдром отмены, проявляющийся возобновлением приступов стенокардии, развитием инфаркта миокарда или гибелью больного в ближайшие сутки после прекращения лечения. Поэтому дозу гепарина снижают постепенно, и аспирин добавляют, как минимум, за 12 часов до прекращения гепаринотерапии.

Самыми значимыми осложнениями терапии нефракционированным гепарином являются кровотечения и тромбоцитопения. Частота различных геморрагических осложнений при гепаринотерапии составляет от 1 % до 5 %. При соблюдении правил применения гепарина количество кровотечений, требующих переливания эритроцитарной массы, весьма невелико.

Описано 2 вида тромбоцитопении, индуцированной гепарином (ТИГ). ТИГ I типа — небольшое снижение числа тромбоцитов (до 100 Ђ 109), предположительно вызываемое их активацией и не проявляющееся клинически.

В основе ТИГ II типа лежат иммунные нарушения (образование комлекса IgG-гепарин), и эта разновидность тромбоцитопении характеризуется широким спектром клинических проявлений — от практически бессимптомных до опасных для жизни. В крови больных с ТИГ II типа обнаруживаются специфические антитела, число тромбоцитов снижается на 50 % и более. Могут развиваться сопутствующие тромбоэмболические осложнения.

В настоящее время происходит вытеснение нефракционированного гепарина низкомолекулярными гепаринами (НМГ). Серия многоцентровых исследований показала, что при нестабильной стенокардии НМГ по эффективности не уступают нефракционированному гепарину.

НМГ получаются из нефракционированного гепарина путем химической или энзиматической деполимеризации и отличаются друг от друга методами получения и молекулярной массой (таблица).

Применяемые в России НМГ используются в следующих дозировках: дальтепарин (Фрагмин) — 120 МЕ/кг подкожно каждые 12 часов, максимально — 10000 МЕ дважды в сутки; эноксапарин (Клексан) — 1 мг/кг подкожно каждые 12 часов, первой дозе может предшествовать внутривенный болюс 30 мг.

По сравнению с нефракционированным гепарином НМГ имеют следующие преимущества:

• лучшая биодоступность из-за меньшего взаимодействия с белками плазмы;
• больший период полужизни, так как НМГ не связываются с эндотелиальными клетками и макрофагами и выводятся, в основном, почками;
• меньшая аффинность к фактору Виллебранда, что способствует уменьшению его влияния на тромбоциты;
• меньшее число побочных явлений — остеопороза и тромбоцитопении;
• возможность использования у больных с ТИГ в анамнезе;
• при применении НМГ не требуется строгий контроль за антикоагулянтной активностью.

Главное преимущество НМГ перед нефракционированным гепарином при лечении нестабильной стенокардии состоит в том, что их существенно проще вводить и с их помощью легче достигнуть требуемого эффекта.

Антиангинальная терапия нестабильной стенокардии, в первую очередь, включает бета-адреноблокаторы и нитраты.

Бета-адреноблокаторы конкурентно блокируют связывание катехоламинов с бета-1-адренорецепторами клеточных мембран, которые преимущественно локализуются в миокарде. Вызываемое ими снижение сократимости и частоты сердечных сокращений ведет к уменьшению потребления кислорода миокардом.

В настоящее время при лечении всех клинических вариантов нестабильной стенокардии бета-адреноблокаторы рассматриваются как базисные препараты, т. е. при отсутствии противопоказаний они назначаются во всех случаях. Применение бета-адреноблокаторов достоверно снижает риск развития крупноочагового инфаркта миокарда и коронарной смерти, улучшая, таким образом, прогноз.

Наиболее часто для лечения нестабильной стенокардии используются метопролол, пропранолол и атенолол. Однако нет основания для отказа от применения и других бета-адреноблокаторов, за исключением обладающих внутренней симпатикомиметической активностью (окспренолон, талинолол, пиндолол). Для быстрого достижения эффекта рекомендуется начинать лечение с внутривенного введения препаратов.

Противопоказаниями к внутривенному введению бета-адреноблокаторов являются удлинение интервала PQ (более 0,24 сек), брадикардия (ЧСС менее 60 в 1 мин), артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт. ст.), признаки застойной сердечной недостаточности и выраженное обструктивное заболевание легких.

Метопролол вначале вводят в виде внутривенного болюса дробно (1-2-5 мг с интервалами в 5 минут), а затем, через 1–2 часа назначают внутрь по 25–50 мг каждые 6 часов. При необходимости доза болюса метопролола может быть уменьшена до 1–2 мг. Наиболее доступный в России пропранолол также вводится вначале внутривенно в дозе 0,5–1 мг, а затем применяется внутрь по 40–80 мг каждые 6–8 часов. Аналогичным образом назначается и атенолол: после двукратного (с 5-минутным интервалом) введения 5 мг внутривенно через 1–2 часа дается внутрь 50–100 мг препарата, затем эта доза принимается ежедневно. ЧСС, к достижению которой при лечении бета-адреноблокаторами следует стремиться, составляет от 50 до 60 в 1 минуту.

Нитраты (нитроглицерин, динитрат и мононитрат изосорбида), обладающие прямым действием на гладкую мускулатуру артериальных и венозных сосудов, являются преимущественно венозными вазодилататорами. Депонирование крови в венозном русле приводит к уменьшению венозного возврата крови и снижает напряжение миокарда, увеличивая, таким образом, диастолический ток крови по миокарду. При нестабильной стенокардии нитраты обладают значимым антиангинальным действием, однако нет доказательств того, что они улучшают ближайший прогноз в отношении развития инфаркта миокарда и смерти.

При недостаточной эффективности сублингвального приема нитроглицерина его вводят внутривенно под контролем АД. Начальная доза составляет 5–10 мг/мин с последующим увеличением до 75–100 мкг/мин до исчезновения симптомов или появления побочного действия. Перевод на пероральный прием пролонгированных нитратов осуществляется через сутки после последнего болевого приступа.

При назначении нитратов может быстро развиваться толерантность, поэтому при их длительном внутривенном введении приходится ступенчато увеличивать дозировку. При приеме нитратов внутрь целесообразно применять их таким образом, чтобы в течение суток имелся 8-12-часовой интервал без этих лекарств.

Двумя основными побочными эффектами нитратов являются головная боль (обычно проходит после назначения анальгетиков и лишь редко требует отмены препарата) и артериальная гипотензия (следует избегать снижения систолического АД более чем на 30 мм рт. ст.).

Антагонисты кальция, используемые в качестве антиангинальных средств, при нестабильной стенокардии имеют ограниченное применение. Они блокируют трансмембранный ток кальция через так называемые медленные кальциевые каналы, что угнетает сократимость миокарда и вызывает уменьшение тонуса гладкой мускулатуры сосудов. Главные побочные эффекты представителей этого класса лекарственных средств связаны с гипотензией, обострением сердечной недостаточности, брадикардией и атрио-вентрикулярной блокадой.

Антагонисты кальция не улучшают прогноз при нестабильной стенокардии, а применение нифедипина может увеличивать риск возникновения инфаркта миокарда. В настоящее время использование антагонистов кальция при нестабильной стенокардии ограничивается следующими клиническими ситуациями.

Препараты и группы дигидропиридинов (нитрендипин, амлодипин, нимодипин) применяют при наличии артериальной гипертонии, недостаточной антиангинальной эффективности нитратов и бета-адреноблокаторов и в случае вазоспастической стенокардии. Дилтиазем и верапамил рекомендуется назначать при наличии противопоказаний к бета-адреноблокаторам.

При лечении нестабильной стенокардии в качестве антиангинальных средств успешно применяются и наркотические анальгетики. Среди них наиболее часто используется морфин (1–5 мг), введение которого можно многократно повторять в случае отсутствия гипотензии, дыхательных расстройств и спутанности сознания. При передозировке, которая проявляется нарушениями со стороны дыхания, целесообразно назначение специфического антидота налоксона (0,4–2 мг внутривенно). При гипотензии, вызванной морфином, обычно бывает достаточным введение 200–400 мл хлорида натрия. При сочетании гипотонии с брадикардией используется атропин.

Лечение больного с нестабильной стенокардией после выписки из стационара состоит в длительном назначении бета-адреноблокаторов и аспирина (75–325 мг/сут.) или клопидогреля (75 мг/сут.). Одновременно необходимо проводить коррекцию факторов риска атеросклероза (лечение сахарного диабета, артериальной гипертонии, ожирения; отказ от курения).

В последнее время появились данные, позволяющие говорить о возможности предотвращения развития нестабильной стенокардии с помощью гиполипидемических средств. Предполагается, что эти препараты способны стабилизировать атеросклеротическую бляшку, уменьшая её липидное ядро. Наиболее доказанным в этом плане считается действие ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как правастатин, симвастатин и аторвастатин [Schwartz и соавт., 1998].