Введение

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из важнейших факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС), поэтому эти заболевания сопутствуют друг другу. Сочетание АГ и ИБС в ее различных формах (стенокардия, инфаркт миокарда, аритмия, безболевая ишемия миокарда) сопровождается наиболее высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и смертности [1]. Хронические формы ИБС клинически могут проявляться болевыми и малосимптомными безболевыми приступами ишемии миокарда, при которых даже тяжелое поражение коронарных артерий может протекать незаметно. В пожилом возрасте особенно распространены нетипичные формы течения ИБС и безболевая ишемия миокарда (БИМ) [8]. Стенокардия как синдром имеет место у 20–25 % пожилых больных ИБС, в то время как стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, по данным аутопсии, выявляется у них в 50–70 % случаев. Это означает, что подавляющее большинство пациентов страдают БИМ [2]. Иногда ультразвуковым и ангиографическим проявлениям атеросклероза может предшествовать дисфункция эндотелия, которая способствует “немой” ишемии миокарда. Полагают, что умеренная степень выраженности ишемии, недостаточная для стимуляции болевых рецепторов, и пониженная чувствительность рецепторных структур к болевым стимулам (например, при диабетической полинейропатии, ожирении) могут стать причинами БИМ [3], признаки которой регистрируются раньше, чем появляется стенокардия или ее эквиваленты, а также объективные проявления неадекватности миокардиального кровоснабжения. Ранее частота БИМ у предположительно здоровых мужчин среднего возраста составляла от 0,5 до 1,9 %, но в настоящее время имеет тенденцию к увеличению до 3,1–7,3 %. Преходящая (транзиторная) ишемия миокарда в большинстве случаев протекает бессимптомно, но иногда первым (и последним) ее клиническим проявлением становится внезапная смерть [4].

Для диагностики ишемии миокарда могут быть использованы различные методики: регистрация ЭКГ в покое, холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ, различные нагрузочные тесты (тредмил-тест, велоэргометрия), фармакологические пробы, стресс-ЭхоКГ, радиоизотопные методы. Выбор метода выявления ишемии миокарда должен определяться индивидуально исходя прежде всего из клинической картины и конкретных задач лечения [4]. Однако ряд факторов, прежде всего высокая стоимость диагностической аппаратуры, ограничивают ее широкое использование, что делает ЭКГ-методы распознавания БИМ основными в клинической практике. ЭКГ в покое бывает нормальной у половины больных со стабильной стенокардией. При интерпретации данных ЭКГ покоя у пациентов с ИБС и АГ можно встретиться с неспецифическими изменениями конечной части желудочкового комплекса (сегмент ST и зубец T). Причинами ложноположительных результатов могут быть гипертрофия левого желудочка, электролитные нарушения, нарушения ритма сердца и проводимости, прием антиаритмических препаратов, синдром ранней реполяризации желудочков и др. Для диагностики преходящей (транзиторной) ишемии миокарда диагностической ценности данный метод не имеет и используется как скрининговый для оценки общего риска у пациентов с АГ и ИБС.

Холтеровское мониторирование ЭКГ – один из наиболее часто используемых методов диагностики БИМ, позволяющий проследить в условиях повседневной активности частоту и длительность преходящих (транзиторных) эпизодов ишемии миокарда. По данным литературы, частота обнаружения периодов БИМ во время ХМ у больных АГ с интактными коронарными артериями колеблется в достаточно широких пределах (от 23–27 до 68–75 %), что связывают с наличием или отсутствием у пациентов стенокардии напряжения, их возрастом и исходным уровнем артериального давления (АД).

Критериями ишемии миокарда при ХМ по правилу 1 x 1 x 1 являются [5]:

• изменение сегмента ST ишемического типа в виде горизонтальной или косонисходящей депрессии ST на 1 мм и более;
• длительность депрессии сегмента ST не менее минуты;
• время между отдельными эпизодами не менее минуты.

Хотя ХМ часто дает ложноположительные результаты, данный метод используется в качестве скринингового у пациентов с большим количеством факторов риска при АГ, наследственной предрасположенности к ИБС, а также для оценки индивидуального прогноза у больного АГ [5]. В настоящее время применяется методика параллельного суточного мониторирования АД и ЭКГ, позволяющая определить суточный профиль АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС), выявить отклонения сегмента ST, оценить взаимосвязь эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда с уровнем АД, что особенно важно у больных с сочетанием АГ с ИБС, у которых не только повышение АД, но и чрезмерная гипотония могут быть потенциально опасны в плане развития гипоперфузионных осложнений со стороны миокарда [8].

Исходя из основных патофизиологических механизмов, индуцирующих появление БИМ при АГ, потенциальный положительный эффект следует ожидать от фармакологических препаратов, обеспечивающих наряду с нормализацией АД прямое или опосредованное увеличение коронарного кровотока за счет артериальной вазодилатации и повышения коронарного резерва, регрессии гипертрофированного миокарда левого желудочка, улучшения диастолической функции миокарда [6].

В прошлые годы большое значение уделялось ступенчатому подходу к лечению АГ, при котором терапию начинали с применения минимальных доз одного препарата. При недостаточном эффекте или плохой переносимости терапии после увеличения дозы первого препарата переходили к использованию лекарственных средств других фармакологических классов. Часто такой подход не обеспечивал желаемых результатов и сопровождался развитием большого числа нежелательных побочных эффектов, в результате чего больные прекращали лечение. Показано, что увеличение дозы антигипертензивного препарата выше традиционной терапевтической не обеспечивает дополнительного гипотензивного эффекта, но способствует появлению побочных эффектов, нередко дозозависимых. Кроме того, АГ представляет собой заболевание, возникающее в результате взаимодействия нескольких патогенетических механизмов, поэтому очень часто достигнуть целевого уровня АД при помощи монотерапии не удается. Считается, что монотерапия эффективна не более чем у 50 % больных мягкой и умеренной АГ, а при тяжелой гипертензии, сочетающейся с поражением органов-мишеней, развитием ассоциированных клинических состояний и во многих случаях требующей достижения более низкого целевого уровня АД, рассчитывать на успех монотерапии вообще не представляется возможным. Поэтому в настоящее время в международных и национальных рекомендациях по лечению АГ наблюдается возврат к комбинированной антигипертензивной терапии.

С позиций клинической фармакологии рациональная комбинация лекарственных средств основывается на фармакодинамическом и фармакокинетическом взаимодействии, в результате чего достигается повышение клинической эффективности и переносимости терапии.

Рациональная комбинация антигипертензивных лекарственных средств имеет ряд преимуществ и обоснований:

1. Такая комбинация должна предполагать не механическое сложение эффективности ее компонентов, а потенцирование их действия.
2. Различные классы антигипертензивных препаратов действуют на различные звенья патогенеза АГ, дополняя тем самым эффект друг друга.
3. Такая комбинация обеспечивает компенсацию контррегуляторных механизмов, которые запускаются на начальном этапе назначения монотерапии.
4. Применение наиболее рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов характеризуется не только повышением гипотензивной эффективности, но и более выраженным органопротективным действием.
5. Уменьшение числа побочных явлений в связи с тем, что одно из лекарств в комбинации нивелирует нежелательные эффекты другого.
6. Улучшение переносимости лечения.

При сочетании АГ и ИБС применение комбинированной терапии имеет дополнительное обоснование: гипотензивный эффект должен сочетаться с антиишемическим и антиангинальным действием, а в ряде случаев и с антиаритмическим эффектом. У больных АГ и ИБС особенно важно постепенное снижение АД без компенсаторной симпатической активации и рефлекторной тахикардии. Выживаемость больных АГ и ИБС зависит не только от уровня АД, но и ЧСС, поэтому у этих категорий больных очень важен адекватный контроль ЧСС на фоне гипотензивного эффекта [7]. При необходимости назначения препаратов вазодилатирующего действия, приводящих к развитию тахикардии, обязательно присоединение бета-адреноблокаторов.

В последние годы широкое распространение при лечении АГ получили фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов. Их применение позволяет добиваться достижения целевого уровня АД у подавляющего большинства (более 80 %) больных благодаря не только повышению эффективности, но и комплаентности терапии. Кроме того, стоимость таких препаратов ниже, чем каждого входящего в их состав компонента в отдельности.

Новым подходом к созданию комбинированных антигипертензивных средств стала разработка препаратов, не содержащих диуретика. Наибольшее значение для лечения пациентов с сочетанием АГ и ИБС имеют фиксированные комбинации на основе антагонистов кальция.

В настоящее время антагонисты кальция, в первую очередь производные дигидропиридина, являются наиболее распространенными и эффективными препаратами для лечения АГ, в т. ч. в сочетании с ИБС. Среди них амлодипин – антагонист кальция III поколения – характеризуется доказанной отдаленной эффективностью и безопасностью, так как не изменяет уровень норадреналина в плазме крови, не вызывает серьезного рефлекторного увеличения ЧСС; его гипотензивное действие развивается постепенно и является дозозависимым; к действию препарата не развивается привыкания при длительном применении. Частота развития нежелательных лекарственных реакций при использовании амлодипина ниже, чем при применении адекватных доз антагонистов кальция I–II поколения.

Фиксированные комбинации на основе антагонистов кальция могут содержать бета-адреноблокаторы или ингибиторы АПФ.

Показано, что бета-адреноблокаторы уменьшают стимулирующее влияние симпатической иннервации и катехоламинов на миокард, оказывают отрицательное инотропное и хронотропное действие, снижая тем самым сердечный выброс, потребность миокарда в кислороде и АД. Гемодинамические эффекты бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция дигидропиридинового ряда хорошо дополняют друг друга. Бета-адреноблокаторы способны нивелировать активацию симпато-адреналовой системы и развитие тахикардии, которые могут возникать в начале лечения антагонистами кальция.

В России зарегистрирован и нашел широкое применение фиксированный комбинированный препарат Логимакс (фелодипин 5 мг + метопролол 50 мг). Компанией “Ипка Лабораториз ЛТД” (Индия) создан новый фиксированный препарат Теночек (амлодипин 5 мг + атенолол 50 мг). Входящие в состав Теночека амлодипин и атенолол удачно сочетаются по фармакокинетическим характеристикам: оба имеют большой период полувыведения, что позволяет обеспечивать контроль АД при однократном применении в сутки, имеют разные пути элиминации.

Целью настоящего исследования являлось сравнительное изучение эффективности и безопасности применения препаратов Теночек и Логимакс у больных АГ в сочетании с ИБС.

Материалы и методы

В открытое исследование были включены 35 больных мягкой и умеренной АГ (диастолическое АД (ДАД) і 95 и 85 мм рт. ст. соответственно по данным суточного мониторирования) с сочетанием ИБС в возрасте от 37 до 60 лет (средний возраст 54,9 ± 5,4 года).

Характеристика больных по полу, возрасту, давности АГ и ИБС представлена в табл. 1.

Согласно критериям исключения не допускалось наличие у больных вторичной или злокачественной АГ и сопутствующих заболеваний, таких как нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда давностью менее 2 месяцев, сердечная недостаточность, острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака давностью менее 2 месяцев, нарушения сердечного ритма и проведения, ХОБЛ, декомпенсированный сахарный диабет, гипотиреоз или гипертиреоз, выраженное нарушение функции почек и печени, анемия. В исследование также не включались беременные женщины и женщины детородного возраста, не соблюдающие надежных мер контрацепции. Дизайн исследования представлен в табл. 2.

Пациенты были рандомизированы в 2 группы: 1 группу составили 20 человек, которым назначался препарат Теночек, 2 (контрольную) группу – 15 человек, которым назначался препарат Логимакс.

После рандомизации исследуемые препараты назначались в начальной дозе 1 таблетка однократно в сутки в утреннее время. Визиты проводились через 2, 4, 8 и 12 недель лечения; продолжительность исследования составляла 12 недель. Регистрация АД проводилась по методу Короткова по средней величине 3 последовательных измерений. При недостаточном гипотензивном эффекте через 10–14 дней проводилось увеличение дозы препаратов до 2 таблеток в сутки.

Больным проводилось амбулаторное суточное мониторирование АД (СМАД) до начала лечения, после 7-дневного отмывочного периода и в конце лечения (через 12 недель).

Для оценки антиангинальной эффективности определяли частоту приступов стенокардии напряжения и проводили маршевую пробу (6-минутная ходьба) в начале и конце лечения. В группе Теночека всем 20 пациентам параллельно СМАД осуществляли ХМ до начала лечения и в конце исследования. По результатам ХМ оценивались характер, длительность, частота изменений сегмента ST и зубца T, а также изучалась взаимосвязь болевой и безболевой ишемии миокарда с уровнем АД для определения потенциальной опасности чрезмерной гипотонии, которая может стать причиной гипоперфузии миокарда.

Критерии оценки гипотензивного и антиишемического эффекта:

• достижение целевого уровня АД (Ј 140/90 мм рт. ст.) – полный эффект;
• снижение ДАД (DДАД) не менее чем на 10 мм рт. ст. – частичный эффект;
• уменьшение числа приступов стенокардии;
• увеличение толерантности к нагрузке;
• снижение продолжительности, глубины и кратности депрессии ST.

Больным проводились лабораторные исследования крови и мочи, ЭКГ для контроля за переносимостью и безопасностью лечения. Переносимость оценивалась на основании жалоб больных, по регистрации побочных эффектов и отклонений в лабораторных и инструментальных исследованиях. При отсутствии побочных эффектов переносимость расценивалась как “хорошая”; при незначительно выраженных побочных явлениях, не требующих коррекции дозы и отмены препарата, как “удовлетворительная” при побочных эффектах, требующих отмены препарата, как “неудовлетворительная”.

Для статистической обработки результатов использовался статистический пакет SPSS 9.0.

Результаты исследования

Динамика офисных АД и ЧСС в ходе исследования представлена в табл. 3.

Гипотензивное действие Теночека развивалось постепенно: через 2 недели САД и ДАД снижались на 14 и 12 %, через 4 недели – на 23 и 19 % соответственно. У больных контрольной группы, получавших Логимакс, степень снижения САД и ДАД через 2 недели составляла 9 и 10 %, через 4 недели – 12 и 14 % соответственно (р > 0,05). В последующем антигипертензивный эффект препаратов нарастал, и максимальное снижение АД наблюдалось через 8–12 недель, но различия между препаратам сохранялись: в группе Теночека отмечалось более заметное снижение САД и ДАД, чем в группе Логимакса (табл. 3). Однако достоверных различий в гипотензивном эффекте исследованных препаратов не наблюдалось (р > 0,05).

ЧСС в группе Теночека к концу лечения снижалась в большей степени, чем в группе Логимакса.

Через 12 недель лечения целевой уровень АД (Ј 140/90 мм рт. ст.) при офисном измерении был достигнут у 60 % больных в группе Теночека и у 80 % в группе Логимакса. При этом прием 1 таблетки в сутки оказался достаточным для достижения целевого уровня АД у 60 и 80 % пациентов из указанных групп (2 таблетки – 40 и 20 % соответственно). Среди пациентов, не достигших целевого АД, среднее ДАД в положении сидя при офисном измерении снизилось на 10 мм рт. ст. более у 40 % больных в группе Теночека и у 20 % – в группе Логимакса. Таким образом, значимый гипотензивный эффект (полный или частичный) отмечался у всех 20 больных (100 %), получавших Теночек, и у 14 из 15 (93 %) в контрольной группе. Четырем пациентам из каждой группы за период лечения дозы была удвоена.

Среднесуточный уровень АД Ј 140/90 мм рт. ст., по данным СМАД, был достигнут у 75 % больных в группе Теночека против 80 % в контрольной группе.

По результатам СМАД суточный индекс (СИ) до и после лечения Теночеком достоверно не различался, составляя для САД 6,7 и 5,9 соответственно (что соответствует non-dipper), а для ДАД – 11,5 и 10,7 соответственно (что соответствует dipper). Индекс времени (ИВ) САД и ДАД исходно был значительно повышен (более 80–90 %), но после лечения Теночеком снижался у всех больных. Максимальное снижение ИВ САД наблюдалось в дневное время, а ИВ ДАД практически нормализовался (менее 25 %) как в дневное, так и в ночное время (табл. 4).

На фоне лечения препаратами Теночек и Логимакс отмечался клинически значимый и сопоставимый антиангинальный эффект. Частота приступов стенокардии напряжения существенно снизилась в обеих группах больных (табл. 5); при проведении 6-минутного теста с ходьбой отмечалось сопоставимое увеличение пройденного пути (на 11,7 и 5,6 % в группах Теночека и Логимакса соответственно) и уменьшение потребности в нитроглицерине.

Кроме того, Теночек продемонстрировал выраженный антиишемический эффект, подтвержденный данными ХМ (табл. 6). При этом число больных с различными ишемическими изменениями снизилось с 16 (в т. ч. БИМ у 6) до 7 (в т. ч. БИМ у 2).

В группе больных, принимавших препарат Теночек, до и после лечения оценивалось качество жизни с помощью опросника SF-36. При сравнении исходных показателей качества их жизни со здоровыми лицами, а также с больными АГ без ИБС нами выявлено ухудшение по всем шкалам, особенно по шкале ролевого физического функционирования (табл. 7). После лечения Теночеком наблюдалась положительная динамика по всем шкалам, причем в отношении ролевого физического функционирования, жизнеспособности и психического здоровья повышение показателей было достоверным.

Оценка безопасности и переносимости

За весь период наблюдения не было зарегистрировано летальных исходов и случаев госпитализации в стационар по поводу повышения АД.

Для оценки безопасности изучался интервал PQ по данным ЭКГ: динамика его изменений варьировала в пределах нормальных значений (от 0,16 до 0,20 с).

У одного пациента с исходно повышенной толерантностью к глюкозе, принимавшего Логимакс, отмечалось повышение уровня глюкозы до 7,0 ммоль/л. Еще у одной больной в группе Логимакса развилось маточное кровотечение, причиной которого стала миома матки; в результате было отмечено снижение уровня гемоглобина крови до 99 г/л. Этой пациентке была назначена сопутствующая терапия железосодержащими препаратами. Повышения уровней креатинина, ферментов печени, билирубина и холестерина, изменений в клинических анализах крови и мочи, отрицательной динамики результатов ЭКГ у наблюдавшихся нами больных зарегистрировано не было.

Выводы

1. Препарат Теночек обладает стойким антигипертензивным эффектом, проявляющимся практически у 100 % больных.
2. Дополнительно Теночек оказывает выраженные антиангинальный и антиишемический эффекты.
3. Эффективная доза Теночека составляет 1–2 таблетки в сутки.
4. В эффективной дозе Теночек характеризуется хорошей переносимостью.
5. Препарат Теночек может быть рекомендован больным АГ в сочетании с ИБС в качестве начальной антигипертензивной терапии.