Со времен известного мета-анализа Furberg C.D. и соавт. [1] короткодействующие дигидропиридины не применяются для длительной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Если пульс-замедляющие антагонисты кальция чаще используются в качестве альтернативы бета-адреноблокаторам при их непереносимости (около 15 % больных ИБС), то длительнодействующие дигидропиридины, оптимально сочетаясь с бета-адреноблокаторами, при необходимости позволяют существенно повысить эффективность противоишемического лечения [2–3]. В то же время вопросы безопасности и эффективности длительно действующих дигидропиридинов в лечении больных стабильной стенокардией, строго говоря, оставались до последнего времени открытыми. Именно этим проблемам было посвящено исследование ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system).

Характеристика исследования ACTION

Основной целью рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого проспективного исследования ACTION была оценка безопасности и эффективности дигидропиридинового антагониста кальция длительного действия (нифедипин ГИТС 30–60 мг/день) в комплексной терапии больных стабильной стенокардией [5].

В исследование включали больных обоего пола с верифицированным диагнозом ИБС в возрасте 35 лет и старше, имевших, несмотря на проводимое лечение, клинические проявления стенокардии. Критерии включения в исследование:

• стабильное состояние больных в течение последнего месяца;
• удовлетворительная сократительная способность левого желудочка (фракция выброса не менее 40 %);
• неприменение антагонистов кальция в течение 2 предшествовавших недель;
• лечение липидснижающими средствами;
• способность посещать амбулаторную клинику.

• перенесенные в течение последних 3 месяцев инфаркт миокарда;
• нестабильная стенокардия;
• хирургические вмешательства на сердце и сосудах;
• установленная непереносимость дигидропиридиновых антагонистов кальция;
• сердечная недостаточность;
• клапанные поражения сердца;
• хронические легочные заболевания;
• некомпенсированный инсулинзависимый сахарный диабет;
• ортостатическая гипотензия;
• неконтролируемая артериальная гипертензия с уровнем систолического артериального давления (АД) 200 мм рт. ст. и/или диастолического АД 105 мм рт. ст. и выше;
• беременность;
• двукратное повышение уровня креатинина;
• заболевания желудочно-кишечного тракта, способные нарушить процессы всасывания и пассажа исследуемой лекарственной формы антагониста кальция.

Всего в исследовании участвовали 7665 больных ИБС, 3825 из которых были включены в группу нифедипина ГИТС, а 3840 – в группу плацебо. Характеристика двух групп больных при включении в исследование отражена в табл. 1. Около 80 % наблюдавшихся пациентов были мужчины. Средний возраст составлял 63–64 года. Следует отметить, что, несмотря на проводившееся лечение, более 90 % больных имели перед включением в исследование приступы стенокардии; 50–52 % пациентов ранее перенесли инфаркт миокарда, около 45 % – реваскуляризацию. Перед включением в исследование уровень АД в 52 % случаев превышал 140/90 мм рт. ст. 14–15 % больных имели сопутствующий сахарный диабет, 13 % – указания на поражение периферических артерий. Средняя фракция выброса левого желудочка в обеих группах составила 48 %.

Практически все больные (99 %) перед включением в исследование получали антиангинальные средства, в т. ч. 79 % из группы нифедипина ГИТС и 80 % из группы плацебо – бета-адреноблокаторы. Около 40 % больных в обеих группах постоянно использовали нитраты, около 50 % принимали одновременно 2 антиангинальных средства. Аспирин получали 86 % пациентов. Статины получали 63 % больных из группы нифедипина ГИТС и 62 % – из группы плацебо. Ингибиторы АПФ были назначены соответственно в 20 и 21 % случаев. Обе группы больных не различались по основным клиническим характеристикам и проводимому лечению.

Протокол исследования отражен на рис. 1. Лечение нифедипином ГИТС начинали с 30 мг/сут, в течение последующих 6 недель дозу повышали до 60 мг/сут. Средняя длительность наблюдения составила 4,9 ± 1,1 года.

Эффективность лечения оценивали по частоте развития первого из следующих событий: смерти от любой причины, инфаркта миокарда, рефрактерной стенокардии, новых случаев сердечной недостаточности, мозгового инсульта, а также реваскуляризации периферических артерий (комбинированная первичная конечная точка). О безопасности лечения судили по частоте развития смерти от любых причин, либо инфарктов миокарда, либо мозговых инсультов (комбинированный первичный критерий безопасности). В качестве вторичных оценочных критериев было использовано развитие:

• любого сердечно-сосудистого события;
• смерти от любых причин, сердечно-сосудистых событий или проведение вмешательств на сосудах, включая коронарные;
• любого сосудистого события или вмешательства на сосудах.

Некоторые из перечисленных критериев нуждаются в дополнительном комментарии. Под рефрактерной стенокардией понимали возобновление приступов стенокардии покоя на фоне проводимой терапии, стенокардию с потребностью во внутривенном введении нитроглицерина либо в проведении коронарной ангиографии в течение недели от развития симптомов рефрактерной стенокардии. Новые случаи сердечной недостаточности диагностировали при развитии (усугублении) симптомов сердечной недостаточности с необходимостью изменения проводимой терапии или госпитализации при условии исключения некардиальных причин. Мозговой инсульт определяли либо как острое нарушение мозгового кровообращения с сохранением функциональных нарушений, либо как смерть больного в течение последующих 30 дней. Под реваскуляризацией периферических сосудов понимали проведение любого хирургического вмешательства на некоронарных сосудах, включая ампутацию конечности.

Следует обратить внимание, что анализ результатов осуществлялся “по намерению лечить”.

Фармакологические характеристики нифедипина ГИТС

Исследуемым блокатором кальциевых каналов был нифедипин ГИТС (Осмо-Адалатв, Байер АГ, Германия) – антагонист кальция дигидропиридинового ряда II поколения, назначавшийся в дозах 30–60 мг/сут однократно. Контролируемое высвобождение активного вещества препарата происходит через особую мембрану по осмотическому градиенту. “Плато” концентрации нифедипина в крови достигается через 6–12 часов; постоянная концентрация поддерживается в течение 24 часов; биодоступность составляет 68–86 % [6]. Нифедипин метаболизируется в кишечнике и печени до неактивных метаболитов, которые выводятся из организма преимущественно почками. Побочные эффекты в целом характерны для дигидропиридиновых антагонистов кальция.

Переносимость, гемодинамические эффекты нифедипина ГИТС

Переносимость лечения в течение всего периода исследования была хорошей. В соответствии с протоколом через 6 недель лечения 88 % больных достигли целевой дозы – 60 мг/сут. У 16 % пациентов при дальнейшем наблюдении суточная доза нифедипина ГИТС была уменьшена до 30 мг/день. Среди побочных эффектов, развивавшихся в процессе лечения, превалировали отеки нижних конечностей – у 139 больных основной группы и 20 контрольной группы, головная боль соответственно у 43 и 20 пациентов. Среди больных, получавших нифедипин ГИТС, повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) по отношению к показателям контрольной группы в течение всего исследования не превышало 1 сокращения в минуту. Различия в уровнях достигнутого систолического и диастолического АД по отношению к контрольной группе в среднем составили соответственно 6 и 3 мм рт. ст. Число больных, имевших АД выше 140/90 мм рт. ст., уменьшилось в основной группе с 52 до 35 % к концу наблюдения; в контрольной группе практически не изменилось (52 и 47 %).

Безопасность нифедипина ГИТС в комплексной терапии стабильной стенокардии

Оценка безопасности использования нифедипина ГИТС в комплексной терапии больных стабильной стенокардией была, пожалуй, важнейшей из целей ACTION. Как уже отмечалось, безопасность проводимого лечения оценивали по кумулятивной частоте случаев смерти от любых причин, инсультов и инфарктов. Из данных, представленных на рис. 2, следует, что кривые “накопления” указанных случаев были практически идентичными в обеих группах больных, что свидетельствовало о безопасности длительного (многолетнего) лечения нифедипином ГИТС больных хронической ИБС.

Эффективность (клинические последствия) применения нифедипина ГИТС в комплексной терапии стабильной стенокардии

Первичный критерий эффективности лечения был комбинированным и включал развитие первого из следующих событий: наступление смерти от любой причины, развитие нефатального инфаркта миокарда, инсульта (отвечавшего вышеперечисленным критериям), рефрактерной стенокардии, случаев сердечной недостаточности, проведение процедуры реваскуляризации периферических сосудов. Как следует из данных, представленных на рис. 3, частота вышеуказанных событий была практически идентичной в обеих группах (p = 0,54).

Существенные различия между двумя группами были получены в отношении вторичных критериев эффективности. На рис. 4 отражена частота развития в двух группах больных основных сердечно-сосудистых событий и вмешательств на коронарных сосудах. Риск развития “комбинированного события” оказался на 11 % ниже в группе нифедипина ГИТС по отношению к группе, получавшей плацебо. Среди других вторичных критериев имелись достоверные отличия в пользу нифедипина ГИТС по частоте развития любого сосудистого события или вмешательства на сосудах – относительный риск 0,91 с отклонениями в пределах 95 % доверительного интервала 0,83–0,99 (р = 0,027). Частота любых сердечно-сосудистых событий между группами не различалась – относительный риск 0,94 (0,85–1,05; р = 0,26).

Более детальный анализ основных сердечно-сосудистых событий в двух группах больных стабильной стенокардией представлен в табл. 2. Как следует из данных таблицы, существенных различий в частоте смертей от всех причин, сердечно-сосудистых смертей, инфарктов миокарда между двумя группами больных не было. Частота рефрактерной стенокардии, инсультов, выполнения чрескожных вмешательств имела тенденцию к снижению в группе нифедипина ГИТС (соответственно на 14, 22, 8 %) по отношению к больным, принимавшим плацебо (различия не достоверны). Улучшение контроля симптомов ишемии в группе нифедипина ГИТС сопровождалось достоверным снижением потребности в проведении коронарной ангиографии (на 18 %, р < 0,0001) и аортокоронарного шунтирования (на 21 %, р = 0,0021).

Неожиданностью исследования ACTION оказалась высокая эффективность нифедипина ГИТС в плане предупреждения новых случаев сердечной недостаточности, риск развития которых снизился на 29 % (р = 0,015). Эффективность нифедипина ГИТС в отношении предупреждения сердечной недостаточности у больных ИБС была, вероятно, связана с его противоишемической активностью и более оптимальным контролем АД. Наблюдалась тенденция к увеличению количества вмешательств на периферических сосудах, которую авторы связали с повышением “мобильности” больных вследствие ослабления симптомов ИБС.

Анализ подгрупп. Эффективность нифедипина ГИТС у больных стабильной стенокардией с исходным АД і 140/90 мм рт. ст.

В наиболее выраженной степени протективные свойства нифедипина ГИТС проявились в популяции больных артериальной гипертензией. Анализ подгруппы пациентов с исходным АД 140/90 мм рт. ст. и выше (рис. 5) показал статистически значимое снижение риска достижения первичной комбинированной конечной точки в группе нифедипина ГИТС на 13 % по отношению к плацебо (р = 0,015).

ACTION в сравнении с другими исследованиями хронической ИБС

При применении современных подходов к лечению стабильная стенокардия характеризуется довольно благоприятным прогнозом – показатели ежегодной смертности от всех причин, как правило, не превышают 3 %. В сравнении с другими современными исследованиями хронической ИБС (IONA, INVEST, EUROPA) ACTION отличалось существенно большей частотой применения жизнесохраняющих фармакотерапевтических технологий (аспирин, бета-адреноблокаторы, статины), что не могло не отразиться на основных результатах исследования. Так, в исследовании EUROPA [7], показавшем 20 %-ное снижение риска сердечно-сосудистой смертности, либо нефатального инфаркта, либо остановки кровообращения с успешной реанимацией у больных хронической ИБС при применении периндоприла 8 мг/сут (р = 0,0003 при сравнении с группой плацебо), бета-адреноблокаторы принимали 63 % больных (в исследовании ACTION — 79–80 %), а липидснижающие препараты 57 % (67–68 %). При этом около 20 % пациентов в исследуемых группах ACTION принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Заключение

Нифедипин ГИТС продемонстрировал полную безопасность в условиях длительного многолетнего лечения больных хронической ИБС, существенно не влияя на риск инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой и общей смертности. Включение нифедипина ГИТС в комплексную терапию стабильной стенокардии в соответствии с совершенно четкими клиническими показаниями – при сохраняющихся несмотря на адекватную медикаментозную терапию приступах стенокардии – сопровождалось статистически значимым снижением необходимости выполнения коронарной ангиографии и аортокоронарного шунтирования. Имелась тенденция к снижению частоты интракоронарных вмешательств и случаев рефрактерной стенокардии. Вследствие выраженных противоишемических и антигипертензивных свойств нифедипин ГИТС существенно снизил риск развития новых случаев сердечной недостаточности в популяции больных хронической ИБС.

ACTION убедительно подтвердило необходимость более тщательного контроля уровня АД у больных ИБС. Именно среди пациентов со стенокардией, имевших исходный уровень АД 140/90 мм рт. ст. и выше, был отмечен наиболее выраженный протективный эффект нифедипина ГИТС.