Эпилепсия является тяжелым, но потенциально излечимым заболеванием нервной системы. По данным различных эпидемиологических исследований, заболеваемость эпилепсией составляет в среднем от 30 до 50 человек на 100 тысяч населения. Среди мужчин она выше, чем среди женщин. Наиболее высок уровень заболеваемости эпилепсией среди детей первого года жизни, после 20 лет он понижается, но вновь повышается при старении [4,9,27].

Эпилепсия имеет большое социальное значение. Многие авторы особо подчеркивают, что социальный прогноз больных эпилепсией непосредственно связан со своевременностью диагностики заболевания, характером его течения, а так же с назначением адекватной противоэпилептической терапии. На больных эпилепсией распространяется ряд формальных и неформальных социально-трудовых ограничений, которые снижают качество их жизни [1,2,16,27]. Так, у них возникают проблемы социальной адаптации: получение образования, отношения в семье и обществе. По данным эпидемиологических исследований, неполное начальное образование имеют 10,8%, начальное - 32,3 %, не работают - 63,3 % больных [7].

Эпилепсия - заболевание, требующее длительной терапии, продолжающейся не менее 2 лет после прекращения припадков. Эта терапия имеет принципиальное значение для здоровья больного, в большинстве случаев ее эффект очевиден - в целом она должна приводить к прекращению припадков не менее, чем у 60-70% пациентов [3,17,21]. Среди больных эпилепсией много детей и пожилых людей, у которых крайне важно применение противоэпилептических препаратов (ПЭП) с минимальным количеством побочных явлений, отсутствием токсического влияния на другие органы, и слабым взаимодействием с другими медикаментами. Велика среди больных и доля потенциально трудоспособных молодых людей, которых применение нетоксичного высокоэффективного ПЭП в течение нескольких лет избавляет от пожизненной инвалидности при приеме устаревших лекарств [1,2,17]. Качество жизни больных эпилепсией непосредственно зависит от эффективности и переносимости ПЭП. Например, такие ПЭП, как фенобарбитал, примидон и фенитоин, вызывают более значительное снижение когнитивных функций и общей активности пациентов, чем карбамазепин и вальпроаты, которые обладают существенно меньшим седативным эффектом. Имеются сообщения об исследовании показателей качества жизни больных парциальной эпилепсией в зависимости от тяжести приступов, частоты и типа лечения. Отмечены худшие показатели качества жизни при политерапии в сравнении с монотерапией [6,8].

В последние годы в числе ключевых проблем эпилептологии рассматривают лечение детей, применение ПЭП при беременности и кормлении грудью, ведение пожилых больных - все эти аспекты подробно освещены в ряде статей данного номера журнала.

Эпилептология - междисциплинарная наука, объединяющая различные аспекты неврологии, педиатрии, психиатрии, нейрохирургии, нейрофизиологии, нейрорадиологии, клинической фармакологии, нейропсихологии, социальной медицины, выделенная согласно рекомендациям Международной Противоэпилептической Лиги. Современные стандарты ведения больных эпилепсией, разработанные Противоэпилептической Лигой [29], предусматривают использование в качестве основы постановки диагноза и выбора тактики лечения больных данные Международной классификации эпилепсий и эпилептических синдромов (1989) и Международной классификации припадков (1991).

Терапевтическая стратегия при эпилепсии предполагает [42]:

• установление диагноза;
• определение этиологии эпилепсии;
• активное взаимодействие с больным;
• наличие единой цели лечения у больного и врача;
• монотерапию;
• альтернативную монотерапию;
• комбинированную терапию;
• пересмотр диагноза и схемы лечения;
• обсуждение хирургического лечения;
• вспомогательную (дополнительную) терапию;
• психосоциальное консультирование.

Эта стратегия требует индивидуального подбора доз ПЭП на основании анализа клинической эффективности, побочных явлений, концентраций ПЭП в плазме. Важно подчеркнуть, что учет индивидуальных особенностей заболевания и интересов пациента, внимание к его потребностям, образу жизни, семье являются залогом успешной терапии эпилепсии. Лечение эпилепсии должно обязательно включать комплекс медицинских и социальных мероприятий. Одна из приоритетных целей современной эпилептологии состоит в улучшение качества жизни и реабилитация больных эпилепсией.

Принципы медикаментозной терапии эпилепсии включают следующие положения:

1. Назначение адекватной для данных типов припадков и синдромов эпилепсии терапии одним (монотерапия!) из ПЭП I ряда; лечение начинают с небольшой дозы, постепенно увеличивая ее до прекращения припадков или появления признаков передозировки. При недостаточном эффекте уточняется диагноз (с учетом типа припадков и формы эпилепсии в соответствии с Международной классификацией), проверяется регулярность приема препарата, а также достигнута ли максимально переносимая доза. При применении большинства ПЭП необходимо мониторирование их концентрации в крови.
2. Препаратами выбора при парциальных припадках (без вторичной генерализации или вторично-генерализованных) являются вальпроаты (лучше Хроно формы) и карбамазепины. В целом при парциальных припадках ряд препаратов (вальпроаты, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) обладает достаточной эффективностью, однако фенобарбитал и фенитоин не являются препаратами выбора вследствие побочных явлений. При резистентности к карбамазепину и вальпроатам или их плохой переносимости применяют новые ПЭП (топирамат, тиагабин, ламотриджин, габапентин) в качестве дополнительной терапии или монотерапии (если таковая предусмотрена инструкцией по применению конкретного препарата). По данным мета-анализа, из перечисленных новых ПЭП наиболее выраженным противоэпилептическим действием (критерий эффективности - доля больных с 50% уменьшением частоты припадков) при применении в режиме дополнительной терапии при парциальной эпилепсии обладает топирамат; наилучшая переносимость (критерий - число отказов от лечения) отмечена у габапентина и ламотриджина [40].
3. При генерализованных припадках - первично-генерализованных тонико-клонических, абсансах (особенно в сочетании с генерализованными припадками в рамках синдромов идиопатической генерализованной эпилепсии), миоклонических - препаратами выбора являются вальпроаты (предпочтительно Хроно формы). Карбамазепин и фенитоин противопоказаны при абсансах и миоклонических припадках. При простых абсансах препаратами выбора являются вальпроаты или этосуксимид. Атипичные абсансы, атонические и тонические припадки часто резистентны к лечению. В индивидуальных случаях эффективным может быть один из следующих препаратов - вальпроат, фенитоин, ламотриджин, клоназепам, этосуксимид, фенобарбитал, ацетазоламид, кортикостероиды или их сочетание. При миоклонических припадках препаратами выбора являются вальпроаты (Хроно формы). Применяют также клоназепам и ламотриджин. При недостаточной эффективности или плохой переносимости "традиционных" ПЭП назначают новые ПЭП (ламотриджин).
4. При недифференцированных припадках следует применять вальпроаты (желательно Хроно формы).
5. Только при неэффективности правильно подобранной монотерапии (не менее двух последовательных попыток применения ПЭП в этом режиме) допустима политерапия. В этих случаях целесообразно присоединение второго препарата. При хорошем эффекте возможна отмена первого ПЭП. Длительное лечение двумя ПЭП осуществляется исключительно при невозможности адекватной монотерапии. Возможна постепенная замена первого дополнительного препарата (при его неэффективности) другим дополнительным препаратом. Лечение тремя препаратами целесообразно только при неэффективности терапии двумя ПЭП.
6. Необходимо принимать во внимание возможные неблагоприятные взаимодействия ПЭП.
7. Отмена препарата должна быть постепенной, с обязательным учетом формы эпилепсии и ее прогноза, возможности возобновления припадков, индивидуальных особенностей пациента (следует принимать во внимание как медицинские, так и социальные факторы). Отмена противоэпилептической терапии проводится, как правило, не ранее чем через 2-3 года (многие авторы увеличивают этот срок до 5 лет) после полного прекращения припадков.
8. Необходим учет интересов больного (баланс эффективности, побочных эффектов и стоимости ПЭП).
9. Фармакорезистентность - продолжение припадков, несмотря на адекватное противоэпилептическое лечение, включая комбинированную терапию, как минимум, двумя препаратами, содержание которых в плазме соответствует или превышает необходимый терапевтический уровень, - требует дополнительного обследования больного и решения вопроса о хирургическом лечении эпилепсии. У больных, резистентных к консервативному лечению (не более 10-15% всех пациентов), рассматривается вопрос о хирургическом лечении эпилепсии. Под последнем подразумевается любое нейрохирургическое вмешательство, первичной целью которого является уменьшение выраженности эпилепсии.

Рассматривая общие принципы медикаментозной терапии эпилепсии, важно подчеркнуть, что ее политерапия ведет к возрастанию риска лекарственных взаимодействий ПЭП. В большинстве случаев они обусловлены влиянием на систему микросомальных ферментов печени (индукцией или ингибированием). Кроме того, возможно взаимодействие ПЭП с другими лекарствами, например, оральными контрацептивами [37].

Частота приема ПЭП обычно определяется периодом его полураспада в плазме. При лечении конкретным ПЭП следует стремиться к минимально возможной частоте его приема (желательно, не более 2 раз в день). Целесообразно применение пролонгированных (ретардных, "хроно") форм, таких, например, как депакин-хроно, тегретол-ЦР, финлепсин-ретард. Имеются данные о лучшей переносимости и более высокой эффективности ПЭП пролонгированного действия за счет стабильной концентрации в плазме крови. Время приема препарата определяется как особенностями заболевания (время развития припадков и т.д.), так и характеристиками препарата (побочные эффекты и др.) Так, фенобарбитал, имеющий длительный период полураспада и обладающий выраженным седативным действием, может приниматься однократно в вечерние часы. Однако из-за резких колебаний концентрации препарата в крови предпочтительным может оказаться его двукратный прием. Некоторые ПЭП, особенно при назначении высоких доз, должны применяться 3 раза в день во избежание побочных эффектов. У детей метаболизм ПЭП происходит быстрее, поэтому им следует рекомендовать более частый прием препаратов и применение более высоких (в расчете на кг массы тела) доз. У пожилых пациентов метаболизм ряда ПЭП снижен, что ведет к возрастанию из концентраций в крови.

Определение концентрации ПЭП в крови является одним из основных требований Международных стандартов ведения больных эпилепсией. Подчеркивается, что при применении фенитоина, карбамазепина, вальпроатов, фенобарбитала, этосуксимида и примидона необходим мониторинг их концентраций в крови. Важное значение в фармакотерапии эпилепсии мониторинг приобрел в связи с тем, что для большинства антиконвульсантов были выявлены значимые корреляции между их действием и уровнем в крови.

Успехи современной эпилептологии во многом обусловлены исследованиями механизмов действия ПЭП.

Установлено, что большинство ПЭП воздействуют на ионные каналы, опосредующие процессы возбуждения. Фенитоин, карбамазепин, вальпроаты, фелбамат, ламотриджин и топирамат блокируют вольтаж-зависимые натриевые каналы. Воздействие на глутаматные рецепторы осуществляют такие препараты, как топирамат (АМРА и каинатные рецепторы) и фелбамат (NMDA). Торможение активности Т-кальциевых каналов вызывают этосуксимид и вальпроаты.

С другой стороны, некоторые ПЭП вызывают усиление активности тормозной ГАМК-ергической системы. Один из механизмов этого - воздействие на хлорные каналы. К этой группе принадлежат барбитураты, бензодиазепины, топирамат и, возможно, вальпроаты. Другие механизмы усиления ГАМК-ергического торможения включают: блокаду обратного захвата ГАМК (тиагабин) и торможение активности трансаминазы ГАМК (вигабатрин).

Существует ряд экспериментальных моделей, позволяющих тестировать противоэпилептическое действие препаратов. Пентилентетразоловая (PTZ) модель дает возможность исследовать влияние ПЭП на величину судорожного порога. Препараты, увеличивающие данный показатель, как правило эффективны при абсансных припадках. К ним относятся вальпроаты и этосуксимид. Следует подчеркнуть, что карбамазепин и фенитоин практически не влияют на судорожный порог, что соответствует клинической неэффективности данных препаратов при абсансах. Модель максимального электрошока (MESH) позволяет изучать влияние ПЭП на распространение судорожной активности, прогнозируя их эффективность при парциальных и генерализованных тонико-клонических припадках. Значительную противоэпилептическую активность в этой модели проявляют фенитоин, карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин и топирамат. Модель "киндлинга" дает возможность прогнозировать эффективность ПЭП при сложных парциальных и тонико-клонических припадках.

Принципы фармакотерапии эпилепсии базируются на понимании процессов фармакокинетики ПЭП, включая их абсорбцию, распределение и выведение. Одним из основных принципов противоэпилептической терапии является обеспечение адекватной постоянной концентрации ПЭП в крови. Следует отметить, что большинство "традиционных" ПЭП требуют измерения их уровней в крови. В первую очередь, это относится к фенитоину, а также к фенобарбиталу, вальпроатам и карбамазепину.

Рассмотрим наиболее часто используемые ПЭП.

В последние 20 лет вальпроевая кислота и ее соли - вальпроаты - нашли широкое применение в клинической практике и считаются сегодня одними из наиболее эффективных ПЭП. Синтезированная более ста лет назад вальпроевая кислота использовалась в качестве органического растворителя, пока в 60-е гг. прошлого века не были открыты ее противосудорожные свойства, в результате чего был создан ПЭП депакин [5,20,51]. Для лечения эпилепсии наиболее часто применяют вальпроаты натрия (депакин), вальпроевую кислоту (конвулекс), кальциевую соль вальпроевой кислоты (конвульсофин). В целом можно отметить, что при пероральном приеме вальпроаты хорошо всасываются. Всасывание несколько замедляется при приеме после еды. Связывание с белками - около 90%. Метаболизируются вальпроаты, в основном, в печени (гидроксилирование и связывание с глюкуронидом). Небольшая их часть окисляется с участием микросомальных ферментов или в митохондриях гепатоцитов. Выводятся с мочой в виде глюкуронида. Вальпроаты являются ингибиторами миросомальных ферментов (цитохромов) печени, поэтому их применение вызывает увеличение концентрации в крови других ПЭП (фенобарбитал, ламотриджин, активный метаболит карбамазепина) [36,37]. Фармакокинетика вальпроатов имеет определенные особенности у детей и пожилых пациентов. У детей обнаружены более высокие показатели клиренса вальпроевой кислоты. У пожилых больных возрастает риск передозировки вальпроатов в результате снижения содержания альбуминов в крови [38]. Связывание вальпроевой кислоты с белками насыщаемо, что вызывает повышение ее свободной фракции с возрастанием дозы.

Пролонгированные формы вальпроатов обеспечивают лучшую переносимость и более стабильную концентрацию в крови, что имеет большое значение для оптимизации лечения больных эпилепсией [12].

Показаниями к применению вальпроатов являются все формы эпилепсии. Davis и соавт. (1993), обобщив результаты лечения 1393 больных эпилепсией вальпроатами, отметили значительное (более чем на 75%) снижение частоты припадков у 69% пациентов при переводе их на Депакин хроно с других противосудорожных препаратов.

Депакин хроно является препаратом выбора при лечении больных генерализованными эпилепсиями, особенно при сочетании абсансов и генерализованных тонико-клонических припадков. Так, у 75-85% больных применение Депакина в режиме монотерапии привело к полному прекращению генерализованных тонико-клонических припадков. Эффективность вальпроатов при лечении абсансов составляет 70-90% [16].

В последние годы появляются данные об высокой эффективности вальпроатов и при лечении парциальных эпилепсий. В исследованиях Loiseau (1990) не было выявлено достоверных различий в частоте прекращения припадков у больных парциальными эпилепсиями при лечении соответственно вальпроатами и карбамазепином, фенитоином, вальпроатами и карбамазепином. В целом при использовании вальпроатов полное прекращение припадков достигалось у 44% больных парциальными эпилепсиями и 59% больных генерализованными эпилепсиями, что подтверждает представление о большей резистентности к лечению парциальных эпилепсий по сравнению с генерализованными.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании безопасности и эффективности вальпроатов (комплекс вальпроата натрия и вальпроевой кислоты) Beydoun и соавт. (1997) показали значительное снижение частоты сложных парциальных и вторично-генерализованных припадков, достоверно большее в группе больных с достаточно высокой (80-150 мг/ л), чем с низкой (25-50 мг/л) концентрацией ПЭП в крови [13]. Следует подчеркнуть, что в исследование были включены больные парциальными эпилепсиями, резистентными к лечению карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом и примидоном в адекватных дозах, подтвержденных показателями концентраций этих ПЭП в крови. Brodie и соавт. (1999) также отмечают высокую результативность вальпроатов при монотерапии или дополнительной терапии (в сочетании с карбамазепином) резистентной к лечению парциальной эпилепсии, сопоставимую с эффективностью нового ПЭП [14]. Несомненным достоинством вальпроатов является то, что они, в отличие от некоторых ПЭП, не вызывают усугубления частоты или тяжести припадков, поэтому именно вальпроаты рекомендуют при сомнении в характере припадков или синдрома эпилепсии.

Хотя в целом вальпроаты хорошо переносятся, следует помнить, что при их применении возможно развитие таких дозозависимых побочных реакций, как тремор, увеличение веса, алопеция, анорексия, диспепсия, тошнота, рвота, периферические отеки, сонливость, гипераммониемия, а также развивающихся по механизму идиосинкразии - острого панкреатита гепатотоксичности, тромбоцитопении, энцефалопатии, тератогенности.

Особенно осторожно следует назначать вальпроаты при нарушении функции печени и почек, тенденции к геморрагиям, перед оперативными вмешательствами, беременности, вождении автотранспорта. При их применении следует контролировать картину крови.

Вальпроаты (Депакин хроно) оказывают значительно менее выраженное влияние на когнитивные функции, чем фенитоин и, особенно, фенобарбитал [47]. Сравнительно редко при их применении развиваются сыпь и другие аллергические реакции. Важно отметить, что вальпроаты не взаимодействуют с пероральными контрацептивами, тогда как фенитоин, барбитураты и карбамазепин снижают их эффективность [34].

Противопоказаниями к назначению вальпроатов являются болезни печени (в стадии обострения), порфирия, геморрагический диатез.

При применении вальпроатов необходимо учитывать лекарственные взаимодействия. Они являются мощными ингибиторами системы цитохромов Р450 в печени. Вследствие этого вальпроаты, как правило, увеличивают в плазме концентрации активных метаболитов карбамазепина, ламотриджина, примидона, фенобарбитала, фенитоина (но могут и уменьшать), а иногда - уровни этосуксимида и примидона (с тенденцией к существенному увеличению уровня фенобарбитала).

Применение и дозы вальпроатов при эпилепсии: у взрослых начинают с 500 мг в сутки внутрь с постепенным увеличением на 250 мг в неделю до достижения поддерживающей дозы - 1000-3000 мг. Максимальная доза - 4000 мг в сутки. Терапевтическая концентрация в плазме крови - 50-150 мг/л. Частота приема - 3 раза в сутки, хроно форм - 1-2 раза в сутки.

У детей прием вальпроатов начинают с 15-20 мг/кг, поддерживающая доза - 30-80 мг/кг в день.

Являющийся производным иминостильбена карбамазепин был синтезирован в 1957 г. и введен в клиническую практику в 1963 г. в Швейцарии и Англии. В наши дни карбамазепин (тегретол, финлепсин) является одним из основных ПЭП. Его противоэпилептическое, анальгезирующее, антидепрессивное, нормотимическое действие широко используется в неврологии и психиатрии. Основной метаболит карбамазепина - 10,11-эпоксикарбамазепин - оказывает дополнительное противоэпилептическое действие посредством тех же механизмов.

При пероральном приеме медленно всасывается около 75-85% препарата. Связывание с белками - 70-80%. Трансформируется в печени с формированием более 32 метаболитов, некоторые из которых обладают противоэпилептической активностью.

Биотрансформация карбамазепина характеризуется автоиндукцией. С возрастом его элиминация изменяется [28,35]. Более стабильная концентрация в плазме обеспечивается приемом пролонгированных форм (тегретол-ЦР, финлепсин - ретард).

Карбамазепин используется для лечения парциальных и генерализованных тонико-клонических припадков. Показаниями к его применению являются парциальные припадки с или без вторичной генерализации, первично-генерализованные тонико-клонические припадки (но не другие генерализованные формы). Препарат широко применяется при невралгии тройничного нерва, профилактике маниакально-депрессивных нарушений, резистентных к лечению препаратами лития. Карбамазепин противопоказан при абсансах и миоклонических припадках, так как при их наличии может ухудшать течение эпилепсии.

Кабамазепин является индуктором микросомальных ферментов печени и способен вступать в лекарственные взаимодействия с другими ПЭП. Он часто снижает в плазме концентрации клоназепама, ламотриджина, фенитоина (возможно повышение) и вальпроатов, более редко - этосуксимида и примидона (при этом отмечается тенденция к увеличению уровня фенобарбитала). Карбамазепин снижает также концентрацию пероральных контрацептивов, что может сделать их применение неэффективным.

Противопоказаниями для назначения карбамазепина являются нарушения атриовентрикулярной проводимости и костномозгового кроветворения, порфирия, одновременное применение ингибиторов МАО и солей лития, абсансы, миоклонические припадки.

К дозозависимым побочным эффектам карбамазепина относятся диплопия, головокружение, головные боли, тошнота, сонливость, нейтропения, гипонатриемия, гипокальциемия, нарушения ритма сердца. По механизму идиосинкразии могут развиваться сыпь, агранулоцитоз, апластическая анемия, гепатотоксичность, фотосенситивность, синдром Стивенса-Джонсона, тромбоцитопения, тератогенность.

Осторожно следует назначать карбамазепин при нарушении функции печени и почек, аллергических реакциях, глаукоме, беременности, вождении автотранспорта. При его использовании следует контролировать картину крови.

Применение и дозы при эпилепсии (у взрослых): внутрь, начиная с 200 мг в сутки (в 2 приема) с постепенным увеличением на 200 мг в неделю до достижения поддерживающей дозы - 600-1200 мг. Максимальная доза - 1600 мг в сутки. Терапевтическая концентрация в плазме крови - 3-12 мг/л. Частота приема - 3 раза в сутки. Целесообразно применение ретардных форм - 1-2 раза в сутки.

У детей: начинать с 10-15 мг/кг, поддерживающая доза - 10-30 мг/кг в день.

При лечении пожилых пациентов рекомендуемая начальная доза - 200 мг/кг с увеличением ее на 200 мг каждую неделю до достижения клинического эффекта.

Созданный в конце 30-х гг. прошлого века фенитоин является одним из наиболее распространенных, эффективных и недорогих ПЭП. Однако нелинейная фармакокинетика и достаточно выраженные побочные эффекты (особенно характерные для отечественного дифенина) делают нецелесообразным его применение в качестве ПЭП выбора.

При приеме внутрь медленно всасывается около 85% фенитоина. На его абсорбцию могут влиять лекарства, изменяющие моторику желудочно-кишечного тракта.

Биотрансформация фенитоина происходит в печени. У пожилых больных наблюдается снижение его метаболизма [49,50], вследствие чего насыщение ферментов наступает при более низкой концентрации фенитоина, чем у молодых пациентов [31,38].

При почечной дисфункции нарушается связывание фенитоина [43]. При печеночной патологии его уровень колеблется, но изменение дозировки требуется только при тяжелой печеночной недостаточности [44]. Время до достижения стабильного состояния после изменения дозы может варьировать от 5 до 28 дней. Концентрация фенитоина в плазме при приеме одной дозы не позволяет прогнозировать ее значения при иной дозировке.

Показания к применению фенитоина достаточно широки - все формы припадков, за исключением абсансов. Особенно эффективен фенитоин при парциальных и первично-генерализованных тонико-клонических припадках.

Противопоказаниями к применению препарата являются нарушения функции печени, почек, сердечная недостаточность, кахексия, порфирия, абсансы.

Важной проблемой при применении фенитоина - индуктора микросомальных ферментов печени - является его взаимодействие с другими ПЭП [30]. Он часто снижает концентрации клоназепама, карбамазепина, ламотриджина, топирамата и вальпроата, но повышает уровень фенобарбитала. Иногда под влиянием фенитоина снижаются концентрации этосуксимида и примидона (с тенденцией к увеличению уровня фенобарбитала).

Побочные действия при применении фенитоина достаточно хорошо изучены. Дозозависимыми эффектами являются нистагм, атаксия, анорексия, диспепсия, тошнота, рвота, агрессия, депрессия, сонливость, головные боли, парадоксальные припадки, мегалобластная анемия, гипергликемия, гипокальциемия, остеомаляция, неонатальные геморрагии. По механизму идиосинкразии развиваются акне, гипертрофия десен, огрубение черт лица, гирсутизм, волчаночноподобный синдром, псевдолимфома, невропатии периферических нервов, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, контрактура Дюпюитрена, гепатотоксичность, тератогенность.

Фенитоин следует с осторожностью назначать при нарушении функции печени, беременности, лактации, вождении автотранспорта. Следует контролировать картину крови, функции печени.

Применение и дозы при эпилепсии (у взрослых): внутрь во время или после еды (во избежание раздражения слизистой желудка), начальная дозировка - 150-300 мг в сутки (в 3 приема) с постепенным медленным увеличением на 100 мг в месяц до достижения поддерживающей дозы - 300-500 мг. Терапевтическая концентрация в плазме крови - 3 - 20 мг/л.

Пациентам в возрасте 60-80 лет рекомендуется снижение дозы фенитоина примерно на 20% [11]. Начальная доза для них составляет 3 мг/кг, поддерживающая - 4-6 мг/кг в сутки. Частота приема - 1-2 раза в сутки.

У детей: начальная доза - 5 мг/кг в сутки (в 2 приема), поддерживающая - 4-8 мг/кг в сутки, максимальная - 300 мг.

Фенобарбитал - один из старейших ПЭП (применяется с 1911 г.). Его противоэпилептическое действие было обнаружено при назначении препарата больным эпилепсией в качестве снотворного.

Фенобарбитал достаточно безопасен, эффективен и недорог, но не относится к ПЭП первого ряда, так как оказывает седативное действие, нарушает когнитивные функции и влияет на поведение. Кроме того, он индуцирует печеночные ферменты и снижает эффективность пероральных антикоагулянтов, теофиллина, антибиотиков (доксициклин, гризеофульвин), трициклических антидепрессантов и фенотиазинов [10].

При заболеваниях печени рекомендуют избегать назначения фенобарбитала и примидона, особенно учитывая их седативное действие, которое может мешать правильной оценке печеночной энцефалопатии.

При пероральном приеме фенобарбитала медленно всасывается около 75-85% препарата. Связывание с белками - 50% у взрослых и - 30-40% у маленьких детей. Хорошо проникает через плаценту, метаболизируется в печени, выводится почками. Клиренс фенобарбитала у пожилых мало изучен, но, очевидно, у этой категории больных он снижается [33,48]. Поэтому для них рекомендуются низкие поддерживающие дозы препарата с увеличением времени достижения steady state [45]. Отмечено, что у пожилых пациентов необходимые концентрации фенобарбитала и примидона в крови удается достичь с использованием более низких доз, чем у молодых [22,26].

Показаниями к применению фенобарбитала являются все типы припадков, за исключением абсансов.

Противопоказания - нарушения функций печени и почек, миастения, алкоголизм, наркотическая зависимость, абсансы.

Лекарственное взаимодействие обусловлено индукторным действием фенобарбитала на ферменты печени. Препарат часто снижает в плазме концентрации карбамазепина, клоназепама, ламотриджина, фенитоина (возможно повышение) и вальпроата. Возможно также снижение уровня этосуксимида.

Дозозависимые побочные эффекты фенобарбитала: утомляемость, депрессия, бессонница (у детей), гиперкинезы (у детей), возбудимость (у детей), агрессивность, ухудшение памяти, нарушение либидо, импотенция, дефицит фолатов, неонатальные кровотечения, гипокальциемия, остеомаляция; по механизму идиосинкразии развиваются сыпь, эксфолиация, токсический эпидермальный некроз, гепатотоксичность, тератогенность.

Осторожно назначают фенобарбитал при нарушении функции печени, почек, дыхания, при беременности, лактации, пожилым, детям, лицам с нарушениями психического развития, при вождении автотранспорта. Следует контролировать картину крови, функции печени. Не допускать резкого прекращения приема препарата.

Применение и дозы при эпилепсии у взрослых: внутрь, начиная с 90 мг в вечернее время или 2 раза в день. Суточная доза - 90-250 мг. Терапевтическая концентрация в плазме крови - 10-40 мг/л. Детям фенобарбитал назначают по 3-5 мг/кг в сутки.

Этосуксимид является одним из ПЭП выбора при лечении типичных абсансов (эффективность до 90%). В отдельных случаях применяется при лечении миоклонических пароксизмов (в сочетании с другими препаратами). При других видах припадков неэффективен. Действие этосуксимида связано с влиянием на кальциевые каналы. Он хорошо переносится и имеет незначительную гепатотоксичность, что очень важно в педиатрической практике.

В желудочно-кишечном тракте этосуксимид всасывается быстро и почти полностью. Слабо связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с мочой. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, в грудное молоко.

Этосуксимид не влияет на ферменты печени и, таким образом, не изменяет концентрации других ПЭП в крови. В то же время его концентрация изменяется под действием индуцирующих (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) или ингибирующих ферменты ПЭП соответственно в сторону уменьшения или увеличения.

Показания к применению - абсансные припадки. Противопоказания - печеночная и почечная недостаточность.

Дозозависимые побочные эффекты этосуксимида: тошнота, анорексия, рвота, возбуждение, сонливость, головная боль; развивающиеся по механизму идиосинкразии: сыпь, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, волчаночноподобный синдром, агранулоцитоз, апластическая анемия.

С осторожностью препарат должен назначаться при вождении автотранспорта. Следует контролировать картину крови и функции печени. Этосуксимид не рекомендуется при беременности; при его применении следует отказаться от грудного вскармливания.

Применение и дозы (у взрослых): пероральный прием, начиная с 250-500 мг в сутки, с постепенным увеличением на 250 мг в неделю до достижения поддерживающей дозы - 1000-1500 мг. Терапевтическая концентрация в плазме крови - 40-120 мг/л. Частота приема - 1-3 раза в сутки.

У детей до 6 лет - начинать прием препарата с 10-15 мг/кг (не более 250 мг в сутки), старше 6 лет - с 250 мг в сутки. Поддерживающая доза - 15-30 мг/кг в сутки. Детям от 3 до 6 лет этосуксимид следует назначать 1 раз в сутки, детям старше 6 лет - 2 раза в сутки.

Клоназепам оказывает противоэпилептическое, анксиолитическое, миорелаксирующее и снотворное действие. При пероральном приеме хорошо всасывается. Связывание с белками - 47%. Метаболизируется в печени с формированием 5 метаболитов, выводится почками.

Клоназепам эффективен при абсансах, но, как правило, не является препаратом выбора из-за побочных явлений и возможного привыкания. Кроме того, показан в качестве исходной или дополнительной терапии при атипичных абсансах, атонических, миоклонических припадках.

Противопоказания - нарушения дыхания, легочная недостаточность, миастения.

Клоназепам усиливает действие алкоголя, нейролептиков, анальгетиков и миорелаксантов.

Дозозависимые побочные эффекты: утомляемость, седативное действие, сонливость, головокружение, атаксия, возбудимость, агрессивность (у детей), гиперкинезы (у детей), гиперсаливация, бронхорея, психозы. По механизму идиосинкразии развиваются сыпь и тромбоцитопения.

Особенно осторожно следует назначать клоназепам при нарушении функции печени и почек, дыхания, у пожилых, при беременности и лактации. При резкой отмене препарата возможно усугубление припадков.

Применение и дозы при эпилепсии (у взрослых): пероральный прием, начиная с 1 мг (0,5 мг у пожилых), обычно на ночь в течение 4 дней, затем постепенно увеличить до поддерживающей дозы 2-6 мг в течение 2-4 недель. Максимальная доза - 20 мг в сутки. Терапевтическая концентрация в плазме крови - 0,02-0,08 мг/л. Частота приема - 3 раза в сутки.

У детей до 10 лет - 0,01-0,03 мг/кг. В возрасте до 1 года начинать с 0,25 мг и увеличивать до 0,5-1 мг, 1-5 лет - до 1-3 мг. У детей 5-12 лет начинать с 0,5 мг и увеличивать до 3-6 мг.

Ламотриджин - один из ПЭП "нового поколения".

В перекрестных исследованиях, проводимых двойным слепым методом с использованием плацебо и включавших в совокупности 342 взрослых пациента с фармакорезистентной эпилепсией, при приеме ламотриджина удалось достичь уменьшения частоты припадков в среднем у 24% пациентов (с разбросом от 7% до 67%). Результаты этих и открытых исследований ламотриджина свидетельствуют о его определенной эффективности при лечении различных типов припадков, включая простые и сложные парциальные, вторичные генерализованные, первичные генерализованные и абсансы.

Отмечено благоприятное воздействие препарата на когнитивные функции, настроение и поведение больных [15]. В двойных слепых исследованиях у больных параллельных групп с впервые установленной эпилепсией было установлено, что в качестве монотерапии ламотриджин не менее эффективен, чем карбамазепин или фенитоин. При этом продемонстрирована лучшая переносимость ламотриджина по сравнению с указанными ПЭП, особенно в отношении побочных эффектов со стороны центральной нервной системы. В целом у взрослых ламотриджин характеризуется достаточно хорошей переносимостью при применении в качестве как монотерапии, так и дополнительной терапии. По данным Marson и соавт. (1996), по силе противоэпилептического действия он уступает таким новым ПЭП, как тиагабин, топирамат, вигабатрин, но превосходит их по переносимости. Большинство побочных реакций ламотриджина слабо или умеренно выражены, и лишь немногие из них (в частности, кожная сыпь, наблюдаемая почти у 10% больных) приводят к прекращению лечения. Частота случаев отмены препарата в связи с появлением кожных высыпаний может быть уменьшена при соблюдении рекомендуемых в настоящее время режимов дозирования. Следует помнить о значительных изменениях концентрации препарата в крови под влиянием индукторов или ингибиторов цитохромов печени Р450. Отмена сопутствующих ПЭП с переходом на монотерапию ламотриджином оказалась возможной у многих пациентов. В целом при переходе на монотерапию наблюдалась лучшая переносимость лечения без ухудшения контроля над припадками.

Считают, что у детей, как и у взрослых пациентов, ламотриджин эффективен в лечении широкого спектра припадков, в т.ч. синдрома Леннокса-Гасто. Улучшение когнитивных функций, настроения и поведения было отмечено при лечении ламотриджином детей с эпилепсией без психических нарушений или в сочетании с ними. В целом переносимость препарата у детей не отличается от таковой у взрослых; при этом отсутствуют данные об ухудшении контроля над припадками или о развитии новых побочных явлений при длительном применении препарата.

При пероральном приеме ламотриджин быстро и полностью всасывается. Связывание с белками - 55%. Метаболизируется в печени с формированием 2-n-глюкуронида. Период полувыведения составляет около 30 часов. Однако при назначении с карбамазепином, фенитоином и фенобарбиталом этот показатель уменьшается до 15 часов, а с вальпроатами - напротив, увеличивается до 60 часов.

Показания к применению ламотриджина - монотерапия и дополнительная терапия парциальных и генерализованных припадков. Противопоказание - печеночная недостаточность.

Иногда ламотриджин повышает концентрацию в плазме активных метаболитов карбамазепина. Препарат подвержен действию индукторов или ингибиторов микросомальных систем печени (см. также фармакокинетику).

Дозозависимые побочные реакции ламотриджина: сонливость, диплопия, головная боль, атаксия, тремор, тошнота. По механизму идиосинкразии развиваются сыпь и синдром Стивенса-Джонсона.

Предостережения: необходимо тщательно следить за возможными аллергическими реакциями, контролировать показатели крови и функции печени, не допускать резкой отмены препарата (только при развитии побочных явлений). Осторожно назначать ламотриджин при нарушении функции печени и почек, аллергических реакциях, беременности.

Дозировка существенно отличается в зависимости от сопутствующей противоэпилептической терапии. Дозу ламотриджина следует повышать очень медленно, не более 1 раза в 3 недели. У принимающих препараты-индукторы микросомальных ферментов печени взрослых пациентов начинают лечение с 50 мг с последующим повышением на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 300-500 мг (в 2 приема). У детей до 12 лет начинают с 2 мг/кг в день (в 2 приема) до достижения поддерживающей дозы 5-15 мг/ кг (в 2 приема). У взрослых, принимающих ингибиторы ферментов печени (вальпроаты), следует начинать с 25 мг, медленно увеличивать дозу на 25 мг до достижения поддерживающей дозы 100-200 мг. У детей начинают с 0,2 мг/кг и медленно повышают дозу до 1-5 мг/кг. При монотерапии начинают с 25 мг с последующим повышением на 25 мг, затем на 50 мг до достижения поддерживающей дозы 100-200 (редко 500 мг) в сутки (в 2 приема).

Новый ПЭП тиагабин (габитрил), состоящий из нипекотиновой кислоты, соединенной алифатической цепью с липофильным якорем, является мощным и проникающим в ЦНС ингибитором обратного захвата ГАМК глиальными и нейрональными элементами.

Тиагабин применяется как средство дополнительной терапии при парциальных припадках (простых, сложных, вторично-генерализованных) у больных с трудно контролируемой эпилепсией. По данным многих клинических исследований, тиагабин является эффективным препаратом и хорошо переносится. К 1997 г. лечение тиагабином в дозах от 12 мг/день до 80 (в ряде до 120) мг/день получили более 3000 больных; 600 человек принимали лекарство более 2 лет. В результате двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, что тиагабин по эффективности достоверно превосходит плацебо при лечении одного или более типов парциальной эпилепсии. Значительное (не менее чем на 50%) снижение частоты припадков отмечалось в существенно большем числе наблюдений в группе тиагабина, чем в группе плацебо. Это различие составляло 26% при сложных парциальных припадках, 54% при простых парциальных и 63% при тонико-клонических припадках. Снижение частоты вторично-генерализованных тонико-клонических припадков было в 1,9 раза более существенным при приеме тиагабина, чем плацебо. Преимущество тиагабина над плацебо было статистически достоверным (p Д 0,018 и p = 0.009) при сочетании простых и сложных парциальных припадков и при вторично-генерализованных тонико-клонических припадках и приближалось к достоверному (p = 0,054) при сложных парциальных припадках. Это позволяет считать тиагабин эффективным и хорошо переносимым средством дополнительной терапии при парциальных припадках. Во многих открытых исследованиях нередко удавалось постепенно отменить параллельно применяемый ПЭП и перейти на монотерапию тиагабином [15].

Если побочные явления и отмечались, они были легко или умеренно выраженными и исчезали при уменьшении дозы тиагабина или его отмене. Наиболее частыми побочными эффектами являются головокружение, утомляемость и нервозность. Реже наблюдались тремор, диарея, угнетенное настроение и эмоциональная лабильность.

Тиагабин метаболизируется в печени. Выведении тиагабина и его метаболитов из организма происходит как с мочой, так и с калом. Фармакокинетика тиагабина изучалась у различных категорий пациентов, в т.ч. с патологией печени и почек, у лиц, получавших индуцирующие ферменты печени препараты, пожилых больных и детей. Было установлено, что больные с патологией печени нуждаются в тщательном титровании дозы тиагабина вследствие клинически значимых изменений фармакокинетических параметров, а больным, получавшим препараты, индуцирующие ферменты печени, было необходимо назначение более высоких доз тиагабина по сравнению с пациентами, не принимающими такие медикаменты, для обеспечения сопоставимых концентраций в плазме крови.

Топирамат - высокоэффективный новый ПЭП с уникальной структурой (сульфамат-замещенный моносахарид) и комплексным механизмом действия. Топирамат имеет линейную фармакокинетику. В основе его противоэпилептического действия лежат три механизма - модуляция активности вольтаж-зависимых натриевых каналов, потенцирование вызванного ГАМК потока ионов хлора и блокада каинатных рецепторов глутамата. При пероральном приеме топирамат всасывается быстро и почти полностью (81%). Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на его биодоступность. Незначительно связывается с белками плазмы крови (13-17%). Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с мочой. Хорошо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, в грудное молоко. Взаимодействие топирамата с другими ПЭП относительно невелико, но при одновременном применении с ПЭП-индукторами его метаболизм усиливается (до 50%). Из плазмы, мочи и фекалий человека было выделено 6 метаболитов топирамата. Фармакологическая активность двух из них изучалась и была признана минимальной. Основным путем выведения неизмененного топирамата и его метаболитов являются почки. У больных с нормальной функцией почек для достижения устойчивой концентрации препарата в плазме требуется 4-8 дней. У здоровых добровольцев средняя величина Смакс после многократного перорального приема 100 мг топирамата 2 раза в день составила 6,76 мкг/мл. Период полувыведения в отсутствие препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты печени, - 20-30 часов. При нарушении функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается. У больных с нарушениями функции печени (от умеренно выраженных до тяжелых) отмечается снижение плазменного клиренса препарата.

По данным контролируемых исследований, наиболее часто встречающиеся побочные эффекты топирамата обусловлены влиянием на ЦНС и наблюдаются, в основном, в период титрования, при быстром повышении его дозы [24]; частота побочных явлений существенно уменьшается при медленном титровании дозы. По данным 5 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, применение топирамата вызывает статистически значимое уменьшение частоты припадков независимо от возраста, пола или исходной частоты приступов. Даже при применении топирамата в течение 7 лет не наблюдалось признаков привыкания к препарату. Предварительные результаты применения топирамата в режиме монотерапии при парциальной эпилепсии и дополнительной терапии у пациентов с генерализованными тонико-клоническими припадками, синдромом Леннокса-Гасто и при парциальной эпилепсии у детей также свидетельствуют о его высокой эффективности [41].

Вигабатрин - первый из "новых" ПЭП, известен в Европе с начала 80-х гг., что обеспечило наличие достаточного опыта по его длительному применению у больных эпилепсией. Вигабатрин является селективным и необратимым ингибитором трансаминазы ГАМК - фермента, обеспечивающего метаболизм ГАМК. Показана высокая эффективность препарата при лечении больных с парциальными припадками как в режиме дополнительной терапии, так и монотерапии. Особенно важное значение имеет эффективность вигабатрина при лечении некоторых фармакорезистентных эпилепсий у детей, в частности, инфантильных спазмов.

В то же время, в последние годы появились данные об изменении полей зрения у больных, принимающих вигабатрин. В связи с этим, принимающие препарат пациенты нуждаются в обязательном тестировании полей зрения. Кроме того, обсуждается вопрос о целесообразности назначения вигабатрина новым пациентам [24].

Габапентин является структурным аналогом ГАМК, но установлено, что механизм его противоэпилептического действия отличается от прямого ГАМК- миметического эффекта, и, наиболее вероятно, связан с изменением метаболизма L-аминокислот и опосредованным действием на ГАМК- и глютаматергическую нейротрансмиссию. Габапентин практически не связывается с белками плазмы, не взаимодействует с другими ПЭП, выделяется почками, что обусловливает хорошую переносимость препарата как в режиме дополнительной терапии, так и монотерапии. Действительно, габапентин является одним из наименее токсичных новых ПЭП. Показана достаточная эффективность габапентина при лечении больных парциальными припадками как вторичной генерализацией, так и без нее. Вместе с тем, по силе противоэпилептического действия габапентин существенно уступает таким ПЭП, как топирамат и вигабатрин [24,36].

Фелбамат обладает широким спектром противоэпилептического действия и достаточно эффективен. В то же время, препарат характеризуется значительным фармакинетическим взаимодействием с основными ПЭП (вальпроаты, карабамазепин, фенитоин) и существенным возрастанием выраженности побочных эффектов при применении в качестве дополнительной терапии. Описаны случаи тяжелой апластической анемии, поражения печени, что, по мнению Shorvon (1995), обусловливает необходимость очень ограниченного и весьма избирательного применения фелбамата в клинике [46].

Marson и соавт. в 1996 г. опубликовали обзор данных о сравнительной эффективности и переносимости новых ПЭП и показали, что в порядке возрастания эффективности (оцениваемой как логарифмический показатель вероятности уменьшения частоты припадков на 50% в сравнении с плацебо) эти препараты можно расположить следующим образом - габапентин, ламотриджин, тиагабин, вигабатрин, топирамат. При оценке вероятности отмены препарата вследствие плохой переносимости порядок расположения ПЭП выглядел чуть иначе - габапентин (наименьшая вероятность отмены по сравнению с плацебо), ламотриджин, тиагабин, топирамат, вигабатрин (наибольшая вероятность отмены). Таким образом, наиболее эффективные препараты имели худшую переносимость, хотя указанные различия имели характер тенденции и не являлись статистически значимыми. Это свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения новых ПЭП.

В последние годы во многих странах прошел регистрацию новый ПЭП левитирацетам - высокоэффективный препарат с широким спектром действия благоприятным фармакокинетическим профилем [39].

Следует, однако, подчеркнуть, что, согласно "Современным стандартам диагностики и лечения эпилепсии в Европе" [29], базисными ПЭП являются вальпроаты и карбамазепин, используемые в режиме монотерапии, а начало лечения с новых ПЭП, как правило, не считается обоснованным. Кроме того, имеются данные о сопоставимой эффективности базисных и новых ПЭП, например, вальпроатов и вигабатрина [14,15].

В настоящее время в процессе исследования находятся и другие ПЭП, и продолжается поиск "идеального" ПЭП, характеризующегося высокий эффективностью, широким спектром действия, малой токсичностью и хорошей переносимостью, линейной фармакокинетикой, отсутствием взаимодействий с другими ПЭП.

Приведенные данные о ПЭП свидетельствуют о чрезвычайной сложности процесса лечения эпилепсии. Эта проблема может быть решена только совместными усилиями врачей-эпилептологов, национальных и международных правительственных организаций. В 1997 г. ВОЗ, Международная Противоэпилептическая Лига и Бюро по Эпилепсии начали кампанию "Эпилепсия - из тени" ("Out of Shadows - A Global Campain"). Она обращена к политическим деятелям, законодателям, органам здравоохранения, медицинским и немедицинским организациям всех стран. Целью кампании является вывести больных эпилепсией из "тени" социальной стигматизации, сделав борьбу с этим заболеванием одним из приоритетных направлений в здравоохранении.